1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đơng máu rải rác lòng mạch (Disseminated intravascular coagulation – DIC) hội chứng rối loạn đông máu mắc phải, thứ phát sau bệnh lý nguyên nhân gây nên DIC chấn thương, nhiễm khuẩn, lơ-xê-mi cấp, bệnh lý sản khoa… DIC đặc trưng tình trạng hoạt hóa hệ thống đơng cầm máu lan tỏa dẫn đến hình thành, lắng đọng fibrin gây huyết khối vi mạch nhiều quan, cuối dẫn đến suy đa phủ tạng xuất huyết [1] DIC gặp nhiều chuyên khoa, biểu lâm sàng huyết khối ngược lại xuất huyết nặng nề, diễn biến cấp tính, đe dọa tính mạng bệnh nhân [1] Do đó, yêu cầu đặt phải chẩn đốn xác, nhanh chóng giúp điều trị kịp thời Đây điều kiện tiên để cứu sống bệnh nhân có DIC Lơ-xê-mi cấp dòng tủy (Acute Myelogenous Leukemia - AML) nhóm bệnh có tỷ lệ DIC tương đối cao Hiện nay, Thế giới có số phác đồ/ hướng dẫn chẩn đốn DIC Các phác đồ/ hướng dẫn chẩn đoán DIC thường áp dụng chung cho tất bệnh mà chưa có phác đồ dành riêng cho AML phác đồ dựa tổ hợp nhóm xét nghiệm (một số phác đồ bao gồm tiêu chuẩn lâm sàng) Đó chưa có tiêu chuẩn coi tiêu chuẩn “vàng” hay xét nghiệm đơn độc có đủ độ nhạy độ đặc hiệu để chẩn đoán loại trừ DIC [1], [2] Mặt khác, AML thường có giảm số lượng tiểu cầu (do tủy sinh máu bị ức chế), tăng fibrinogen D-dimer (do bội nhiễm)… Điều dẫn đến chẩn đốn bệnh nhân khơng thực có DIC trở thành bệnh nhân có DIC ngược lại Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu ứng dụng số phác đồ chẩn đốn hiệu điều trị hội chứng đơng máu rải rác lòng mạch bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy” với mục tiêu: Nghiên cứu ứng dụng số phác đồ chẩn đốn hội chứng đơng máu rải rác lòng mạch bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy Viện HH- TM TW Nghiên cứu hiệu điều trị đơng máu rải rác lòng mạch bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy Viện HH- TM TW CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 SINH LÝ CẦM - ĐƠNG MÁU: Đơng máu trình thay đổi tình trạng vật lý máu biến đổi protein hòa tan thành dạng gel rắn (fibrin) Sự biến chuyển nhằm mục đích cuối hạn chế máu nơi có tổn thương thành mạch Q trình đơng máu tham gia giữ tồn vẹn mạch máu tình trạng lỏng máu [3] Hippocrates, Aristotle, Celsius Galen nhận biết rõ máu lấy khỏi lòng mạch bị đơng lại vài phút máu bị đông lại điều kiện lạnh Các tác giả cho rằng, để vết thương tiếp xúc với khơng khí, máu bị lạnh ngừng chảy máu Tuy nhiên, tác giả không kết nối quan niệm đông máu cầm máu [4] Hai nghìn năm sau, vào năm 1731, nhà phẫu thuật người Pháp Jean – Louis Petit ghi nhận cầm máu sau cắt cụt chi tạo cục đơng hình thành mạch máu Đây quan sát cục máu đơng có liên quan đến cầm máu Khác với Petit, tác giả Morand (1736) lại quan niệm rằng, cầm máu biến đổi chức thân mạch máu, phản xạ co mạch [3], [4] Vào năm 1828, bác sỹ người Thụy Sỹ - Friedrich Hopff ghi nhận khuynh hướng chảy máu có tính chất gia đình rõ ràng nam giới có liên quan đến tình trạng giảm đơng (hypocoagulability) – biết bệnh Hemophilia Như vậy, khả đông máu cần thiết để ngăn ngừa chảy máu [4] Đến đầu kỷ XX, nhà khoa học cho tham gia vào q trình cầm - đơng máu có loại yếu tố: ngoại mạch, yếu tố mạch nội mạch Trên sở học thuyết đông máu trước đây, nhà khoa học đưa học thuyết hồn chỉnh q trình cầm - đông máu chia thành giai đoạn: cầm máu ban đầu, đông máu huyết tương tiêu fibrin 1.1.