BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI - - YEN RATANAK T NG G Ợ V T ẠT T N ĐỘC T ỘT S D N C ẤT SULFONAMID Ớ CỦ 2- (4-METHOXYPHENYL)BENZIMIDAZOL U N T T NG HÀ NỘI - 2019 DƢỢC S BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI - YEN RATANAK MÃ SINH VIÊN: 1401521 T NG G Ợ V T ẠT T N ĐỘC T ỘT S D N C ẤT SULFONAMID Ớ CỦ 2- (4-METHOXYPHENYL)BENZIMIDAZOL U N T T NG DƢỢC S Ngƣời hƣớng dẫn: PGS TS Nguyễn Đình uyện Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dƣợc Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội HÀ NỘI - 2019 Ờ CẢ ƠN u phòng nghiên c u Tổng hợp Hó Dược, Trải qua thờ Trườ Đại họ Dược Hà Nội, với úp đỡ tận tình thầy giáo bạn bè, tơ o t k ó uận tốt nghiệp “Tổng hợp thử 2- (4- e m t số dẫn chất sulfonamid Lờ đầu t tô k trọ v tạo đ u k ệ t uậ t ệ k o uậ Tôi xin gửi lời úp ướ v tạo k ệ v x p e l) e z daz l” tơ đ n a o s v uô ướ o t đ t ầ o tô tro qu tr tro uô qu vệ t ọ tập v ậ u phòng thí nghiệm Tổng Hợp Hóa Dược-BM Cơng Nghi p Dược Tơ t đ t ầ TS Nguy Vă Hải v t ầ TS Nguy Vă a , thầ uô qu t s t có nhữ ướng d n quan trọng suốt trình làm nghiên c u môn Tôi xin chân thành ThS Ph m Thị Hiền, ươ H ề , D ị v ệt t úp đỡ, tạo đ u kiện cho tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Trong q trình thực khóa luậ tơ anh chị bên Khoa Hóa học - rườ i họ t ả to t ể thầ ô ậ nhi u a Họ ự H o ạy dỗ suốt ă úp đỡ từ ọc vừa qua Tôi xin đ ô ị, bạ è v đặc biệt bạn nghiên c u phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược-BM Cơng Nghi p Dược gắn bó, khích lệ tơi suốt q trình học tập nghiên c u Tô t ả H ộ t ă Sinh viên YEN RATANAK MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN N M U- V ẾT TẮT DANH M C CÁC BẢNG DANH M C CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ hƣơng TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan benzimidazol 1.1.1 Cấu trúc, tính chất lý hóa benzimidazol 1.1.2 Các thuốc mang khung benzimidazol 1.1.3 Tác dụng sinh học benzimidazol dẫn chất 1.2 Phƣơng h h nhân benzimidazol 1.2.1 Đóng vòng từ o-phenylendiamin với kali ethylxantat hỗn h p dung môi ethanol - nƣớc 1.2.2 Đóng vòng từ o-phenylendiamin với acid carbocylic 10 1.2.3 Đóng vòng o-phenylendiamin với aldehyd 10 1.3 Kh i quat chung h ố h ng khu n nhó sulfamid 12 1.3.1 Cấu tạo chung nhóm sulfamid 12 1.3.2 Tính chất vật lý hóa học sulfamid 13 1.2.3 Một số tác dụng sinh học sulfonamid 13 1.4 hƣơng h h p sulfonamid 16 1.4.1 Phản ứng clorosulfo hóa 16 1.4.2.Phản ứng sulfonamid hóa 16 1.5 L N họn hƣớng h v h h nh g y ộ h ề i 17 hƣơng N UY N U T ẾT NỘ UN V P ƢƠN P P N U 18 2.1 Nguyên liệu thi t bị 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 20 2.3 Phƣơng h nghi n ứ 20 2.3.1 Tổng h p ƣ dẫn chất 20 r 2.3.2 Kiể 2.3.3 X ộ tinh t 22 ịnh cấu trúc 22 nh g y ộ v ứ 2.3.4 Th hoạ h ng inh ng hƣ 23 hƣơng T ỰC NGHI M, KẾT QUẢ 25 3.1 Tổng h p hóa học 25 3.1.1 Tổng h p 2- (4-methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol (II) 25 3.1.2 Tổng h p 