BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ VÂN ANH BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG KỸ THUẬT BOBS TRONG CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH MỘT SỐ HỘI CHỨNG BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ Chuyên ngành: Y sinh học - Di Truyền Mã số: ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Hoàng Thị Ngọc Lan HÀ NỘI – 2015 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADN Acid Deoxyribonucleic AFP Alpha fetoprotein AS Angelman Syndrome Bobs Bacterial artificial chromosome – on – beads CGH Microarray – based comparative genomic hybridization DGS DiGeorge Syndrome FISH Fluorescent in stitu hybridization LGS Langer – Giedion Syndrome MDS Miller – Dieker Syndrome MLPA Multiplex ligation-dependent probe amplification NST Nhiễm sắc thể PAPP – A Pregnancy – associated plasma protein A PCR Polymerase chain reaction PWS Prader – Willi Syndrome QF – PCR Quantitative fluorescent - polymerase chain reaction SMS Smith – Magenis Syndrome uE3 Unconjugate Estriol WBS William – Beuren Syndrome WHS Wolf – Hirschhorn Syndrome βhCG Beta – Human chronic gonadotropin MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Dị tật bẩm sinh số nguyên nhân hàng đầu gây chết sơ sinh vấn đề quan tâm xã hội Vì vậy, đời phương pháp chẩn đoán trước sinh nhu cầu vô cấp thiết Trước kia, siêu âm lập karyotype từ tế bào thai nhi nước ối hai phương pháp truyền thống sử dụng rộng rãi toàn giới Tuy nhiên, độ nhạy độ đặc hiệu phương pháp siêu âm phụ thuộc nhiều vào máy móc kinh nghiệm người làm Nhiều dị tật phát từ thời kỳ bào thai khơng giải thích chế di truyền, từ người bác sĩ gặp khó khăn việc đưa lời khuyên di truyền Khiếm khuyết phương pháp siêu âm giải kết hợp với phương pháp di truyền tế bào vấp phải số vấn đề: thời gian xét nghiệm kéo dài gây căng thẳng, lo âu cho thai phụ, cần nguồn nhân lực lớn, gặp thất bại q trình ni cấy khơng thành cơng Ngày nay, với phát triển ngành di truyền phân tử, nhà khoa học thiết kế nhiều kỹ thuật chẩn đoán trước sinh mức độ phân tử kỹ thuật lai chỗ huỳnh quang (FISH), QF – PCR MLPA đem lại nhiều thành tựu cơng tác chẩn đốn trước sinh, góp phần nâng cao chất lượng dân số Mặc dù vậy, kỹ thuật nói nhiều hạn chế nên thực tế lâm sàng ứng dụng chúng dừng lại mức độ chẩn đoán đột biến dạng lệch bội nhiễm sắc thể 13, 18, 21 nhiễm sắc thể giới tính Một số hội chứng đột biến đoạn lặp đoạn với kích thước nhỏ mức quan sát kính hiển vi quang học bị bỏ sót Hậu đột biến vi đoạn vô nặng nề, hầu hết hệ quan quan trọng thần kinh, tim mạch, xương khớp bị ảnh hưởng nghiêm trọng Chậm phát triển vận động, tâm thần, khiếm khuyết trí tuệ biến dạng vùng đầu mặt cổ tình trạng thường quan sát thấy bệnh nhân mắc hội chứng vi đoạn Hơn nữa, kiểu hình chúng lâm sàng đa dạng, mức độ biểu biến thiên từ nhẹ đến nặng khơng giống hồn tồn bệnh nhân Cho đến chưa có biện pháp điều trị triệt để bệnh, tật di truyền nói chung hội chứng vi đoạn nói riêng, việc phát sớm từ thời kỳ bào thai để giảm bớt gánh nặng cho gia đình xã hội việc làm cần thiết Vì vậy, vấn đề đặt cần phương pháp chẩn đoán trước sinh xác định tồn dạng bất thường nhiễm sắc thể thường gặp thời gian ngắn với độ xác cao giá thành hợp lý Trong năm gần đây, đời kỹ thuật BACs – on – bead (Bobs) đáp ứng nhu cầu Kỹ thuật Bobs khơng phát xác đột biến lệch bội tương tự kỹ thuật khác thịnh hành mà cho phép chẩn đốn tình trạng đoạn nhiễm sắc thể với kích thước nhỏ nằm ngồi khả quan sát kính hiển vi điện tử Chín hội chứng vi đoạn có tỷ lệ mắc cao lựa chọn là: Wolf – Hirschhorn, Cri – du Chat, Smith – Magenis, DiGeorge, William – Beuren, Langer – Giedion, Prader – Willi/Angelman Miller – Dieker Ưu điểm phương pháp có khả đánh giá đồng thời toàn bất thường nhiễm sắc thể với nhiều mẫu bệnh nhân lần xét nghiệm Do đó, giúp giảm thiểu thời gian, nhân cơng chi phí so với phương pháp khác Trên giới có nhiều phòng di truyền tiến hành thử nghiệm đưa kỹ thuật Bobs vào ứng dụng chẩn đoán lâm sàng với kết đầy khả quan Trái lại, Việt Nam chưa có cơng trình nghiên cứu tương tự thực Vì vậy, để góp phần tìm hiểu kỹ thuật Bobs tiến hành đề tài: “Bước đầu nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật Bobs chẩn đoán trước sinh số hội chứng bất thường nhiễm sắc thể” với hai mục tiêu: Hoàn chỉnh kỹ thuật BoBs để chẩn đoán số bất thường nhiễm sắc thể Bước đầu đánh giá giá trị kỹ thuật Bobs chẩn đoán trước sinh số bất thường nhiễm sắc thể số hội chứng đoạn nhỏ nhiễm sắc thể CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tầm quan trọng chẩn đoán trước sinh Bất thường bẩm sinh (Congenital anomaly) hay gọi dị tật bẩm sinh (Congenital malformation) rối loạn bẩm sinh (Congenital disorders) khiếm khuyết lúc sinh (Birth defect), theo Tổ chức Y Tế Thế Giới (WHO), tất bất thường cấu trúc, chức sinh hóa xảy phơi, thai tử cung, chẩn