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu Ở điều kiện sinh lý bình thường máu dạng lỏng lưu chuyển thông suốt thể Khi thành mạch bị tổn thương, kích thích đau từ nơi tổn thương làm co trơn thành mạch để giảm lượng máu chảy qua chỗ tổn thương Tế bào nội mạc giải phóng angiotensin II chất co mạch Kết mạch máu co lại dẫn đến giảm lưu lượng máu khỏi lòng mạch, đồng thời tạo điều kiện để hình thành nút tiểu cầu cục máu đơng Bên cạnh đó, thành mạch bị tổn thương làm bộc lộ nội mạc (các sợi collagen, màng nền, vi sợi, chất chun…) điều kiện cho tượng dính ngưng tập tiểu cầu Các tiểu cầu tiếp tục phản ứng giải phóng dẫn đến ngưng tập thứ phát, cuối tạo thành “đinh cầm máu trắng” đủ để bịt chỗ tổn thương thành mạch, tạm thời ngăn máu chảy khỏi vết thương Kết ban đầu tạo điều kiện để hoạt hóa yếu tố đơng máu huyết tương, tạo cục máu bền vững bịt chỗ tổn thương [3], [4] 1.1.2 Giai đoạn đông máu huyết tương Năm 1964, Marfarlane cơng bố mơ hình “dòng thác” (cascade model) tạp chí Nature thời gian ngắn sau đó, nhóm nghiên cứu độc lập Davie Ratnoff công bố mơ hình “thác nước” (“watefall” model) cơng bố tạp chí Sicience Hai mơ hình mơ tả yếu tố đơng máu tiền enzyme có khả chuyển thành enzyme hoạt động Các mơ hình “dòng thác” hay “thác nước” gợi ý chuỗi đông máu phân chia thành đường “nội sinh” đường “ngoại sinh” Sự khởi phát đường dẫn đến hoạt hóa yếu tố X thơng qua đường chung để cuối sinh cục đông fibrin [3], [4] 1.1.2.1 Đường đơng máu nội sinh Sự hoạt hóa đơng máu phát động đường nội sinh tiếp xúc máu (yếu tố XII, XI, kallikrein HMWK) với bề mặt tích điện âm (cấu trúc nội mạc, bề mặt thủy tinh, kaolin) Phản ứng hệ thống nội sinh tiêu protein yếu tố XII để trở thành XIIa Sau XIIa xúc tác chuyển prekallikrein thành kallikrein nhờ vào vai trò trung gian HMWK Kallikrein tạo lại xúc tác để chuyển XII thành XIIa nhiều Đồng thời yếu tố XIIa xúc tác chuyển XI thành XIa Dưới xúc tác XIa có mặt ion Ca, yếu tố IX chuyển thành IXa Yếu tố IXa với yếu tố VIIIa, ion Ca++, phospholipids tạo thành phức hợp đẳng phân hoạt hóa yếu tố X thành yếu tố Xa Đến giai đoạn có hợp lực đường đông máu ngoại sinh [3], [4] 1.1.2.2 Đường đông máu ngoại sinh Đường đông máu ngoại sinh khởi động máu tiếp xúc với yếu tố tổ chức (TF) Do TF có tính cao với yếu tố VII, nên có tổn thương thành mạch, với có mặt ion Ca++ TF yếu tố VII tạo thành phức hợp TF - VIIa Phức hợp TF - VIIa hoạt hóa yếu tố X thành yếu tố Xa hoạt hóa yếu tố IX thành yếu tố IXa Các yếu tố Xa, Va, ion Ca ++, phospholipids tạo thành phức hợp prothrombinase để hoạt hóa yếu tố II (prothrombin) thành yếu tố IIa (thrombin) [3], [4] 1.1.2.3 Sự tạo thành fibrin Thrombin tạo có tác dụng thủy phân fibrinogen thành fibrin monome fibrinopeptide A B Sau xuất lực hút tĩnh điện fibrin monome để tạo thành fibrin polymer Cũng tác động Thrombin, yếu tố XIII hoạt hóa để tạo thành XIIIa, hoạt hóa tăng cường có ion Ca++ Yếu tố XIIIa làm cho fibrin polymer trở thành không tan việc tạo liên kết đồng hóa trị fibrin monomer đứng kề tạo mối liên kết khơng hồi phục với protein khác (fibrinectin…) Nhờ mà cục máu đỏ tạo vững Đến cục máu đơng hình thành chắn, đủ khả bít chỗ tổn thương thành mạch cách lâu dài, tạo điều kiện cho tổn thương thành mạch sửa chữa lành lặn, chấm dứt tượng máu thoát khỏi lòng mạch, hồn thành chức q trình đông máu[3], [4] 1.1.3 Giai đoạn tiêu fibrin 1.1.3.1 Hoạt hóa plasminogen thành plasmin Khi fibrin bắt đầu hình thành, xảy tượng kích hoạt plasminogen Tất chất t- PA, urokinase, streptokinase… thực việc hoạt hóa theo chế cắt cấu trúc phân tử plasminogen qua mối liên kết với arginin valin Trong chất hoạt hóa plasminogen tPA có vai trò quan trọng, phát huy tác dụng sớm mạnh nhất, hiệu lực hoạt hóa tăng lên nhiều có mặt fibrin [3], [4] 1.1.3.2.Tác dụng plasmin lên trình tiêu fibrin Quá trình xảy tác dụng plasmin làm phân hủy fibrin khơng hòa tan tạo sản phẩm thối hóa có trọng lượng phân tử thấp, hòa tan Sự thối giáng tác dụng plasmin xảy nhiều giai đoạn: giai đoạn sớm tạo sản phẩm X, Y; giai đoạn muộn tạo sản phẩm D E [5], [6] 1.1.4 Cơ chế điều hòa đơng máu Khi cục máu đông tạo vùng tổn thương, trình đơng máu phải giới hạn để tránh tắc mạch huyết khối vùng mạch bình thường xung quanh Các chất kháng đông sinh lý anti thrombin (AT) có tác dụng ức chế hoạt tính thrombin yếu tố IXa, Xa, XIa, XIIa Protein C bất hoạt đồng yếu tố Va VIIIa Protein S đồng yếu tố protein C, làm tăng hoạt tính protein C, làm tăng bất hoạt yếu tố Va, VIIIa TFPI protein tiết từ tế bào nội mạc, tạo phức hợp với yếu tố Xa phức hợp TF/VIIa, làm bất hoạt yếu tố trên, giới hạn q trình đơng máu cách nhanh chóng Thrombin sau tạo gắn với thrombomodulin - protein xuyên màng có tế bào nội mạch nguyên vẹn - có tác dụng hoạt hóa protein C góp phần giới hạn q trình đơng máu [4], [5] Như vậy, có tổn thương thành mạch có chế hoạt hóa đơng máu để hình thành cục máu đông bịt chỗ tổn thương; thành mạch lành lặn trở lại, xảy trình tiêu sợi huyết làm tan fibrin trả lại thơng thống cho lòng mạch Có kết thể có chế điều hòa cầm - đơng máu hồn hảo, cân bên có xu hướng làm đơng bên có xu hướng tan đơng Trong trường hợp bệnh lý có khởi động hoạt hóa đơng máu, tiêu sợi huyết bất thườngdẫn đến làm cân bằn này, gây rối loạn đông cầm máu, hậu tắc mạch chảy máu lâm sàng [5], [6] 1.1.5 Mơ hình đơng máu sở tế bào Mặc dù hiểu biết yếu tố chế đông máu tiến đáng kể sử dụng mô hình hữu ích y học thời gian dài Tuy nhiên, dựa quan sát gần lâm sàng thực nghiệm cho thấy giả thuyết “dòng thác” hay “thác nước” khơng phản ánh cách đầy đủ toàn diện tượng cầm máu in vivo[7], [8] Một quan sát mang tính định việc phát việc “máu tiếp xúc với tế bào biểu lộ TF bề mặt điều kiện cần thiết đủ để khởi phát đơng máu in vivo” Ngồi ra, phát khác “q trình đơng máu khởi đầu, tiếp diễn kết thúc hình thành liên tiếp phức hợp đại phân tử, chủ yếu phức hợp liên quan đến q trình sinh thrombin” Đó phức hợp yếu tố tổ chức/yếu tố VII hoạt hóa (TF/VIIa), phức hợp yếu tố VIIIa/IXa phức hợp yếu tố Va/Xa [7], [8] Các nghiên cứu chứng minh hoạt tính phức hợp VIIa/TF tượng khởi đầu chủ yếu cầm máu in vivo, phức hợp hoạt hóa yếu tố IX, X Prothrombin [8], [9] Bên cạnh đó, có phức hợp đại phân tử ức chế trình đơng máu bao gồm: vai trò chất ức chế đường yếu tố mô (TFPI), anti thrombin protein C [2], [4] Các phát gợi ý đường “nội sinh” khơng có vai trò sinh lý thực quan trọngtrong đông máu Qua phát trên, nhà nghiên cứu đề xuất việc duyệt lại mơ hình đơng máu từ hình thành mơ hình đơng máu sở tế bào [6], [7], [8] Thuyết đông máu dựa sở tế bào xem q trình đơng máu bao gồmhàng loạt phản ứng có điều khiển để hình thành thrombin vàcuối tạo fibrin bền vững Các phản ứng bao gồm giai đoạn tiếp nối đường đông máu, bao gồm pha khởi đầu (initation), khuyếch đại (amplification), lan rộng (propagation) kết thúc (termination) Trong giai đoạn (phase) đó, trình đơng máu tiếp diễn liên tục kết thúc nối tiếp phức hợp đại phân tử, có phức hợp VIIa/TF, VIIIa/IXa, Va/Xa Các phức hợp hoạt hóa yếu tố IX, X prothrombin Cuối dẫn đến bùng phát sinh thrombin mức độ đủ để hình thành cục máu đơng [6] Lý thuyết giúp minh họa đầy đủ xác q trình đơng máu phức tạp để trì tính tồn vẹn mạch máu Đồng thời thuyết đông máu sở tế bào mở hướng nghiên cứu ứng dụng phương pháp điều trị rối loạn cầm – đơng máu lâm sàng có hiệu [7], [8] Nếu điều hòa… , điều hòa dạng tăng đơng gây Hk, huyết khối TMS hay ĐMRRLM 1.2 ĐƠNG MÁU RẢI RÁC TRONG LỊNG MẠCH: 1.2.1 Khái niệm: Đơng máu rải rác lòng mạch biết đến với tên gọi “bệnh lý đông máu tiêu thụ” (consumption coagulopathy) Hội chứng xảy phần lớn hoạt hóa đơng máu bất thường, hậu tạo mức thrombin, giảm số yếu tố đông máu, lắng đọng fibrin vi tuần hồn hoạt hóa hệ thống tiêu sợi huyết Sự tiêu thụ cạn kiệt protein đông máu tiểu cầu gây biến chứng chảy máu trầm trọng Tiểu ban DIC Hiệp hội Cầm máu – Tắc mạch quốc tế (ISTH) đề nghị định nghĩa DIC sau: “DIC hội chứng mắc phải đặc trưng hoạt hóa đơng máu nội mạch tính khu trú, bắt nguồn từ nhiều nguyên nhân khác Nó bắt nguồn từ hệ vi mạch gây tổn thương cho hệ vi mạch, đủ nặng gây rối loạn chức nội tạng” [1] 1.2.