BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HOA TỔNG QUAN VỀ TÁC ĐỘNG CỦA VI SINH VẬT ĐƢỜNG RUỘT VÀ PROBIOTIC LÊN HỆ MIỄN DỊCH CỦA NGƢỜI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2019 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HOA MÃ SINH VIÊN: 1401234 TỔNG QUAN VỀ TÁC ĐỘNG CỦA VI SINH VẬT ĐƢỜNG RUỘT VÀ PROBIOTIC LÊN HỆ MIỄN DỊCH CỦA NGƢỜI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Đỗ Ngọc Quang Nơi thực hiện: Bộ môn Vi sinh - Sinh học HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Sau thời gian làm đề tài môn Vi sinh - Sinh học, em có hội đƣợc học tập nhƣ rút nhiều kiến thức, kinh nghiệm mà em chƣa đƣợc biết Để có kiến thức kết làm đề tài ngày hôm nay, trƣớc hết em xin chân thành cảm ơn thầy Đỗ Ngọc Quang - Giảng viên trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội tận tình giảng dạy hƣớng dẫn em làm đề tài Bên cạnh đó, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy cô môn Vi sinh - Sinh học giúp đỡ tạo điều kiện giúp em hoàn thành tốt đề tài Trong trình làm đề tài làm báo cáo, thiếu nhiều kiến thức kinh nghiệm nên không tránh khỏi thiếu sót, em mong đƣợc thầy bảo thêm để em hiểu đề tài Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2019 Sinh viên Trần Thị Hoa MỤC LỤC CHƢƠNG 1: GIỚI THIỆU VỀ HỆ VI SINH VẬT ĐƢỜNG RUỘT 1.1 Quá trình hình thành hệ vi sinh vật đƣờng ruột 1.1.1 Trong trình mang thai 1.1.2 Trong trình sinh 1.1.3 Sau sinh 1.2 Phân bố hệ vi sinh vật đƣờng ruột ngƣời trƣởng thành 1.3.1 Điều kiện sinh 1.3.2 Tuổi 1.3.3 Chế độ dinh dưỡng 1.3.4 Sử dụng thuốc 1.3.5 Các yếu tố khác 10 CHƢƠNG 2: ẢNH HƢỞNG CỦA HỆ VI SINH VẬT ĐƢỜNG RUỘT ĐẾN HỆ MIỄN DỊCH ĐƢỜNG RUỘT 12 2.1 Hệ miễn dịch đƣờng ruột nói chung 12 2.2 Cơ chế phân tử hệ miễn dịch đƣờng ruột đáp ứng với vi khuẩn xâm nhập 17 2.3 Ảnh hƣởng hệ vi sinh đƣờng ruột đến hệ miễn dịch đƣờng ruột 21 2.3.1 Hệ vi sinh vật đường ruột hàng rào bảo vệ thể 21 2.3.2 Ảnh hưởng hệ vi sinh vật đường ruột đến hệ miễn dịch đường ruột 23 2.3.3 Ảnh hưởng đến số bệnh tự miễn dịch 25 CHƢƠNG 3: ẢNH HƢỞNG CỦA PROBIOTIC ĐẾN HỆ MIỄN DỊCH ĐƢỜNG RUỘT………………………………………………………………………………… 27 3.1 Định nghĩa 27 3.2 Tác dụng probiotic 28 3.3.1 Ngăn chặn vi khuẩn gây bệnh đường ruột 31 3.3.2 Tăng cường chức hàng rào biểu mô 32 3.3.3 Điều chỉnh hệ thống miễn dịch 33 3.4 Tiêu chí lựa chọn probiotic 36 CHƢƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tên viết tắt Tên tiếng anh Tên tiếng việt HMO Human milk oligosaccaride Oligosaccarid PPI Proton pump inhibitors Thuốc ức chế bơm proton PC Phospholipid Phospholipd phosphatidylcholin phosphatidylcholin TLR Toll like receptor Thụ thể hình chng PRR Pattern recognition receptor Các thụ thể nhận dạng mẫu PAMPs Pathogen associated Các mẫu phân tử liên quan đến vi sinh molecular pattern vật AMPs Antimicrobial peptides Các peptid kháng khuẩn DC Dendritic