đoán giai đoạn thai nghén thời điểm đứa trẻ sinh hay giai đoạn sau sống Trong giới có nhiều nghiên cứu với quy mơ lớn BTBS cho thấy tỷ lệ BTBS 1,73% tương đương với triệu trẻ năm Việt Nam chưa có điều tra tồn quốc BTBS Tuy nhiên, có số thống kê BTBS số vùng miền bệnh viện Phan Thị Hoan (2001) điều tra phát tần số dị tật đồng sông Hồng với cỡ mẫu n=36978 cho thấy có tới 19,63‰ trẻ sơ sinh có dị tật Theo Trịnh Văn Bảo Nguyễn Việt Hùng từ năm 1999 đến năm 2003 tỷ lệ BTBS khoa sản Bệnh viện Bạch Mai 1,31% Nghiên cứu với cỡ mẫu tương đối lớn gần Nguyễn Đức Vy đối tượng tất bà mẹ mang thai đến khám sinh Bệnh viện Phụ sản Trung ương thời gian từ 1/1/2001 đến 31/12/2003 cho thấy số 33816 phụ nữ mang thai có 933 trường hợp có dị tật bẩm sinh, chiếm 2,7% Từ số liệu thống kê quốc tế nước, ước tính tỷ lệ dị tật bẩm sinh Việt Nam 1,5%-2% số trẻ sinh năm Với tỷ lệ năm Việt Nam có từ 22.000 đến 30.000 trẻ đẻ có BTBS Với số lượng trẻ có BTBS lớn để lại hậu gánh nặng lớn cho gia đình trẻ nói riêng xã hội nói chung Theo thống kê WHO, tổng số 2,761 triệu trẻ chết giai đoạn sơ sinh năm 2013 tồn giới có tới 276.000 BTBS Riêng Việt Nam, theo công bố WHO năm 2013 tỷ lệ chết sơ sinh BTBS 16% Con số cao 7,1% trẻ sơ sinh chết nhiễm trùng đường hô hấp 11,8% chết nhiễm trùng máu loại nhiễm trùng khác Một nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu đưa 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong nhiều nước khu vực toàn giới, có BTBS Thêm vào đó, theo báo cáo CDC (Trung tâm kiểm sốt phòng ngừa bệnh tật Mỹ) năm 2004, 2,6 tỷ đô la Mỹ số hàng năm phủ Mỹ cho 139.000 bệnh viện toàn nước Mỹ cho việc chăm sóc điều trị trẻ có BTBS, đó, ngân sách cho dị tật tim bẩm sinh 1,4 tỷ la Mỹ Chi phí điều trị cho trẻ mắc tật nứt đốt sống bẩm sinh bang Florida 21.900 đô la Mỹ kết nghiên cứu dựa sở liệu bang vào năm 2012 Cũng theo quan này, trẻ bị Down Mỹ cần số tiền gấp 12 đến 13 lần so với đứa trẻ không mắc phải hội chứng Từ số liệu thấy đằng sau BTBS thiệt hại vật chất tinh thần cho gia đình xã hội Mặt khác, hầu hết BTBS chưa có biện pháp điều trị triệt để, phần lớn dừng lại mức điều trị triệu chứng, trẻ sinh với BTBS thường phát triển thể lực trí tuệ, giảm khả lao động, khả tự chăm sóc hòa nhập với cộng đồng Sinh đứa trẻ khỏe mạnh thể chất trí tuệ nguyện vọng phụ nữ mang thai, niềm phúc riêng thân họ gia đình Tuy nhiên, nhiều nguyên nhân khác nhau, có tỷ lệ trẻ sinh mang khiếm khuyết bẩm sinh Chính vậy, đời phương pháp chẩn đoán trước sinh nhu cầu có tính cấp thiết nhằm mục đích phát sớm trường hợp thai dị tật từ tử cung, qua gián tiếp làm giảm gánh nặng bệnh tật cho gia đình xã hội Chẩn đoán trước sinh bao gồm nhiều kỹ thuật đặc hiệu khác thực thời gian mang thai để chẩn đốn xác định tình trạng bất thường thai nhi trường hợp nghi ngờ mắc bệnh thông qua sàng lọc Nếu công việc thực tốt kim nam cho cặp vợ chồng chuyên gia y tế quản lý thai nghén Một số lợi ích biện pháp chẩn đốn trước sinh: • Xác định tình trạng thai nghén • Định hướng tiếp tục chăm sóc, theo dõi hay chấm dứt thai kỳ • Lập kế hoạch ứng phó với khả xảy q trình mang thai sinh nở • Lập kế hoạch ứng phó với trường hợp xảy với trẻ sau đời • Cung cấp chứng để nhà tư vấn di truyền tính tốn tỷ lệ tái mắc lần mang thai sau có biện pháp phòng tránh từ sớm Từ phân tích trên, thấy rõ ràng chẩn đốn trước sinh có vai trò quan trọng thật cần thiết góp phần nâng cao chất lượng dân số cải thiện chất lượng giống nòi 1.2 Đối tượng cần làm chẩn đoán trước sinh Với nhiều lợi ích chẩn đốn trước sinh điều kiện lý tưởng 100% phụ nữ mang thai tiến hành chẩn đoán trước sinh Tuy nhiên, với điều kiện nay, nguồn kinh phí hạn chế, nhận thức người dân chưa đồng đều, kỹ thuật phức tạp đòi hỏi trình độ chun mơn cao nhiều trang thiết bị nên khó để đưa chương trình chẩn đốn trước sinh tới thai phụ Thay vào đó, biện pháp sàng lọc thực để xác định đối tượng có nguy cao mang thai dị tật, nhóm ưu tiên thực kỹ thuật chẩn đoán trước sinh Nhóm cặp vợ chồng mang yếu tố sau xác định đối tượng có nguy cao: (1) Mẹ lớn tuổi Đây yếu tố nguy hay gặp định phổ biến chẩn đoán trước sinh Từ lâu nhiều nghiên cứu giới nước chứng minh tần số thai mang nhiễm sắc thể bất thường tăng lên tuổi mẹ tăng, đặc biệt sau 35 tuổi Các nghiên cứu khả điều chỉnh q trình sinh học sai lệch, có q trình sinh trứng, dẫn tới không phân ly nhiễm sắc thể giảm phân II, kết tạo giao tử lệch bội Về mặt lý thuyết, tượng khơng phân ly xảy cặp nhiễm sắc thể toàn bộ nhiễm sắc thể, nhiên, thực tế người ta hay gặp trường hợp thai trisomy 13, 18, 21 cặp nhiễm sắc thể giới tính Một số nghiên cứu gần tuổi bố tăng tỷ lệ tử vong thời kỳ thơ ấu tăng lên [62] Tuổi bố yếu tố ảnh hưởng đến phát triển hệ thần kinh trẻ [110] (2) Mẹ có tiền sử sảy thai, thai chết lưu liên tiếp nhiều lần (≥3 lần) Nguyên nhân sảy thai liên tiếp xuất phát từ nhiều phía, ví dụ rối loạn miễn dịch, thiểu nội tiết tố, mẹ có bất thường giải phẫu tử cung hay rối loạn di truyền Theo Gardner Sutherland (1996) khoảng nửa trường hợp sảy thai liên tiếp bất thường nhiễm sắc thể, số có 2% thai mang chuyển đoạn khơng cân (3) Có tiền sử sinh dị tật (4) Tiền sử gia đình hai bên bố mẹ hai có người mắc bệnh, tật rối loạn di truyền Nếu bệnh, tật xác định di truyền đơn gen, đa gen hay đa nhân tố xuất tiền sử gia đình cặp vợ chồng có nguy lần mang thai người phụ nữ bị ảnh hưởng Phân tích gia hệ thường phương pháp cần thiết để đánh giá nguy thai, bên cạnh kỹ thuật di truyền đóng vai trò chìa khóa chẩn đốn trước sinh (5) Bản thân bố mẹ hai người có rối loạn vật chất di truyền Bố mẹ người mắc bệnh di truyền mang đột biến với kiểu hình hồn tồn bình thường đột biến di truyền cho có biểu bất thường Ví dụ bệnh loạn dưỡng Duchenne tuân theo chế di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể giới tính X, mẹ mang gen bệnh có 50% khả sinh gái mắc bệnh 50% khả sinh trai mắc bệnh (6) Kết sàng lọc trả lời nguy cao Siêu âm kết hợp với dấu hiệu sinh hóa máu mẹ sử dụng rộng rãi để sàng lọc đối tượng có nguy cao sinh trisomy 13, 18, 21 tật nứt đốt sống bẩm sinh Vào ba tháng đầu, kết hợp đo chiều dày da gáy siêu âm với định lượng hai chất huyết mẹ PAPP-A fbhCG tỷ lệ phát thai Down lên đến 90% với tỷ lệ dương tính giả 5% [123] Trong quý hai thai kỳ, việc sàng lọc tiếp tục thực nhờ siêu âm định lượng ba chất huyết mẹ AFP Sử dụng test lồng ghép kết hợp ba tháng đầu ba tháng tăng tỷ lệ phát test riêng rẽ khác Hiệu lồng ghép test thể bảng sau: Phan Thị Hoan (2001), “Nghiên cứu tần suất tính chất di truyền số dị tật bẩm sinh số nhóm dân cư miền Bắc Việt Nam”, Luận án tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội Nguyễn Thành Khôi (2011), “Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification để phát lệch bội nhiễm sắc thể 13, 18, 21”, Luận văn thạc sĩ Di truyền học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, tr 33 – 37 Hoàng Thị Ngọc Lan, Trịnh Văn Bảo Trần Thị Thanh Hương (2007), “Sàng lọc thai hội chứng Down định lượng AFP, βHCG huyết mẹ”, Tạp chí nghiên cứu Y học, vol 47 Hoàng Thu Lan (2004), “Hoàn chỉnh kỹ thuật lai chỗ huỳnh quang bước đầu ứng dụng chẩn đoán trước sinh hội chứng Down”, Luận văn thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 10 Nguyễn Hoài Nam (2011), “Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật QF – PCR chẩn đoán trước sinh số hội chứng lệch bội”, Luận văn thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 11 A, Martinez JM, Carrera JM, Gutierrez-Larraya F, de la Fuente P, Puerto B and Borrel A (2002), “Early prenatal diagnosis of major cardiac anomalies in a high risk population”, Prenat Diagn 22, 586–593 12 Anvret, M., Nordenskjold, M., Stolpe, L., Johansson, L., BrondumNielsen, K (1991), “Molecular analysis of 4p deletion associated with WolfHirschhorn syndrome moving the 'critical segment' towards the telomere”, Hum Genet 86: 481-483 13 Angelman, H (1965), “Puppet children': a report of three cases”, Dev Med Child Neurol 7: 681-688 14 Arch Dis Child (2014), "Antenatal screening for Down Syndrome and other chromosomal abnormalities: increasingly complex issues", Fetal Neonatal Ed 99 (1): F2-F3 15 Atkin, J F., Hsia, Y E., Sommer, A (1982), “Familial DiGeorge syndrome in children”, Am J Hum Genet 34: 80A 16 Bassett, A S., Chow, E W C., Husted, J., Weksberg, R., Caluseriu, O., Webb, G D., Gatzoulis, M A (2005), “Clinical features of 78 adults with 22q11 deletion syndrome”, Am J Med Genet 138A: 307-313 17 Beuren, A J., Apitz, J., Harmjanz, D (1962), “Supravalvular aortic stenosis in association with mental retardation and certain facial appearance”, Circulation 26: 1235-1240 18 Bianchi, J.M Williams, L.M Sullivan, F.W Hanson, K.W Klinger, A.P Shuber (1997), “PCR quantitation of fetal cells in maternal blood in normal and aneuploid pregnancies”, American Journal of Human Genetics, 61, pp 822–829 19 Boghosian-Sell L, Mewar R, Harrison W, et al (1994), “Molecular mapping of the Edwards syndrome phenotype to two noncontiguous regions on chromosome 18”, American Journal of Human Genetics 55(3):476483 20 Brenholz, P., Swayne, L., Twersky, S., Arbeitel, B., Singer, N (1989), “Dominant inheritance of the Langer-Giedion syndrome”, Am J Hum Genet 45 (suppl.): A41 only 21 Brocas, H., Buhler, E M., Simon, P., Malik, N J., Vassart, G (1986), “Integrity of the thyroglobulin locus in tricho-rhino-phalangeal syndrome II”, Hum Genet 74: 178-180 22 Buhler, E M., Buhler, U K., Beutler, C., Fessler, R (1987), “A final word on the tricho-rhino-phalangeal syndromes”, Clin Genet 31: 273275 23 Buhler, E M., Malik, N J (1984), “The tricho-rhino-phalangeal syndrome(s): chromosome long arm deletion: is there a shortest region of overlap between reported cases? TRP