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh 1.2.2.1 Nguyên nhân gây DIC Đông máu nội mạch rải rác lòng mạch (DIC) hội chứng mắc phải nằm nhóm bệnh lý huyết khối - xuất huyết DIC nhiều bệnh lý nguyên nhân gây nên gặp nhiều chuyên khoa 10 khác Có nhóm ngun nhân chínhliên quan đến đường gây DIC là: - Nhóm bệnh liên quan hội chứng đáp ứng viêm hệ thống dẫn đến hoạt hóa hệ thống cytokine sau hoạt hóa đơng máu (thường gặp nhiễm khuẩn huyết, chấn thương ) - Nhóm bệnh liên quan đến phóng thích yếu tố tiền đơng máu vào dòng máu (ung thư, rau bong non ) [9], [10] 1.2.2.2 Cơ chế bệnh sinh Dựa hiểu biết DIC động vật người, nhà khoa học cho rằngDIC hội chứng biểu thị hoạt hóa đơng máu mạnh mẽ đồng thời xảy loạt rối loạn, dẫn đến cân tình trạng sinh fibrin tiêu sợi huyết, lên số chế đóng vai trò quan trọng Các chế bao gồm: - Tình trạng tăng tạo thrombin máu; - Thay đổi chức chất chống đông sinh lý; - Ức chếvà làm suy yếu chế tiêu sợi huyết - Sự hoạt hóa cytokin tiền viêm a) Tăng tạo thrombin máu Trong hầu hết trường hợp, DIC khởi phát lượng lớn thrombin sinh lòng mạch kết hợp với rối loạn chất chống đông sinh lý Tăng hoạt hóa yếu tố tổ chức (TF) cho yếu tố có vai trò qua trọng vai trò đường tiếp xúc việc gây nên tình trạng tăng hoạt hóa đơng máu, tăng tạo thrombin [10], [11] Trong điều kiện bình thường, máu không tiếp xúc với yếu tố tổ chức (TF) Trong trường hợp chấn thương nặng, bỏng, rau bong non tế bào lạ vào tuần hồn (tế bào ác tính lơ-xê-mi cấp, tế bào ung thư di ), TF giải phóng ạt vào tuần hồn, q trình đơng máu khởi phát rầm rộ gây DIC TF tạo bộc lộ màng tế bào mono tế bào nội mạc hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (nhiễm khuẩn, bệnh lý tự miễn ) Ngoài ra, nhiễm khuẩn, nội độc tố vi 95 chúng tôi, bệnh nhân vào viện chẩn đoán DIC điều trị kịp thời từ đầu Bệnh nhân điều trị theo hướng dẫn chẩn đoán điều trị DIC Viện HH – TM TW (theo khuyến cáo ISTH) chế phẩm máu khối tiểu cầu, cryo, huyết tương tươi đông lạnh Đồng thời, bệnh nhân điều trị heparin nhằm mục đích ngăn chặn q trình DIC tiếp diễn Điều nghe khơng phù hợp điều trị chảy máu thuốc chống đông Tuy nhiên, phương pháp điều trị coi theo chế bệnh sinh, chưa chứng minh thử nghiệm lâm sàng có đối chứng có quan ngại làm tăng nguy chảy máu [18], [37], [126] Hiện nay, dựa mơ hình nghiên cứu hiệu heparin động vật chứng minh Heparin có tác dụng ức chế hoạt hóa đơng máu nhiễm khn huyết, u tạng đặc có DIC, huyết khối… Ngồi hầu hết nghiên cứu có chứng hiệu heparin thể cải thiện đáng kể biểu lâm sàng bệnh nhân AML đặc biệt bệnh nhân APL[37], [126] 4.3.2.2 Hiệu xét nghiệm Theo bảng 3.18, số lượng tiểu cầu nồng độ fibrinogen tăng dần từ ngày đến ngày 3, nồng độ D-dimer tăng nhẹ vào ngày thứ giảm vào ngày thứ 3; thời gian PT rút ngắn dần từ ngày đến ngày Tuy nhiên, khơng có khác biệt số xét nghiệm từ ngày đến ngày với p >0,05 Theo chúng tôi, bệnh nhân điều trị sớm chế phẩm máu heparin nhiên điều trị triệu chứng mà chưa thực điều trị nguyên nhân gây bệnh Trong nghiên cứu chúng tôi, từ ngày đến ngày bệnh nhân điều trị bổ sung chế phẩm máu khối hồng cầu, khối tiểu cầu, tủa lạnh, huyết tương tươi đông lạnh Các chế phẩm giúp bổ sung yếu tố đông máu bị thiếu hụt bị tiêu 96 thụ, giáng hóa DIC Mặc dù có cải thiện đáng kể triệu chứng lâm sàng trên, nhiên trình DIC chưađược giải triệt để tiếp diễn xét nghiệm liên quan đến DIC chưa có cải thiện đáng kể 4.3.2.3 Hiệu thuyên giảm hội chứng DIC thể tổng điểm DIC Theo biểu đồ 3.10, nhận thấy điểm DIC nhóm APL giảm dần từ ngày thứ đến ngày 3, điểm DIC nhóm AML khác tăng nhẹ vào ngày thứ giảm vào ngày thứ Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê điểm DIC trung bình nhóm ngày (p> 0,05) Theo chúng tơi, điều lý giải điều trị heparin chế phẩm máu từ ngày có hiệu Điều trị heparin coi theo chế để ngăn chặn trình DIC tiếp diễn, nhiên điều trị heparin