2(3(clorosulfonyl)-4-methoxyphenyl)-1Hbenzo[d]imidazol-5-sulfonyl clorid (III) 25 3.1.3 Tổng h p 2- (4-methoxy-3- (N-phenylsulfamoyl)phenyl)-N-phenyl-1H benzo[d]imidazol-5-sulfonamid (IVa) 26 3.1.4 Tổng h N- (2-ethylphenyl)-2- (3- (N- (2-ethylphenyl)sulfamoyl)-4- methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamid (IVb) 27 3.1.5 Tổng h p N- (3-cloro-4-fluorophenyl)-2- (3- (N- (3-cloro-4fluorophenyl)sulfamoyl)-4-methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamid (IVc) 28 3.1.6 h Tổng N- hydroxyphenyl)sulfamoyl)-4 (4-hydroxyphenyl)-2- (3- (N- (4- -methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol-5- sulfonamid 29 3.2 X ịnh cấ r ủ hất tổng h ƣ c 30 3.2.1 K t phân tích phổ khối lƣ ng (MS) 31 3.2.2 K t phân tích phổ hồng ngoại (IR) 32 3.3.3 K t phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 33 3.3 Th h nh sinh họ 36 hƣơng BÀN LUẬN 37 4.1 Về h h họ 37 4.1.1 Phản ứng óng vòng ạo 2- (4-methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol 37 4.1.2 Phản ứng clorosulfo hóa 38 4.1.3 Phản ứng sulfonamid hóa 39 4.2 Về ấ 4.2.1 r h n 40 hấ V 40 4.2.2 H p chất IVb 40 4.2.3 H p chất IVc 41 4.2.4 H p chất IVd 41 4.3 Về h h nh inh họ 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGH 42 TÀI LI U THAM KHẢO 43 P 47 D N ỤC C C U-C CC CSA Acid clorosulfonic CTCT C ng cấu ng CTPT 13 C-NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân N,N-Dimethylformamide DMSO N,N-Dimethyl sulfoxide EtOH Ethanol g Gram h iờ H iệ H-NMR TT T h n DMF V ấ Phổ ộng hƣởng hạ nh n r n IC50 Nồng ộ ứ IPA Isopropyl acahol IR Phổ hồng ngoại (Ifra Red) MeOH Methanol MS Phổ hối m/z T MTT 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoli bromid Rf ố gi h 50% ối ƣ ng h số khối/ iện ệ ố lƣ gi SKLM Sắ lớ ng STT Số t° Nhiệ ộ t°nc Nhiệ ộ nóng hảy VK Vi h n VSV Vi inh vậ δ Độ h yển ị h hó họ Độ lệ h h n h ủ ion D N ỤC C C ẢNG ảng 1.1 ẫn chất 2- (trifluoromethyl)-1H-benzimidazol ảng thuốc ức ch r n ảng t tổng h p số dẫn chất 2-arylbenzimidazol 11 ảng Th ố l i iể hi zi 14 ảng Th ố l i iể hy r hi zi 15 ảng 2.1 ảng 2.2 ảng 2.3 nh nh nh ục dung mơi, hóa chất 18 ục thi t bị, dụng cụ 19 ục chất d ki n tổng h p 21 ảng 3.1 t tổng h p hóa học 30 ảng 3.2 t phân tích phổ khối lƣ ng IVa, IVb, IVc, IVd 31 ảng 3.3 K t phân tích phổ hồng ngoại IVa, IVb, IVc, IVd 32 ảng 3.4 t phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân chất IVa, IVb, IVc, IVd 33 ảng 3.5 ả h h nh r n -549 ủ hấ IVa, IVb, IVc v IVd 36 D N ỤC C C ÌN ình Cấu trúc vòng imidazol (a) v 1H-benzo[d]imidazol (b) ình Hỗ bi n tautomer benzimidazol dung dịch ình Một số thuố ã ƣ c tổng h p dẫn chất benzimidazol ình Các dẫn chất có hoạt tính kháng khu n ƣ c tổng h p O Olayinka cộng s tổng h p ình Cơng thức chất theo nghiên cứu Panneer Selvam ình Cơng thức dẫn chất 1a, 1b, 1c ình Sơ Phản ứng tổng h p chất theo nghiên cứu C S Kavitha ình Công thức số chất theo nghiên cứu C S Kavitha ình Cơng l n z l v n z l ình Cơng thức chung dẫn chất 2- (trifluoromethyl)-1H-benzimidazol