I and TRP II syndromes: are they separate entities? (Editorial)”, Am J Med Genet 19: 113-119 24 C.F Wright, H Burton (2009), “The use of cell-free fetal nucleic acids in maternal blood for non-invasive prenatal diagnosis”, Human Reproduction Update, 15, pp 139–151 25 Cardoso, C., Leventer, R J., Ward, H L., Toyo-oka, K., Chung, J., Gross, A., Martin, C L., Allanson, J., Pilz, D T., Olney, A H., Mutchinick, O M., Hirotsune, S., Wynshaw-Boris, A., Dobyns, W B., Ledbetter, D H (2003), “Refinement of a 400-kb critical region allows genotypic differentiation between isolated lissencephaly, Miller-Dieker syndrome, and other phenotypes secondary to deletions of 17p13.3”, Am J Hum Genet 72: 918-930 26 Carelle-Calmels, N., Saugier-Veber, P., Girard-Lemaire, F., Rudolf, G., Doray, B., Guerin, E., Kuhn, P., Arrive, M., Gilch, C., Schmitt, E., Fehrenbach, S., Schnebelen, A., Frebourg, T., Flori, E (2009), “Genetic compensation in a human genomic disorder”, New Eng J Med 360: 1211-1216 27 Cerruti Mainardi, P., Perfumo, C., Cali, A., Coucourde, G., Pastore, G., Cavani, S., Zara, F., Overhauser, J., Pierluigi, M., Dagna Bricarelli, F (2001), “Clinical and molecular characterisation of 80 patients with 5p deletion: genotype-phenotype correlation”, J Med Genet 38: 151-158 28 Cirigliano V, Ejarque M, Canadas M, Paz Lloveras AP, del Mar Perez M, Fuster C and Egozcue J (2001), “Clinical Application of multiplex quantitative fluorescent polymerase chain reaction (QF-PCR) for the rapid prenatal detection of common chromosome aneuploidies”, Mol Hum Reprod 7, 1001–1006 29 Cirigliano V, Voglino G, Ordonez E, Marongiu A, Paz Canadas M, Ejarque M, Rueda L, Lloveras E, Fuster C, Adinolfi M (2009), “Rapid prenatal diagnosis of common chromosome aneuploidies by QF-PCR, results of years of clinical experience”, Prenat Diagn; 29:40– 49 30 Cook EH, Scherer SW (2008), "Copy-number variations associated with neuropsychiatric conditions", Nature 455 (7215): 919–23 31 Craddock N, Hurles ME, Cardin N et al (2010), "Genome-wide association study of CNVs in 16,000 cases of eight common diseases and 3,000 shared controls", Nature 464(7289): 713–20 32 Cheng, Y K.Y., Wong, C., Wong, H K., Leung, K O., Kwok, Y K., Suen, A., Wang, C C., Leung, T Y and Choy, K W (2013), “The detection of mosaicism by prenatal BoBs™”, Prenat Diagn., 33: 42–49 33 Choy KW, Kwok YK, Cheng YKY, Wong KM, Wong HK, Leung KO, Suen KW, Adler K, Wang CC, Lau TK, Schermer MJ, Lao TT, Leung TY (2014), “Diagnostic accuracy of the BACs-on-Beads ™ assay versus karyotyping for prenatal detection of chromosomal abnormalities: a retrospective consecutive case series”, BJOG; 121:1245–1252 34 Chung CS, Myrianthopoulos NC (1975), “Factors affecting risks of congenital malformations II Effect of maternal diabetes”, Birth Defects Series XI(10) 35 Delio, M., Guo, T., McDonald-McGinn, D M., Zackai, E., Herman, S., Kaminetzky, M., Higgins, A M., Coleman, K., Chow, C., Jalbrzikowski, M., Bearden, C E., Bailey, A., and 45 others (2013), “Enhanced maternal origin of the 22q11.2 deletion in velocardiofacial and DiGeorge syndromes”, Am J Hum Genet 92: 439-447, 2013 Note: Erratum: Am J Hum Genet 92: 637 only 36 Dobyns, W B., vanTuinen, P., Ledbetter, D H (1988), “Clinical diagnostic criteria for Miller-Dieker syndrome”, Am J Hum Genet 43: A46 37 Donaghue C, Mann K, Docherty Z, Ogilvie CM (2005), “Detection of mosaicism for primary trisomies in prenatal samples by QF-PCR and karyotype analysis”, Prenat Diagn; 25:65–72 38 Donaldson MD, Gault EJ, Tan KW, Dunger DB; Gault; Tan; Dunger (2006), "Optimising management in Turner syndrome: from infancy to adult transfer", Arch Dis Child 91 (6): 513 – 520 39 DW Bianchi, JM Williams, LM Sullivan, FW Hanson, KW Klinger, AP Shuber (1997), “PCR quantitation of fetal cells in maternal blood in normal and aneuploid pregnancies”, Am J Hum Genet, 6, pp 822–829 40 Eady R A J., Holbrook K A., Blanchet Bardon C et al (1993), “Chair’s summary: prenatal diagnosis of skin diseases”, In Burgdorf WHC Katz SI, eds Dermatology, Progress and perspectives New York, pp 1159 – 1165 41 Edelman, E A., Girirajan, S., Finucane, B., Patel, P I., Lupski, J R., Smith, A C M., Elsea, S H (2007), “Gender, genotype, and phenotype differences in Smith-Magenis syndrome: a meta-analysis of 105 cases”, Clin Genet 71: 540-550 42 Escobar JI, Sanchez 0, Yunis JJ (1974), “Trisomy for the distal segment of chromosome 13: a new syndrome”, Ant7 Dis Child; 128:217-20 43 Feng Zhang, Wenli Gu, Matthew E Hurles, and James R Lupski (2009), "Copy Number Variation in Human Health, Disease, and Evolution", Annu Rev Genomics Hum Genet 44 Fomin AB, Pastorino AC, Kim CA, et al (2010), “DiGeorge syndrome: a not so rare disease”, Clinics (Sao Paulo); 65:865 – 869 45 Gai X et al (2011), "Rare structural variation of synapse and neurotransmission genes in autism", Mol Psychiatry 17 (4): 402–11 46 Galan F, Garcia R, Aguilar MS, Moya M (1989), “Partial trisomy 13q22 qter: a new case”, Anni Geniet (Panis); 32: 114-16 47 Gall, J G., & Pardue, M L (1969), “Formation and detection of RNADNA hybrid molecules in cytological preparations”, Proceedings of the National Academy of Sciences 63, 378–383 48 García-Herrero S, Campos-Galindo I, Martínez-Conejero JA, et al (2014), “BACs-on-Beads Technology: A Reliable Test for Rapid Detection of Aneuploidies and Microdeletions in Prenatal Diagnosis”, BioMed Research International 49 Gerdes, T., Kirchhoff, M., Lind, A.M., Larsen, G.V., Schwartz, M and Lundsteen, C (2005), “Computer-assisted prenatal aneuploidy screening for chromosome 13, 18, 21, X and Y based on multiplex ligationdependent probe amplification (MLPA)”, Eur J Hum Genet., 13(2), pp 171-175 50 Gersh, M., Goodart, S A., Pasztor, L M., Harris, D J., Weiss, L., Overhauser, J (1995), “Evidence for a distinct region causing a cat-like cry in patients with 5p deletions”, Am J Hum Genet 56: 1404-1410 51 Goldmuntz E, Driscoll DA, Emanuel BS, et al (2009), “Evaluation of potential modifiers of the cardiac phenotype in the 22q11 deletion syndrome”, Birth Defects Res A Clin Mol Teratol; 85:125 – 129 52 Goodship, J., Curtis, A., Cross, I., Brown, J., Emslie, J., Wolstenholme, J., Bhattacharya, S., Burn, J (1992), “A submicroscopic translocation, t(4;10), responsible for recurrent Wolf-Hirschhorn syndrome identified by allele loss and fluorescent in situ hybridization”, J Med Genet 29: 451-454 53 Gorlin, R J., Cervenka, J., Bloom, B A., Langer, L O., Jr (1982), “No chromosome deletion found on prometaphase banding in two cases of Langer-Giedion syndrome”, (Letter) Am J Med Genet 13: 345-347 54 Greenberg, F., Guzzetta, V., Montes de Oca-Luna, R., Magenis, R E., Smith, A C M., Richter, S F., Kondo, I., Dobyns, W B., Patel, P I., Lupski, J R (1991), “Molecular analysis of the Smith-Magenis syndrome: a possible contiguous-gene syndrome associated with del(17) (p11.2)”, Am J Hum Genet 49: 1207-1218 55 Greenberg, F., Lewis, R A., Potocki, L., Glaze, D., Parke, J., Killian, J., Murphy, M A., Williamson, D., Brown, F., Dutton, R., McCluggage, C., Friedman, E., Sulek, M., Lupski, J R (1996), “Multi-disciplinary clinical study of Smith-Magenis syndrome (deletion 17p11.2)”, Am J Med Genet 62: 247-254 56 Gross SJ, Bajaj K, Garry D, et al (2011), “Rapid and novel prenatal molecular assay for detecting aneuploidies and microdeletion syndromes”, Prenat Diagn; 31:295–66 57 Girirajan, S., Vlangos, C N., Szomju, B B., Edelman, E., Trevors, C D., Dupuis, L., Nezarati, M., Bunyan, D J., Elsea, S H (2006), “Genotype-phenotype correlation in Smith-Magenis syndrome: evidence that multiple genes in 17p11.2 contribute to the clinical spectrum”, Genet Med 8: 417-427 58 H Hamada, T Arinami, T Kubo, H Hamaguchi, H Iwasaki (1993), “Fetal nucleated cells in maternal peripheral blood: frequency and relationship to gestational age”, Human Genetics, 9, pp 427–432 59 Hall, B D., Langer, L O., Jr., Giedion, A., Smith, D W., Cohen, M M., Beals, R K., Brandner, M (1974), “Langer-Giedion syndrome”, Birth Defects Orig Art Ser X(12): 147-164 60 Hirschhorn, K., Cooper, H L., Firschein, I L (1965), “Deletion of short arms of chromosome 4-5 in a child with defects of midline fusion”, Humangenetik 1: 479-482 61 Hochstenbach, R., Meijer, J., van de Brug, J., Vossebeld-Hoff, I., Jansen, R., van der Luijt, R.B., Sinke, R.J., PageChristiaens, G.C., Ploos van Amstel, J.K and de Pater, J.M (2005), “Rapid detection of chromosomal aneuploidies in uncultured amniocytes by multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)”, Prenatal Diagnosis, 25(11), pp 1032-1039 62 Jin Liang Zhu, Mogens Vestergaard, Kreesten M Madsen, Jørn Olsen (2008), “Paternal age and mortality in children”, Eur J Epidemiol, 23(7);443-7 63 Jockson L., Zachary J and Flowler S (1992), “Randomized comparison of trancervical and transabdominal chorionic villus sampling”, New England Journal of Medicine, Vol 327, pp 594 – 598 64 Kawame, H., Adachi, M., Tachibana, K., Kurosawa, K., Ito, F., Gleason, M M., Weinzimer, S., Levitt-Katz, L., Sullivan, K., McDonald-McGinn, D M (2001), “Graves' disease in patients with 22q11.2 deletion”, J Pediat 139: 892-895 65 Keppen, L D., Fasules, J W., Burks, A W., Gollin, S M., Sawyer, J R., Miller, C H (1988), “Confirmation of autosomal dominant transmission of the DiGeorge malformation complex”, J Pediat 113: 506-508 66 Kim HJ, Hsu LYF, Goldsmith LC, Strauss L, Hirschhom K (1977), “Familial translocation with trisomy of 13 and 22: evidence that specific regions of chromosomes 13 and 22 are responsible for the phenotype of each trisomy”, Med Genet; 14:114-19 67 Knight S et al (1999), "Subtle chromosomal rearrangements in children with unexplained mental retardation", The Lancet 354 (9191): 1676–81 68 Lejeune, J., Lafourcade, J., Berger, R., Vialatta, J., Boeswillwald, M., Seringe, P., Turpin, R (1963), “Trois ca de deletion partielle du bras court d'un chromosome 5”, C R Acad Sci (Paris) 257: 3098 69 Levett LJ, Liddle S, Meredith R (2001), “A large-scale evaluation of amnio-PCR for the rapid prenatal diagnosis of fetal trisomy”, Ultrasound Obstet Gynecol; 17: 115-118 70 Ludecke, H.