chế phẩm máu đơn điều trị “phần ngọn” chế DIC Do đó, phải điều trị bệnh lý “nền” để giải nguồn gây nên DIC Trong nghiên cứu này, gặp 51,4% bệnh nhân DIC thuộc thể APL (bảng 3.2) Các bệnh nhân APL thường lưu ý chẩn đoán điều trị sớm thể khác Do đó, so sánh nhóm, chúng tơi nhận thấy nhóm APL có tốc độ giảm điểm DIC nhanh so với khác Chúng tơi cho rằng, có kết do, bệnh nhân nghi ngờ thể APL từ ngày tập trung chẩn đoán, điều trị sớm chế phẩm máu, heparin transamin Do đó, bệnh nhân APL đem lại hiệu nhanh chóng ổn định 97 4.3.3.Hiệu điều trị lơ-xê-mi cấp hóa chất ATRA 4.3.3.1 Hiệu số triệu chứng lâm sàng liên quan đến DIC Theo biểu đồ 3.11, tỷ lệ bệnh nhân có xuất huyết suy đa tạng giảm dần từ ngày đến ngày 28 có khác biệt tỷ lệ xuất huyết vào ngày với p < 0,05 Kết tương tự kết nghiên cứu số tác giả khác [47], [56] Tuy nhiên, so sánh nhóm, chúng tơi nhận thấy tỷ lệ xuất huyết nhóm APL giảm nhanh nhiều so với nhóm AML khác Theo chúng tôi, bên cạnh điều trị heparin chế phẩm máu, kết việc điều trị nhắm đích ATRA hóa chất Trong nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân nghi ngờ APL thường chẩn đoán sơ vài sau nhập viện, sau điều trị ATRA Các bệnh nhân AML M3 thường làm xét nghiệm chẩn đoán xác định vòng -2 ngày sau nhập viện, sau điều trị hóa chất DIC APL kết việc giải phóng yếu tố tổ chức từ tế bào lơ-xê-mi, thêm vào enzyme bạch cầu elastase làm thúc đẩy thêm DIC tiêu protein zymogen đông máu fibrinogen Các tế bào tiền tủy bào ác tính chứa lượng lớn annexin II, phospholipid gắn protein receptor với plasmin plasminogen tổ chức hoạt hóa Annexin II nhiều dẫn đến tăng sản xuất plasmin làm tăng hoạt động tiêu sợi huyết Các hạt tế bào tiền tủy bào ung thư chứa nồng độ cao yếu tố tổ chức nguyên nhân làm lan rộng DIC Các nghiên cứu chứng minh điều trị hóa chất ATRA khơng có vai trò tiêu diệt cáctế bào blast ác tính giúp tiền tủy bào tiếp tục biệt hóa, mà có tác động đáng kể lên chế đông máu AML ATRA tác động lên tất yếu tố gây rối loạn đông máu tế bào tiền tủy bào ác tính ATRA giúp tiền tủy bào ác tính tiếp tục biệt hóa làm biểu 98 CP bề mặt tế bào, làm giảm biểu TF tế bào nội mạc bình thường tế bào mono Sự giảm biểu TF CP tế bào APL in vivo có liên quan đến giảm triệu chứng giảm đông lâm sàng xét nghiệm Nghiên cứu nuôi cấy tế bào blast phân lập từ bệnh nhân APL cho thấy ATRA ức chế hoàn toàn biểu TF CP ATRA ức chế receptor màng yếu tố V, làm dễ dàng hình thành phức hợp prothrombinase thúc đẩy q trình lên gấp 100 000 lần [36], [115].Các nghiên cứu ghi nhân bệnh nhân điều trị ATRA dấu hiệu tăng tiêu sợi huyết tăng D-dimer giảm nhanh Điều chứng minh tình trạng tiêu sợi huyết M3 xuất phát từ tiền tủy bào ác tính Tuy nhiên nghiên cứu Barbui nồng độ elastase khơng giảm điều trị ATRA D-dimer có giảm triệu chứng đơng máu cải thiện Ngồi ra, ATRA có tác dụng điều hòa sản xuất cytokin bảo vệ tế bào nội mạch chống lại tác động khoiwr phát đông máu cytokin ATRA kích thích tế bào nội mạc sản xuất PAI – góp phần ức chế trình tiêu sợi huyết, giảm nguy chảy máu bệnh nhân M3 [ ] APL có đặc điểm xuất huyết rầm rộ, diễn biến nhanh Các nghiên cứu khuyến cáo BS lâm sàng điều trị sớm cho bệnh nhân nghi ngờ APL có DIC cần dựa triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm tế bào máu ngoại vi xét nghiệm đông máu mà không cần chờ kết xét nghiệm gen để đạt hiệu điều trị sớm cao Các nghiên cứu cho thấy điều trị ATRA giúp bình thường hóa số đơng máu – tuần đầu tiên, giúp khởi động cho q trình lui bệnh hồn tồn [ ], [ ] Nghiên cứu khac cho thấy số cải thiện theo hướng tốt 48 ngày điều trị kịp thời Trong nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân AML vào viện thăm khám lâm sàng kỹ lưỡng, tiến hành xét nghiệm nhanh chóng điều trị sơm Đặc biệt bệnh nhân nghi ngờ APL thường 99 tiến hành xét nghiệm chẩn đoán xác định sớm điều