cells Tế bào đuôi gai M Microfold Tế bào vi mô IgA Immunoglobulin A Immunoglobulin A IFN Interferon Interferon APC Antigen presenting cell Các tế bào trình diện kháng nguyên Th1 Type T helper Tế bào lympho T typ1 Th2 Type T helper Tế bào lympho T typ2 TNFα Tumour necrosis factor alpha Cytokin MHC II Major histocompatibility Phức hợp hoạt hóa mơ cmplex class II Treg Regulatory T cells Tế bào T điều tiết ARN Ribosomal ribonucleic acid Acid ribonucleic DNA Deoxyribonucleic acid Acid deoxyribonucleic STAT Signal transducer and activator of transcription Yếu tố phiên mã protein family IL10, 17, Interleukin Các Interleukin ILC Innate lymphocytes Tế bào bạch huyết bẩm sinh NK Natural killer cell Tế bào diệt tự nhiên 12, 22, 15 SLE Systemic lupus ery Bệnh lupus ban đỏ hệ thống thematosus RA Rheumatoid arthritis Bệnh viêm khớp dạng thấp GALTs Gut associated lymphoid tisue Các mô lympho gắn với ruột IEC Intestinal epithelial cells Tế bào biểu mô ruột CLR Calcitonin like receptor Thụ thể giống calcitonin DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Các sản phẩm tế bào goblet 13 Bảng 3.1: Các vi sinh vật dùng làm probiotic 27 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Các yếu tố ảnh hƣởng đến phát triển hệ vi sinh vật đƣờng ruột trẻ từ sơ sinh đến ba tuổi Hình 1.2: Phân bố hệ vi sinh vật đƣờng ruột ngƣời trƣởng thành Hình 2.1: Sơ đồ minh họa hàng rào ruột 12 Hình 2.2: Hai lớp chất nhầy biểu mơ 14 Hình 2.3: Điều hòa biểu protein kháng khuẩn 15 Hình 2.4: Cơ chế cảm nhận vi khuẩn bề mặt niêm mạc ruột 18 Hình 2.5: Đáp ứng miễn dịch chống lại vi khuẩn xâm nhập 19 Hình 2.6: Sơ đồ biểu diễn tƣơng tác hệ vi sinh vật ruột khỏe ruột bị viêm 22 Hình 3.1: Ba mức độ tác dụng probiotic 28 Hình 3.2: Cơ chế tác dụng probiotic 30 Hình 3.3: Tác dụng prebiotic probiotic phản ứng miễn dịch bẩm sinh thích nghi 35 ĐẶT VẤN ĐỀ Cơ thể ngƣời vật chủ nhiều vi sinh vật sống da, miệng, đƣờng tiêu hóa, đƣờng sinh dục … [39] Trong vi sinh vật sống đƣờng tiêu hóa với hai nghành chủ yếu Firmicutes Bacteroides đa dạng, phong phú đƣợc hiểu rõ [20] Hệ vi sinh vật đƣờng ruột có vai trò quan trọng phát triển chức hệ thống miễn dịch đƣờng ruột Mối quan hệ đƣợc trì cân ngƣời khỏe mạnh nhƣng với ngƣời có hệ vi sinh vật đƣờng ruột bị suy giảm rối loạn dẫn đến bệnh nhƣ: viêm ruột, rối loạn đƣờng ruột, béo phì, tiểu đƣờng, bệnh chuyển hóa [29] Probiotic vi sinh vật sống mà cung cấp với số lƣợng thích hợp mang lại lợi ích sức khỏe cho vật chủ, giúp phục hồi lại số vi khuẩn có lợi sống ruột, chống lại xâm nhập vi khuẩn có hại, kích thích chức miễn dịch đƣờng ruột chống lại nhiễm khuẩn đƣờng ruột [8] Để có nhìn chi tiết vai trò vi sinh vật đƣờng ruột probiotic lên hệ miễn dịch định thực đề tài ‟ Tổng quan tác động vi sinh vật đƣờng ruột probiotic lên hệ miễn dịch ngƣời ” với mục tiêu hệ thống lại nghiên cứu về: (i) đặc