-J., Burdiek, R., Senger, G., Claussen, U., Passarge, E., Horsthemke, B (1989), “Maternal origin of a de novo chromosome deletion in a patient with Langer-Giedion syndrome”, Hum Genet 82: 327-329 71 Ludecke, H.-J., Wagner, M J., Nardmann, J., La Pillo, B., Parrish, J E., Willems, P J., Haan, E A., Frydman, M., Hamers, G J H., Wells, D E., Horsthemke, B (1995), “Molecular dissection of a contiguous gene syndrome: localization of the genes involved in the Langer-Giedion syndrome”, Hum Molec Genet 4: 31-36 72 Mann K, Fox SP, Abbs SJ et al (2001), “Development and implementation of a new rapid aneuploidy diagnostic service within the UK National Health Service and implications for the future of prenatal diagnosis”, Lancet; 358: 1057-1061 73 Mansfield ES (1993), “Diagnosis of Down syndrome and other aneuploidies using quantitative polymerase chain reaction and small tandem repeat polymorphisms”, Hum Mol Genet; 2: 43-50 74 Marino, Bradley S (2013), “Blueprints pediatrics (Sixth edition ed.)”, Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins p 319 75 Matsuoka R, Matsuyama S Yamamoto Y, Kuroki Y Matsui L (1981), “Trisomy 18q: a case report and review of karyotype: phenotype correlations”, Hum Genet 57:78-82 76 Mignon-Ravix, C., Cacciagli, P., El-Waly, B., Mencla, A., Milh, M., Girard, N., Chabrol, B., Philip, N., Villard, L (2009), “Deletion of YWHAE in a patient with periventricular heterotopias and pronounced corpus callosum hypoplasia”, J Med Genet 47: 132-136 77 Miller, J Q (1963), “Lissencephaly in siblings”, Neurology 13: 841-850 78 Muecke J, Trautmann U, Sandig K-R, Thiele H (1982), “The crucial band for phenotype of trisomy 18”, Hum Genet; 60:205 79 N.B Tsui, R Akolekar, R.W Chiu, K.C Chow, T.Y Leung, T.K Lau, K.H Nicolaides, Y.M Lo (2010), “Synergy of total PLAC4 RNA concentration and measurement of the RNA single-nucleotide polymorphism allelic ratio for the noninvasive prenatal detection of trisomy 21”, Clinical Chemistry, 56, pp 73–81 80 Nadler HL (1968), “Antenatal detection of hereditary disorders”, Pediatrics 42(6):912–918 81 National Institute of Child Health and Human Development and National Registry for Amniocentesis study Group (1976), “Mid – Trimester amniocentesis for prenatal diagnosis: safety and accuracy”, J Am Med Assoc, Vol 236, pp 1471 – 1476 82 Overhauser, J., Huang, X., Gersh, M., Wilson, W., McMahon, J., Bengtsson, U., Rojas, K., Meyer, M., Wasmuth, J J (1994), “Molecular and phenotypic mapping of the short arm of chromosome 5: sublocalization of the critical region for the cri-du-chat syndrome”, Hum Molec Genet 3: 247-252 83 Overhauser, J., Huang, X., Gersh, M., Wilson, W., McMahon, J., Bengtsson, U., Rojas, K., Meyer, M., Wasmuth, J J (1994), “Molecular and phenotypic mapping of the short arm of chromosome 5: sublocalization of the critical region for the cri-du-chat syndrome”, Hum Molec Genet 3: 247-252 84 Pawel Stankiewicz, James R Lupski (2010), “Structural Variation in the Human Genome and its Role in Disease”, Annual Review of Medicine 61: 437–455 85 Peakman DC, Moreton MF, Corn BJ, Robinson A (1979), “Chromosomal mosaicism in amniotic fluid cell cultures”, Am J Hum Genet; 31:149-55 86 Pertl B, Weitgasser U, Kopp S et al (1996), “Rapid detection of trisomies 21 and 18 and sexing by quantitative fluorescent multiplex PCR”, Hum Genet; 98: 55-59 87 Pertl, B., Kopp, S., Kroisel, P.M et al (1999), “Rapid detection of chromosome aneuploidies by quantitative fluorescence PCR: first application on 247 chorionic villus samples”, J Med Genet., 36, 300–303 88 Pinto J et al (2010), "Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders", Nature 466 (7304): 368–72 89 Raatikka, M., Rapola, J., Tuuteri, L., Louhimo, I., Savilahti, E (1981), “Familial third and fourth pharyngeal pouch syndrome with truncus arteriosus:DiGeorge syndrome”, Pediatrics 67: 173-175 90 Riedl, S., Giedion, A., Schweitzer, K., Mullner-Eidenbock, A., Grill, F., Frisch, H., Ludecke, H.