trị với ATRA Như vậy, bên cạnh việc điều trị heparin chế phẩm máu sớm, bệnh nhân APL có hiệu sớm việc điều trị bệnh lý “nền” thuốc nhắm đích yếu tố làm cho kết tốt nhóm bệnh nhân AML khác Cũng theo biểu đồ 3.11, tỷ lệ bệnh nhân có suy đa phủ tạng nhóm APL AML khác giảm từ dần từ ngày thứ đến , nhiên khác biệt nhóm khơng có ý nghĩa thống kê Kết nghiên cứu tương tự kết nghiên cứu số tác giả khác [ ] Trong nghiên cứu, nhận thấy biểu lâm sàng chủ đạo bệnh nhân DIC/AML xuất huyết, có bệnh nhân có biểu suy phủ tạng Lý giải điều này, cho chế gây DIC bệnh nhân AML có tượng tăng hoạt hóa tiêu sợi huyết hệ thống ức chế hoạt hóa tiêu sợi huyết lại bình thường Cơ chế dẫn đến q trình tiêu sợi huyết hoạt hóa mạnh mẽ đa số cục đông vi mạch bị tiêu Hậu lâm sàng,bệnh nhân có biểu chảy máu chủ yếu, có suy phủ tạng [ ], [ ] Cơ chế khác với DIC bệnh nhiễm trùng hay u tạng đặc thường có xu hướng gây huyết khối chế liên quan đến cytokin TNF, IL1 dẫn đến giải phóng nhiều yếu tố mơ (từ tế bào nội mạc, tế bào mono ) dẫn đến tượng hoạt hóa đơng máu mạnh mẽ Cơ chế tiêu sợi huyết hoạt hóa, nhiên PAI sản xuất nhiều từ tế bào nội mạc dẫn đến ức chế tiêu sợi huyết Mặt khác, LPS cytokin ức chế hoạt hóa thrombomodulin dẫn đến ức chế hoạt hóa PC, lại tăng hình thành thrombin tất nguyên nhân dẫn đến xu hướng tăng đông, tăng hình thành cục đơng vi mạch Do đó, DIC bệnh nhân u tạng đặc, nhiễm trùng tình trạng tăng đơng, huyết khối suy đa phủ tạng chiếm ưu [ ] 4.3.3.2 Hiệu xét nghiệm 100 Theo biểu đồ 3.12 đến 3.15, số lượng tiểu cầu,nồng độ D-dimer, nồng độ fibrinogen thời gian PT có cải thiện từ ngày thứ đến ngày 28 Có khác biệt có ý nghĩa thống kê số lượng tiểu cầu nhóm vào ngày thứ 14 28; khác biệt nồng độ D-dimer vào ngày 28 với p < 0,05 Nồng độ fibrinogen PT khơng có khác biệt nhóm ngày 4,7, 14 28 (p>0,05) Trong nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân APL thường chẩn đoán nhanh (thường 1-2 ngày) sau điều trị ATRA sớm (thường vào ngày thứ 3) Do đó, ATRA phát huy tác dụng sớm dẫn đến thuyên giảm hội chứng DIC thể tăng dần số lượng tiểu cầu, giảm Đ-dimer, tăng fibrinogen rút ngắn PT Trong số lượng tiểu cầu tăng nhanh từ ngày thứ đến ngày 28; D-dimer giảm nhanh từ ngày thứ đến ngày thứ nhanh chóng giảm gần mức bình thường ngày 28 (biểu đồ 3.13) Trong đó, AML khác chẩn đốn điều trị hóa chất tích cực nhiên số lượng tiểu cầu có xu hướng giảm nhẹ vào ngày 14và nồng độ D-dimer có giảm dần cao vào ngày thứ 28 Sự khác biệt nhóm có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Điều lý giải APL điều trị ATRA thuốc nhắm đích vào tế bào tiền tủy bào ác tính khơng giúp tiền tủy bào tiếp tục biệt hóa mà tác động đến chế gây rối loạn đông máu tế bào gây Trong AML khác, thường có tình trạng suy tủy sâu sau điều trị hóa chất, thường vào ngày thứ đến ngày thứ 14 dẫn đến tình trạng điều trị chế phẩm máu tích cực, đặc biệt khối tiểu cầu nhiên số lượng tiểu cầu bệnh nhân AML khác thường mức thấp Xét nghiệm PT rút ngắn dần Fibrinogen tăng dần theo thời gian, chưa nhận thấy có khác biệt ngày Theo nghiên cứu, với liều lượng 3g fibringen nâng nồng độ fibrinogen 101 thể lên 0.1 g/l, với liều điều trị thơng thường cải thiện nồng độ fibrinogen cách từ từ Mặt khác, điều trị nguyên nhân hỗ trợ, nhiên trình DIC tiếp diễn đặc biệt AML khác Do đó, nồng độ fibrinogen PT bệnh nhân APL có cải thiện nhanh trở mức bình thường sớm so với AML khác Tuy nhiên, khác biệt nhóm khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 4.3.3.3 Hiệu thuyên giảm hội chứng DIC thể tổng điểm DIC Theo bảng 3.18, nhận thấy, nhóm có khác biệt điểm DIC ngày thứ ngày thứ với ngày 28 (p< 0.05) Theo chúng tơi, hiệu cải thiện hội chứng DIC điều trị hiệu nguyên nhân gây bệnh hóa chất ATRA bên cạnh việc điều trị hỗ trợ chế phẩm máu heparin Các điều trị hiệu giúp q trình DIC thối triển dần từ ngày