ình CTCT dẫn chất theo nghiên cứu M S Vedula cộng s ình Các dẫn chất ức ch t ng hƣ ƣ c tổng h p A Kamal cộng s ình Sơ tổng h p khung 2MBI theo Allan Deacon từ o-phenylendiamin kali ethylxantat ình Sơ phản ứng o-phenylendiamin ngƣng tụ với acid carboxylic thơm 10 ình Sơ phản ứng 4-clor-o- h nyl n i in ngƣng ụ với acid 2-amino benzoic 10 ình Sơ phản ứng o-phenylendiamin óng vòng với aldehyd thơm 10 ình Sơ phản ứng o-phenylendiamin ngƣng tụ với aldehyd 11 ình Sơ tổng h p dẫn chất 4- (benzimidazol-2-yl)phenol 12 ình Công thức cấu tạo chung dẫn chất p-aminobenzensulfomid 12 ình Sơ hản ứng h r i 14 ình T T ủ ni li 15 ình Sơ phản ứng 2-phenylbenzimidazol với acid clorosulfonic 16 ình Sơ tổng h p dẫn chất sulfonamid theo Ahmed Kamal 17 ình Tổng h p dẫn chất sulfonamid benzimidazol từ o-phenylendiamin 20 ình Sơ tổng h p 2-(4-methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol (II) 25 ình Sơ tổng h p 2- (3- (clorosulfonyl)-4-methoxyphenyl)-1Hbenzo[d]imidazol-5-sulfonyl clorid (III) 26 ình Sơ tổng h p 2- (4-methoxy-3- (N-phenylsulfamoyl)phenyl)-N-phenyl1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamid (IVa) 26 ình Sơ tổng h p N- (2-ethylphenyl)-2- (3- (N- (2-ethylphenyl)sulfamoyl)-4 methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamid (IVb) 27 ình Sơ tổng h p N- (3-cloro-4-fluorophenyl)-2- (3- (N- (3-cloro-4fluorophenyl)sulfamoyl)-4-methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamid (IVc) 28 Hình Sơ tổng h p N- (4-hydroxyphenyl)-2- (3- (N- (4hydroxyphenyl)sulfamoyl)-4-methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol-5sulfonamid (IVd) 29 ình h phản ứng ngƣng ụ gi a o-phenylendiamin với pmethoxybenzaldehy 37 ình Cơ ch phản ứng clorosulfo hóa 38 ình h phản ứng sulfonamid hóa 39 hụ ục Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton 1H-NMR chất IVc (ti p) hụ ục Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton 1H-NMR chất IVc hụ ục Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR chất IVc (ti p) hụ ục Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR chất IVc hụ ục Phổ hồng ng ại R ủ hấ V hụ ục Phổ MS Nagative chất IVd hụ ục Phổ MS positive chất IVd hụ ục Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton 1H-NMR chất IVd (ti p) hụ ục Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton 1H-NMR chất IVd hụ ục Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR chất IVd (ti p) hụ ục Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR chất IVd hụ ục Phổ hồng ng ại R ủ hấ V hụ ục Th h nh g y ộ ...BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI - YEN RATANAK MÃ SINH VIÊN: 1401521 T NG G Ợ V T ẠT T N ĐỘC T ỘT S D N C ẤT SULFONAMID Ớ CỦ 2- (4-METHOXYPHENYL)BENZIMIDAZOL... Cơng Nghi p Dược gắn bó, khích lệ tơi suốt q trình học tập nghiên c u Tô t ả H ộ t ă Sinh viên YEN RATANAK MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN N M U- V ẾT TẮT DANH M C CÁC BẢNG DANH M C CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