điểm vi sinh vật đƣờng tiêu hóa, (ii) vai trò vi sinh vật đƣờng tiêu hóa lên hệ miễn dịch đƣờng ruột, (iii) ảnh hƣởng probiotic lên hệ miễn dịch đƣờng ruột + Đầu tiên, probiotic thúc đẩy loại trừ vi khuẩn gây bệnh cách ức chế trực tiếp cạnh tranh với vi khẩn gây bệnh, tác động đến hệ vi sinh vật đƣờng ruột [62] + Thứ hai, probiotic tăng cƣờng chức hàng rào biểu mơ cách điều chỉnh đƣờng truyền tín hiệu dẫn đến tăng cƣờng tiết chất nhầy, chất kháng khuẩn, liên kết cạnh tranh với thụ thể tế bào biểu mơ làm tăng cƣờng chức mối nối chặt chẽ [5][8] +Thứ ba, probiotic điều chỉnh hệ thống miễn dịch vật chủ, đặc biệt ruột non [8] 3.3.1 Ngăn chặn vi khuẩn gây bệnh đường ruột Các chế ức chế làm giảm phát triển vi khuẩn gây bệnh đa dạng bao gồm: tác động đến hệ vi sinh vật đƣờng ruột, tạo vi sinh vật cạnh tranh, loại bỏ thụ thể vi khuẩn, tiết chất kháng khuẩn chất chuyển hóa chọn lọc, sản xuất axit béo chuỗi ngắn axit khác: axit axetic, lactic propionic [25], cạnh tranh chất dinh dƣỡng thiết yếu [5], cạnh tranh với vi khuẩn gây bệnh vị trí gắn tế bào biểu mơ [22] Để có đƣợc lợi cạnh tranh, vi khuẩn probiotic sửa đổi mơi trƣờng để khơng phù hợp với vi khuẩn cạnh tranh Ví dụ vi khuẩn probiotic sản xuất chất kháng khuẩn nhƣ axit lactic axit axetic, ví dụ chế biến đổi môi trƣờng [5] Probiotic làm giảm bám dính mầm bệnh độc tố chúng vào đƣờng tiêu hóa thơng qua khả bám dính vào tế bào biểu mô ruột [21] Probiotic làm thay đổi thành phần hệ vi sinh vật đƣờng ruột cách sản xuất sản phẩm loại bỏ số vi sinh vật thay đổi pH làm thay đổi đặc điểm tăng trƣởng số vi khuẩn [62] Một số vi khuẩn probiotic nhƣ Lactobacilli Bifidobacteria đƣợc chứng minh có tác dụng ức chế nhiều vi khuẩn gây bệnh: E coli, Salmonella, Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes Rotavirus [5] Probiotic kích thích tế bào biểu mơ giải phóng chất kháng khuẩn Những chất kháng khuẩn peptid/protein có tác dụng chống lại vi khuẩn gây bệnh, nấm, virus ổn định chức hàng rào ruột [5] Nhiều chất kháng khuẩn 31 enzyme tiêu diệt vi khuẩn cách công enzyme cấu trúc thành tế bào phá vỡ enzyme màng vi khuẩn.Ví dụ lysozyme thủy phân liên kết glycosid peptidoglycan phospholipase A2 màng vi khuẩn Sự tƣơng tác không đặc hiệu chủ yếu cách liên kết với nhóm phospholipid anion bề mặt màng thông qua tƣơng tác tĩnh điện Sự tƣơng tác phá vỡ tính tồn vẹn màng thúc đẩy trình ly giải vi sinh vật [5] Cathelicidin chất kháng khuẩn thƣờng peptide dạng cation liên kết với màng vi khuẩn thông qua tƣơng tác tĩnh điện giống nhƣ defensin gây phá vỡ màng [5] 3.3.2 Tăng cường chức hàng rào biểu mô Hàng rào biểu mô ruột bao gồm lớp chất nhầy, peptide kháng khuẩn, IgA tiết phức hợp kết dính biểu mơ Khi rào cản bị phá vỡ, vi khuẩn gây bệnh kháng nguyên vi khuẩn gây phản ứng viêm, dẫn đến rối loạn đƣờng ruột Probiotic có tác dụng tăng cƣờng chức hàng rào biểu mơ [5] Probiotic kích thích tế bào biểu mô tiết chất bảo vệ nhƣ protein peptide kháng khuẩn để ngăn chặn vi khuẩn gây bệnh [21] Probiotic kích thích biểu mạnh mẽ defensin-2 chất kháng khuẩn phần hệ thống miễn dịch bẩm sinh [49] Defensin đƣợc tạo niêm mạc biểu mơ, có phổ kháng khuẩn rộng ngăn ngừa: vi khuẩn Gram âm (E coli , Salmonella), vi khuẩn Staphylococcus aureus, nấm (Candida albicans) virus gây suy giảm miễn dịch ngƣời [49] Việc tăng cƣờng biểu gen liên quan đến mối nối chặt chẽ chế để củng cố tính tồn vẹn hàng rào ruột [5] Probiotic tăng cƣờng phân phối lại protein mối nối chặt chẽ dẫn đến tái cấu trúc phức hợp mối nối chặt chẽ [5] Probiotic tăng tổng hợp protein mối nối chặt chẽ tăng cƣờng chức liên kết chặt chẽ cách xếp lại cấu trúc protein mối nối chặt chẽ để đáp ứng với dấu hiệu TLR2 [8] Một số probiotic tham gia tích cực vào chức hàng rào biểu mơ thơng qua kích thích sản xuất chất nhầy mucin mucin mucin biểu rộng rãi tế bào biểu mô ruột Probiotic làm tăng biểu chất nhầy mucin mucin từ tế bào biểu mô ruột, ức chế gắn kết vi sinh vật gây bệnh với tế 32 bào biểu mô ruột, tạo phiên mã dịch mã mucin Một số probiotic gây điều hòa biểu gen mucin sau dẫn đến tiết chất nhầy mucin [2] Probiotic có tác dụng ngăn ngừa tổn thƣơng hàng rào biểu mô, chế liên quan đến protein kinase C đƣờng phụ thuộc protein kinase [8] Probiotic tăng cƣờng chức hàng rào biểu mô bảo vệ chống lại phá vỡ hàng rào gây cytokine, chất hóa học mầm bệnh cách thúc đẩy sống sót tế bào biểu mơ ruột [21] Vi khuẩn probiotic có tác dụng ổn định hàng rào thấm đƣờng ruột [21], bắt đầu sửa chữa chức rào cản sau bị hƣ hại Escherichia coli Nissle 1917 (EcN1917) không ngăn chặn phá vỡ hàng rào niêm mạc vi khuẩn E coli gây bệnh mà khơi phục tính tồn vẹn niêm mạc [5] Nhiều chủng vi khuẩn probiotic có khả kích thích sản xuất IgAs tế bào B, liên kết kháng nguyên hạn chế tiếp cận chúng với biểu mô [21] IgA kháng protease đóng vai trò quan trọng việc bẫy mầm bệnh lớp chất nhầy thông qua khả liên kết chất nhầy Các chủng probiotic nhƣ Lactobacillus GG, Bifidobacterium lactis Bb-12 Saccharomyces boulardii có khả tăng cƣờng sản xuất tiết IgA niêm mạc ruột Vi khuẩn probiotic gây biểu TGFβ tế bào biểu mô IL10, IL6, tạo sản sinh IgA thông qua trƣởng thành tế bào B chuyển đổi lớp có lợi cho IgA Probiotic làm tăng biểu thụ thể Ig đa hình bề mặt tế bào biểu mô ruột giúp tăng cƣờng chuyển hóa IgA thơng qua tế bào biểu mơ vào lớp chất nhầy [22] 3.3.3 Điều chỉnh hệ thống miễn dịch Các vi sinh vật probiotic trải qua trình trao đổi chất Hầu hết vi sinh vật probiotic vi khuẩn axit lactic Trong trình lên men, chúng giải phóng số yếu tố hòa tan nhƣ chất chuyển hóa, protein, thành phần thành tế bào, axit lactic DNA [16] Hệ thống miễn dịch đƣờng tiêu hóa mơ bạch huyết ruột (GALT) chủ yếu trung tâm tác động điều hòa miễn dịch vi sinh vật đƣờng ruột