-J (2004), “Pronounced short stature in a girl with tricho-rhino-phalangeal syndrome II (TRPS II, Langer-Giedion syndrome) and growth hormone deficiency”, Am J Med Genet 131A: 200-203 91 Rivas F, Rivera H, Plascencia ML, Cantu JM (1984), “The phenotype in partial 13q trisomies, apropos of a familial (13; 15)(q22;q26) translocation”, Hum Genet; 67:86-93 92 Rohn, R D., Leffell, M S., Leadem, P., Johnson, D., Rubio, T., Emanuel, B S (1984), “Familial third-fourth pharyngeal pouch syndrome with apparent autosomal dominant transmission”, J Pediat 105: 47-51 93 Rudkin, G T., & Stollar, B D (1977), “High resolution of DNA-RNA hybrids in situ by indirect immunofluorescence”, Nature 265, 472– 474 94 S.S Chim, Y.K Tong, R.W Chiu, T.K Lau, T.N Leung, L.Y Chan, C.B Oudejans, C Ding, Y.M Lo (2005), “Detection of the placental epigenetic signature of the maspin gene in maternal plasma”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102, pp 14753–14758 95 Sandra García-Herrero, Inmaculada Campos-Galindo, José Antonio Martínez-Conejero, et al (2014), “BACs-on-Beads Technology: A Reliable Test for Rapid Detection of Aneuploidies and Microdeletions in Prenatal Diagnosis,” BioMed Research International, vol 2014, Article ID 590298, pages 96 Schmidt W, Jenderny J, Hecher K et al (2000), “Detection of aneuploidy in chromosomes X, Y, 13, 18 and 21 by QFPCR in 662 selected pregnancies at risk”, Mol Hum Reprod; 6: 855-860 97 Schouten JP, McElgunn CJ, Waaijer R, Zwijnenburg D, Diepvens F, Pals G (2002), "Relative quantification of 40 nucleic acid sequences by multiplex ligation-dependent probe amplification", Nucleic Acids Res 30 (12): e57 98 Sebat J et al (2007), "Strong association of de novo copy number mutations with autism", Science 316 (5823): 445–9 99 Selypes, A., Laszlo, A (1988), “Miller-Dieker syndrome and monosomy 17p13: a new case”, Hum Genet 80: 103-104 100 Shaffer, L G., Coppinger, J., Morton, S A., Alliman, S., Burleson, J., Traylor, R., Walker, C., Byerly, S., Lamb, A N., Schultz, R., Ravnan, J B., Kashork, C D., Torchia, B S., Sulpizio, S., Sundin, K., Schermer, M., Adler, K., Dallaire, S and Ballif, B C (2011), “The development of a rapid assay for prenatal testing of common aneuploidies and microdeletion syndromes”, Prenat Diagn., 31: 778–787 101 Shaffer, L G., Coppinger, J., Morton, S A., Alliman, S., Burleson, J., Traylor, R., Walker, C., Byerly, S., Lamb, A N., Schultz, R., Ravnan, J B., Kashork, C D., Torchia, B S., Sulpizio, S., Sundin, K., Schermer, M., Adler, K., Dallaire, S and Ballif, B C (2011), “The development of a rapid assay for prenatal testing of common aneuploidies and microdeletion syndromes”, Prenat Diagn., 31: 778–787 102 Sheath, K L., Duffy, L., Asquith, P., Love, D R., George, A M (2013), "Bacterial artificial chromosomes (BACs)-on-Beads™ as a diagnostic platform for the rapid aneuploidy screening of products of conception", Molecular Medicine Reports 8.2: 650-654 103 Sherlock, J., Cirigliano, V., Petrou, M et al (1998), “Assessment of diagnostic quantitative fluorescent multiplex polymerase chain reaction assays performed on single cells”, Ann Hum Genet., 62, 9–23 104 Simoni G., Gianluigi T., Pranca R., (1990), “Direct chromosome preparation and culture using chorionic villus; An evaluation of the two technique”, American Journal of Medical genetics, (35), pp 181-183 105 Slater, H.R., Bruno, D.L., Ren, H., Pertile, M., Schouten, J.P and Choo, K.H (2003), “Rapid, high throughput prenatal detection of aneuploidyusing a novel quantitative method (MLPA)”, J Med Genet., 40(12), pp 907-912 106 Smith, A C M., McGavran, L., Robinson, J., Waldstein, G., Macfarlane, J., Zonana, J., Reiss, J., Lahr, M., Allen, L., Magenis, E (1986), “Interstitial deletion of (17)(p11.2p11.2) in nine patients”, Am J Med Genet 24: 393-414 107 Steele MW, Breg WR., Jr (1966), “Chromosome analysis of human amniotic-fluid cells”, Lancet 1(7434):383 – 385 108 Steele, R W., Limas, C., Thurman, G B., Schuelein, M., Bauer, H., Bellanti, J A (1972), “Familial thymic aplasia: attempted reconstitution with fetal thymus in a millipore diffusion chamber”, New Eng J Med 287: 787-791 109 Stevens, C A., Carey, J C., Shigeoka, A O (1990), “DiGeorge anomaly and velocardiofacial syndrome”, Pediatrics 85: 526-530 110 Stratton, R F., Dobyns, W B., Airhart, S D., Ledbetter, D H (1984), “New chromosomal syndrome: Miller-Dieker syndrome and monosomy 17p13”, Hum Genet 67: 193-200 111 Sukanta Saha, Adrian G Barnett, Claire Foldi, Thomas H Burne, Darryl W Eyles, Stephen L Buka, John J McGrath (2009), “Advanced paternal age is associated with impaired neurocognitive outcomes during infancy and childhood”, PLoS Med, 6(3);e40 112 Tepperberg J, Pettenati MJ, Rao PN, et al (2001), “Prenatal diagnosis using interphase fluorescence in situ hybridization (FISH): 2-year multicenter retrospective study and review of the literature”, Prenat Diagn; 21:293–301 113 Tongsong T, Wanapirak C, Pongsatha S, Sudasana J (2000), “Prenatal sonographic diagnosis of Larsen syndrome”, J Ultrasound Med; 19:419 – 421 114 Toth T, Findlay I, Papp C et al (1998), “Prenatal detection of trisomy 