thứ ngày 28 dẫn đến cải thiện xét nghiệm liên quan đến DIC, từ làm giảm dần điểm DIC Có khác biệt điểm DIC trung bình APL AML khac vào ngày thứ (p< 0,05) Theo chúng tôi, nguyên nhân bệnh nhân AML khác thường điều trị hóa chất theo phác đồ “3+7” đến ngày thứ hóa chất chưa có tác dụng hồn tồn Bên cạnh đó, từ ngày thứ đến ngày thứ 14, số lượng tiểu cầu thường giảm nặng, điều làm tăng tổng điểm DIC bệnh nhân Mặt khác, bệnh nhân AML có điều trị hóa chất thường có giảm bạch cầu Điều làm tăng nguy nhiễm khuẩn nguyên nhân làm tăng D-dimer bệnh nhân AML khác, dẫn đến tăng điểm DIC KẾT LUẬN Qua nghiên cứu ứng dụng số phác đồ chẩn đoán hiệu điều trị hội chứng đơng máu rải rác lòng mạch 675 bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy, chúng tơi xin đưa số kết luận sau: Nghiên cứu ứng dụng số phác đồ chẩn đoán hội chứng đơng máu 102 rải rác lòng mạch bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy: - Phác đồ chẩn đốn DIC ISTH chẩn đốn bệnh nhân AML có DIC so với phác đồ JMHW, nhiên khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p0, 05 + Số lượng tiểu cầu tăng dần, nồng độ D-dimer giảm dần từ ngày đến ngày có khác biệt có ý nghĩa thống kê vào ngày ngày (p< 0,05) - Hiệu điều trị hóa chất ATRA: + Tỷ lệ xuất huyết giảm dần từ ngày đến ngày 28 APL 103 giảm nhanh so với AML từ ngày thứ đến ngày 14, có ý nghĩa thống kê với p < 0, 05 + Số lượng tiểu cầu tăng dần, nồng độ D-dimer giảm dần từ ngày đến ngày 28 có khác biệt có ý nghĩa thống kê vào ngày 14 ngày 28 (p< 0,05) + Tổng điểm DIC giảm dần từ ngày đến ngày 28 nhóm APL AML khác Có khác biệt điểm DIC trung bình nhóm ngày thứ 4, với ngày 28 khác biệt nhóm vào ngày thứ (p< 0,05) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 SINH LÝ CẦM - ĐÔNG MÁU: 1.1.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu 1.1.2 Giai đoạn đông máu huyết tương 1.1.3 Giai đoạn tiêu fibrin 1.1.4 Cơ chế điều hòa đơng máu 1.1.5 Mơ hình đơng máu sở tế bào .7 1.2 ĐƠNG MÁU RẢI RÁC TRONG LỊNG MẠCH 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh 1.2.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng DIC 16 1.2.4 Chẩn đoán DIC 19 1.2.5 Điều trị DIC 20 1.3 BỆNH LƠ-XÊ-MI CẤP DÒNG TỦY 23 1.3.1 Phân loại AML: .23 1.3.2 Điều trị lơ-xê-mi cấp dòng tủy 24 1.3.3 Tình hình nghiên cứu DIC bệnh nhân AML 25 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 ĐỐI TƯƠNG NGHIÊN CỨU .29 2.1.1.Đối tượng nghiên cứu 29 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ đối tượng nghiên cứu 29 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .30 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .30 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .30 2.2.3 Các nội dung biến số nghiên cứu .31 2.2.4 Quy trình nghiên cứu 31 2.2.5 Tiêu chuẩn đánh giá 32 2.3 PHƯƠNG TIỆN VÀ VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU 35 2.3.1.Mẫu nghiệm: 35 2.3.2 Các phương tiện máy móc sử dụng nghiên cứu 35 2.3.3 Các xét nghiệm thực nghiên cứu 35 2.4 PHƯƠNG PHÁP QUẢN LÝ VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 36 2.5 ĐẠO ĐỨC Y HỌC .36 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .37 3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới 37 3.1.2 Đặc điểm thể bệnh theo FAB 37 3.1.3 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng liên quan đến DIC 38 3.2 ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ CHẨN ĐOÁN DIC CỦA ISTH VÀ JMHW Ở BỆNH NHÂN AML 39 3.2.1 Tỷ lệ chẩn đoán so sánh mức độ phù hợp chẩn đoán DIC theo phác đồ; đặc điểm phân bố bệnh nhân theo điểm DIC 39 3.2.2 Đặc điểm xét nghiệm bệnh nhân AML có DIC theo phác đồ ISTH JMHW 44 3.2.3 Nghiên cứu độ nhạy độ đặc hiệu xét nghiệm theo phác đồ chẩn đoán DIC 50 3.3 NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DIC Ở BỆNH NHÂN AML.55 3.3.1 Đặc điểm lâm sàngvà chẩn đoán DIC trước điều trị bệnh