probiotic [2] Probiotic yếu tố hòa tan kích hoạt đại thực bào, tế bào NK, tế bào lympho T, tế bào trình diện kháng nguyên giải phóng cytokine khác 33 nhau, tăng cƣờng sản xuất IgA [2] Một số chế hoạt động probiotic ảnh hƣởng đến hệ miễn dịch bao gồm vận chuyển qua màng tế bào tế bào vi mô, hoạt động bắt giữ tế bào đuôi gai biểu mô tác dụng lên tế bào biểu mô ruột (IEC) thông qua thụ thể nhận dạng vi sinh vật [16] Các tế bào M vận chuyển tế bào vi khuẩn probiotic yếu tố hòa tan từ lòng ruột đến mô bạch huyết niêm mạc Probiotic yếu tố hòa tan kích hoạt tế bào trình diện kháng nguyên đƣờng tiêu hóa để điều chỉnh phản ứng miễn dịch toàn thân [16] Các tế bào trình diện kháng nguyên điều chỉnh chức miễn dịch tồn thân cách hoạt hóa ức chế [41] APC tế bào miễn dịch thu giữ, xử lý đƣa kháng nguyên liên quan đến phân tử MHC lớp I MHC lớp II bề mặt chúng Sau TLR gắn với PAMPs APC hấp thu kháng nguyên, APC trở nên trƣởng thành kháng nguyên đƣợc phân giải thành peptide để đƣợc nạp vào MHC nội bào biểu với phân tử tế bào lympho [16] APC trƣởng thành sau di chuyển đến quan bạch huyết để tiết cytokine nhƣ IL12 chemokine để kích hoạt đáp ứng tế bào T giảm thiểu phản ứng tự miễn dịch cách dung nạp tự kháng ngun [2] APC đóng vai trò việc bắt đầu phản ứng miễn dịch chống nhiễm trùng dung nạp miễn dịch [16] Sau đó, chúng đƣợc xử lý trình bày cho hệ thống miễn dịch điều chỉnh phản ứng miễn dịch bẩm sinh thích nghi [21] Probiotic kích hoạt đại thực bào, tế bào lympho B DC sản xuất IL12, IL12 kích thích tế bào lympho T tế bào NK tăng cƣờng sản xuất cytokine kích thích tăng sinh tế bào Th1 [2] Probiotic ngăn ngừa giảm triệu chứng dị ứng cách ngăn chặn sản xuất mức tế bào Th2 trì tỷ lệ tế bào Treg/Th1/Th2 cân [8] 34 Tế bào vi mô/ruột Virus lây nhiễm tế bào Đại thực bào Tế bào NK Mảnh probiotic Cytokin viêm/kháng viêm Th1 Phân tử độc Đáp ứng miễn dịch Cytokin viêm: IFNγ,IL2,TNFα T điều Đáp ứng miễn tiết dịch Th2 Cytokin kháng viêm (IL10) Hình 3.3: Tác dụng prebiotic probiotic phản ứng miễn dịch bẩm sinh thích nghi [21] Các tế bào đuôi gai chủ động bắt tế bào vi khuẩn probiotic yếu tố hòa tan Các DC sau trƣởng thành kích hoạt tế bào B chuyển thành tế bào plasma để điều chỉnh tế bào mast Tế bào mast sản xuất cytokin, tạo IgE IgA giải phóng vào lòng ruột [16] Tế bào mast quan trọng giám sát niêm mạc vị trí nhiễm trùng Chúng tế bào điều hòa mơ, kiểm sốt chức ruột, tính tồn vẹn chức hàng rào tiêu hóa Tế bào mast hoạt động nhƣ tế bào điều hòa miễn dịch cách phản ứng với tế bào vi khuẩn yếu tố hòa tan thơng qua TLR thông qua globulin miễn dịch gắn bề mặt tế bào chúng Các chức chúng đƣợc tăng cƣờng cách trao đổi chéo tế bào mast với tế bào khác hệ thống miễn dịch bẩm sinh thích nghi [16] Các mầm bệnh đƣợc nhận dạng thụ thể nhận dạng mẫu hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao gồm thụ thể TLR, thụ thể NOD