21 and 18 from amniotic fluid by quantitative fluorescent polymerase chain reaction”, J Med Genet; 35: 126-129 115 Turleau C, de Grouchy J (1977), “Trisomy 18qter and trisomy mapping of chromosome 18”, Clin Genet 12:361-371 116 Turner HH (1938), "A syndrome of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus", Endocrinology 23 (5): 566–74 117 Tharapel SA, Lewandowski RC, Tharapel AT, Wilroy RS (1986), “Phenotype-karyotype correlation in patients trisomic for various segments of chromosome 13”, Med Geniet; 23:310-15 118 The American College of Obstetricians and Gynecologists (2007) ACOG Committee Opinion No 360: Sex selection Obstet Gynecol 109: 475– 478 119 Van Opstal, D., Boter, M., de Jong, D., van den Berg, C., Brüggenwirth, H.T., Wildschut, H.I., de Klein, A and Galjaard, R.J (2009), “Rapid aneuploidy detection with multiplex ligation-dependent probe amplification: a prospective study of 4000 amniotic fluid samples”, Eur J Hum Genet., 17(1), pp 112-121 120 vanTuinen, P., Ledbetter, D H (1987), “Construction and utilization of a detailed somatic cell hybrid mapping panel for human chromosome 17: localization of an anonymous clone to the critical region of MillerDieker syndrome, deletion 17p13”, Cytogenet Cell Genet 46: 708-709 121 Verma L, Macdonald F, Leedham P et al (1998), “Rapid and simple prenatal DNA diagnosis of Down's syndrome”, Lancet; 352: 9-12 122 Vermeesch JR, Fiegler H, de Leeuw N, et al (2007), “Guidelines for molecular karyotyping in constitutional genetic diagnosis”, Eur J Hum Genet;15:1105– 14 123 Vialard F, Simoni G, Aboura A, et al (2011), “Prenatal BACs-on-Beads: a new technology for rapid detection of aneuploidies and microdeletions in prenatal diagnosis”, Prenat Diagn;31:500–8 124 Vialard, F., Simoni, G., Gomes, D M., Abourra, A., Toffol, S D., Bru, F., Romero, M C M., Nitsch, L., Bouhanna, P., Marcato, L., Popowski, T., Grimi, B., Martínez-Conejero, J A., Benzacken, B., Genesio, R and Grati, F R (2012), “Prenatal BACs-on-BeadsTM: the prospective experience of five prenatal diagnosis laboratories”, Prenat Diagn., 32: 329–335 125 Wald N J., Watt H C., Hacks haw A K (1999), “Integated screening for Down’s symdrome based on test performed during the first and second trimesters”, New England Journal of Medicine, 341, pp 461 – 467 126 Wang BB, Rubin CH, Williams J 3rd (1993), “Mosaicism in chronic villus sampling: an analysis of incidence àn chromosomes involved in 2612 consecutive cases”, Prenat Diagn;13:179-90 127 Wang S et al (2003), “Molecular diagnosis of Down’s syndrome”, Chin Med J, Vol 116, No 11, pp 1773 – 1775 128 Watson, J D., & Crick, F H C (1953), “Molecular structure of nucleic acids: A structure for deoxyribose nucleic acid”, Nature 171, 737–738 129 Williams, C A., Frias, J L (1982), “The Angelman ('happy puppet') syndrome”, Am J Med Genet 11: 453-460 130 Williams, J C., Barratt-Boyes, B G., Lowe, J B (1961), “Supravalvular aortic stenosis”, Circulation 24: 1311-1318 131 Wolf, U., Reinwein, H., Porsch, R., Schroter, R., Baitsch, H (1965), “Defizienz an den kurzen Armen eines Chromosoms Nr 4”, Humangenetik 1: 397-413 132 Wright, T J., Ricke, D O., Denison, K., Abmayr, S., Cotter, P D., Hirschhorn, K., Keinanen, M., McDonald-McGinn, D., Somer, M., Spinner, N., Yang-Feng, T., Zackai, E., Altherr, M R (1997), “A transcript map of the newly defined 165 kb Wolf-Hirschhorn syndrome critical region”, Hum Molec Genet 6: 317-324 133 Y.K Tong, S Jin, R.W Chiu, C Ding, K.C Chan, T.Y Leung, L Yu, T.K Lau, Y.M Lo (2010), “Noninvasive prenatal detection of trisomy 21 by an epigenetic – genetic chromosome-dosage approach”, Clinical Chemistry, 56, pp 90–98 134 YMD Lo, N Corbetta, PF Chamberlain, V Rai, IL Sargent, CWG Redman, JS Wainscoat (1997), “Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum”, Lancet, 350, pp 485–487 135 Zollino, M., Lecce, R., Fischetto, R., Murdolo, M., Faravelli, F., Selicorni, A., Butte, C., Memo, L., Capovilla, G., Neri, G (2003), “Mapping the Wolf-Hirschhorn syndrome phenotype outside the currently accepted WHS critical region and defining a new critical region, WHSCR-2”, Am J Hum Genet 72: 590-597 ... Bước đầu nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật Bobs chẩn đoán trước sinh số hội chứng bất thường nhiễm sắc thể với hai mục tiêu: Hồn chỉnh kỹ thuật BoBs để chẩn đốn số bất thường nhiễm sắc thể Bước đầu. .. giá giá trị kỹ thuật Bobs chẩn đoán trước sinh số bất thường nhiễm sắc thể số hội chứng đoạn nhỏ nhiễm sắc thể CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tầm quan trọng chẩn đoán trước sinh Bất thường bẩm sinh (Congenital... dù vậy, kỹ thuật nói nhiều hạn chế nên thực tế lâm sàng ứng dụng chúng dừng lại mức độ chẩn đoán đột biến dạng lệch bội nhiễm sắc thể 13, 18, 21 nhiễm sắc thể giới tính Một số hội chứng đột biến