nhân APL AML khác 56 3.3.2 Hiệu điều trị DIC heparin chế phẩm máu 59 3.3.3 Hiệu điều trị AML có DIC hóa chất thuốc ATRA 61 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 65 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .65 4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới 65 4.1.2 Đặc điểm thể bệnh 65 4.1.3 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng 66 4.2 ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ CHẨN ĐOÁN DIC CỦA ISTH VÀ JMHW Ở BỆNH NHÂN AML 68 4.2.1 Tỷ lệ chẩn đoán so sánh mức độ phù hợp phác đồ ISTH JMHW tỷ lệ chẩn đoán DIC; đặc điểm phân bố bệnh nhân theo điểm DIC 68 4.2.2 Đặc điểm xét nghiệm bệnh nhân AML có DIC 75 4.2.3 Nghiên cứu độ nhạy, độ đặc hiệu xét nghiệm theo phác đồ chẩn đoán DIC 84 4.3 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DIC Ở BỆNH NHÂN AML 88 4.3.1 Một số đặc điểm lâm sàng chẩn đoán DIC trước điều trị 88 4.3.2 Hiệu điều trị DIC heprin chế phẩm máu 92 4.3.3.Hiệu điều trị lơ-xê-mi cấp hóa chất ATRA 96 KẾT LUẬN 101 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi, giới .37 Bảng 3.2: Tỷ lệ chẩn đoán DIC theo ISTH JMHW bệnh nhânAML 39 Bảng 3.3: Mức độ phù hợp phác đồ ISTH JMHW 40 Bảng 3.4: Tỷ lệ phân bố xét nghiệm chẩn đốn DIC theo mức tính điểm .44 Bảng 3.5: Tỷ lệ phân bố xét nghiệm chẩn đoán DIC theo mức tính điểm .46 Bảng 3.6: Đặc điểm kết xét nghiệm APTT, TT 47 Bảng 3.7 Đặc điểm kết nghiệm pháp Rượu 48 Bảng 3.8: Đặc điểm kết xét nghiệm AT, PC, PS, plasminogen 49 Bảng 3.9: Độ nhạy độ đặc hiệu xét nghiệm theo ISTH .51 Bảng 3.10: Độ nhạy độ đặc hiệu xét nghiệm theo JMHW 52 Bảng 3.11: Độ nhạy độ đặc hiệu xét nghiệm theo ngưỡng cut –off 53 Bảng 3.12: Độ nhạy độ đặc hiệu củaxét nghiệm theo ngưỡng cut –off 54 Bảng 3.13:Tỷ lệ chẩn đoán DIC theo giá trị ngưỡng cut-off 55 Bảng 3.14: Tỷ lệ DIC bệnh nhân APL AML khác .57 Bảng 3.15: Đặc điểm phân bố xét nghiệm theo mức điểm DIC .57 Bảng 3.16: Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo tổng điểmDIC 58 Bảng 3.17.Đặc điểm xét nghiệm chẩn đoán DIC từ ngày đến ngày 60 Bảng 3.18 Diễn biến thay đổi điểm DIC 64 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ thể AML 37 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ thể AML có DIC 38 Biểu đồ 3.3: Đặc điểm số triệu chứng lâm sàng liên quan đến DIC 38 Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ AML có DIC theo mức tính điểm (theo ISTH) 42 Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ AML có DIC theo mức tính điểm (theo JMHW) 43 Biểu đồ 3.6 Đường cong ROC xét nghiệm theo phác đồ ISTH 50 Biểu đồ 3.7 Đường cong ROC xét nghiệm theo phác đồ JMHW 52 Biểu đồ 3.8 Một số triệu chứng lâm sàng liên quan đến DIC trước điều trị 56 Biểu đồ 3.9: Đặc điểm xuất huyết suy đa tạng nhóm APL AML khác từ ngày đến ngày 59 Biểu đồ 3.10 Diễn biến điểm DIC từ ngày đến ngày .60 Biểu đồ 3.11 Diễn biến số triệu chứng lâm sàng liên quan đến DIC từ ngày đến ngày 28 61 Biểu đồ 3.12 Diễn biến SLTC từ ngày đến ngày 28 62 Biểu đồ 3.13 Diễn biến nồng độ D-dimer từ ngày đến ngày 28 63 Biểu đồ 3.14 Diễn biến thời gian PT từ ngày đến ngày 28 .63 Biểu đồ 3.15 Diễn biến nồng độ Fibrinogen từ ngày đến ngày 28 64 ... tài Nghiên cứu ứng dụng số phác đồ chẩn đốn hiệu điều trị hội chứng đơng máu rải rác lòng mạch bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy với mục tiêu: Nghiên cứu ứng dụng số phác đồ chẩn đốn hội chứng. .. chẩn đốn hội chứng đơng máu rải rác lòng mạch bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy Viện HH- TM TW Nghiên cứu hiệu điều trị đơng máu rải rác lòng mạch bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy Viện HH- TM TW 3... 210 bệnh nhân AML có DIC để nghiên cứu hiệu điều trị DIC 31 2.2.3 Các nội dung biến số nghiên cứu 2.2.3.1 Các nội dung nghiên cứu - Để nghiên cứu ứng dụng số phác đồ chẩn đoán DIC bệnh nhân