thụ thể CLR Những thụ thể gắn vào PAMPs dẫn đến kích hoạt tế bào miễn dịch sản xuất cytokine, chemokine [22] TLR ngƣời gồm TLR1, 2, 4, 5, 10 màng bề mặt tế bào chủ yếu đáp ứng với PAMPs vi khuẩn TLR3, 7, đƣợc tìm thấy thành phần nội bào, nơi chúng phản ứng chủ yếu với PAMPs dựa 35 axit nucleic từ virus vi khuẩn [41] TLR đƣợc thể loại tế bào khác nhƣ tế bào biểu mơ đƣờng tiêu hóa, tế bào B, tế bào T tất APC [2] Sự tƣơng tác TLR với phối tử dẫn đến việc tuyển dụng protein nội bào, có chứa miền thụ thể IL-1 (TIR) Các protein tƣơng tác với thụ thể thông qua liên kết TIR-TIR dẫn đến việc tuyển dụng kinase liên quan đến thụ thể Điều dẫn đến việc kích hoạt kinase protein yếu tố phiên mã Kích hoạt yếu tố phiên mã gây sản xuất cytokin viêm (IL1β, IL6, IL8, TNFα) cytokine chống viêm (IL10) interferon loại chống virus (IFNα, IFNβ) [41] Probiotic làm tăng khả gây độc tế bào tế bào NK khả thực bào đại thực bào Phản ứng tiêu diệt bẩm sinh đƣợc kích hoạt tế bào NK thơng qua việc sản xuất IL12 APC sản xuất IL15 tế bào biểu mô [22] Probiotic tƣơng tác với nhiều loại tế bào (tế bào ruột, tế bào đuôi gai, Th1, Th2, Treg) ruột điều chỉnh phản ứng miễn dịch chống viêm [2] Do đó, việc lựa chọn chủng vi khuẩn probiotic kết hợp vi khuẩn probiotic công thức cần xem xét cẩn thận dựa chế gây bệnh hiệu điều hòa miễn dịch mong muốn [22] 3.4 Tiêu chí lựa chọn probiotic Việc sàng lọc ban đầu lựa chọn probiotic bao gồm tiêu chí: khả chịu đựng điều kiện đƣờng tiêu hóa (axit dày mật), khả bám dính vào niêm mạc đƣờng tiêu hóa, ổn định kiểu hình kiểu gen, mơ hình sử dụng carbohydrate protein, sống sót tăng trƣởng, sản xuất chất kháng khuẩn, khả ức chế mầm bệnh đƣờng ruột biết [66] Độ bám dính tiêu chí lựa chọn có liên quan đến tác dụng có lợi chủng vi khuẩn probiotic [5] Thông thƣờng sản phẩm probiotic chứa 10ˆ7 vi sinh vật g ml Probiotic phải đảm bảo sống, việc chuẩn bị nuôi cấy probiotic phải cho phép tế bào sống sót điều kiện căng thẳng gặp phải, bao gồm q trình oxy hóa, nhiệt độ, thẩm thấu, dung mơi q trình lên men, q trình sấy khơ Các tế bào phải tồn thời hạn sử dụng sản phẩm sau tiêu thụ, chịu đƣợc 36 yếu tố đƣờng tiêu hóa bao gồm pH dày thấp, tiếp xúc với mật, tiếp xúc với enzyme tiêu hóa tá tràng [8] Phải có khả chống lại dịch tiết dày, mật tuyến tụy [49] Phải thể đƣợc đặc tính chống vi khuẩn kích thích miễn dịch [47] Các chủng probiotic đƣợc sử dụng cho ngƣời phải có nguồn gốc từ ngƣời, khơng gây bệnh mang lại lợi ích sức khỏe cho vật chủ [22] Vi khuẩn probiotic đƣợc chọn để sử dụng phải giữ đƣợc đặc điểm mà chúng đƣợc chọn ban đầu Bao gồm đặc điểm cho tăng trƣởng tồn trình sản xuất sau tiêu thụ, phải giữ lại đặc điểm làm tăng hiệu sức khỏe [66] Các thuộc tính kiểm sốt chất lƣợng quan trọng phải liên tục đƣợc kiểm soát tối ƣu hóa là: đặc tính kết dính, ổn định mật axit, khả tồn suốt trình sản xuất, khả miễn dịch [66] Kiểm sốt chất lƣợng ni cấy probiotic để đảm bảo có đủ số lƣợng vi khuẩn khả thi có sản phẩm suốt thời hạn sử dụng chúng [66] Một số tiêu chí cho prebiotic là: không bị thủy phân không đƣợc hấp thu đƣờng tiêu hóa, chất chọn lọc cho lƣợng vi khuẩn có lợi, đƣợc kích thích để phát triển đƣợc kích hoạt chuyển hóa, lên men hệ vi sinh đƣờng ruột, làm thay đổi hệ vi sinh vật đƣờng ruột theo hƣớng có thành phần lành mạnh hơn, gây tác dụng kích thích có lợi cho sức khỏe vật chủ [25] 37 CHƢƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau thực đề tài hệ thống đƣợc kiến thức sau: - Quá trình hình thành hệ vi sinh vật đƣờng ruột từ mang thai, chào đời đến trẻ ba tuổi Hệ vi sinh vật đƣờng ruột ổn định trẻ từ ba đến bảy tuổi - Phân bố nhóm vi sinh vật đƣờng ruột ngƣời trƣởng thành - Ảnh hƣởng yếu tố: điều kiện sinh, tuổi, chế độ dinh dƣỡng, sử dụng thuốc, yếu tố khác lên thành phần vi sinh vật đƣờng tiêu hóa - Các đặc điểm hệ miễn dịch đƣờng ruột đáp ứng hệ miễn dịch đƣờng ruột lên vi sinh vật - Vai trò probiotic việc ngăn chặn vi sinh vật gây bệnh, ổn định điều chỉnh hệ miễn dịch đƣờng ruột ĐỀ XUẤT Chọn nghiên cứu sâu chế đáp ứng hệ miễn dịch đƣờng ruột lên hệ vi sinh vật 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO Antoni, L., Nuding, S., Wehkamp, J., & Stange, E F (2014), “ Intestinal [1] barrier in inflammatory bowel disease”, World journal of gastroenterology: WJG, 20(5), 1165 Ashraf, R., & Shah, N P (2014), [2] “Immune system stimulation by probiotic microorganisms”, Critical reviews in food science and nutrition, 54(7), 938-956 Bain, C C., & Mowat, A M (2014), “ Macrophages in intestinal [3] homeostasis and inflammation”, Immunological reviews, 260(1), 102-117 Barnes, M J & Powrie, F (2009), “Regulatory T cells reinforce [4] intestinal homeostasis”, Immunity 31, 401–411 [5] Bermudez-Brito, M., Plaza-Díaz, J., Moz-Quezada, S., GómezLlorente, C., & Gil, A (2012), “ Probiotic mechanisms of action”, Annals of Nutrition and Metabolism, 61(2), 160-174 Bevins, C L., & Salzman, N H (2011), “ Paneth cells, antimicrobial [6] peptides and maintenance of intestinal homeostasis”, Nature Reviews Microbiology, 9(5), 356 [7] Bik, E M., Eckburg, P B., Gill, S R., Nelson, K E., Purdom, E A., Francois, F., & Relman, D A (2006), “Molecular analysis of the bacterial microbiota in the human stomach”, Proceedings of the National Academy of Sciences, 103(3), 732-737 Bron, P A., Van Baarlen, P., & Kleerebezem, M (2012), “ Emerging [8] molecular insights into the interaction between probiotics and the host intestinal mucosa”, Nature Reviews Microbiology, 10(1), 66 Brown, E M., SadarangSani, M., & Finlay, B B (2013), “The role of [9] the immune system in governing host-microbe interactions in the intestine”, Nature immunology, 14(7), 660 [10] Cerf-Bensussan, N., & Gaboriau-Routhiau, V (2010), “The immune system and the gut microbiota: friends or foes?”, Nature Reviews Immunology, 10(10), 735 [11] Clarke, T B., Davis, K M., Lysenko, E S., Zhou, A Y., Yu, Y., & Weiser, J N (2010), “Recognition of peptidoglycan from the microbiota by Nod1 enhances systemic innate immunity”, Nature medicine, 16(2), 228 [12] Conlon, M A., & Bird, A R (2014), “The impact of diet and lifestyle on gut microbiota and human health”, Nutrients, 7(1), 17-44 [13] Cukrowska, B., Sowińska, A., Bierła, J B., Czarnowska, E., Rybak, A., & Grzybowska-Chlebowczyk, U (2017), “Intestinal epithelium, intraepithelial lymphocytes and the gut microbiota-Key players in the pathogenesis of celiac disease”, World journal of gastroenterology, 23(42), 7505 [14] Davis, E C., Wang, M., & Donovan, S M (2017), “The role of early life nutrition in the establishment of gastrointestinal microbial composition and function”, Gut Microbes, 8(2), 143-171 [15] Eckburg, P B., Bik, E M., Bernstein, C N., Purdom, E., Dethlefsen, L., Sargent, M., & Relman, D A (2005), “Diversity of the human intestinal microbial flora”, Science, 308(5728), 1635-1638 [16] Fong, F L Y., Shah, N P., Kirjavainen, P., & El-Nezami, H (2016), “Mechanism of action of probiotic bacteria on intestinal and systemic immunities and antigen-presenting cells”, Internastional Reviews of Immunology, 35(3), 179-188 [17] Frank, D N., Amand, A L S., Feldman, R A., Boedeker, E C., Harpaz, N., & Pace, N R (2007), “Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases”, Proceedings of the National Academy of Sciences, 104(34), 13780-13785 [18] Fu, J., Bonder, M J., Cenit, M C., Tigchelaar, E F., Maatman, A., Dekens, J A., & Franke, L (2015), “The gut microbiome contributes to a substantial proportion of the variation in blood lipids”, Circulation research, 117(9), 817-824 [19] Gibson, M K., Crofts, T S., & Dantas, G (2015), “Antibiotics and the developing infant gut microbiota and resistome”, Current opinion in microbiology, 27, 51-56 [20] Goodrich, J K., Waters, J L., Poole, A C., Sutter, J L., Koren, O., Blekhman, R., & Spector, T D (2014), “Human genetics shape the gut microbiome”, Cell, 159(4), 789-799 [21] Gourbeyre, P., Denery, S., & Bodinier, M (2011), “Probiotics, prebiotics, and synbiotics: impact on the gut immune system and allergic reactions”, Journal of leukocyte biology, 89(5), 685-695 [22] Hardy, H., Harris, J., Lyon, E., Beal, J., & Foey, A (2013), “Probiotics, prebiotics and immunomodulation of gut mucosal defences: homeostasis and immunopathology”, Nutrients, 5(6), 1869-1912 [23] Holleran, G., Lopetuso, L., Petito, V., Graziani, C., Ianiro, G., McNamara, D., & Scaldaferri, F (2017), “The Innate and Adaptive Immune System as Targets for Biologic Therapies in Inflammatory Bowel Disease”, International journal of molecular sciences, 18(10), 2020 [24] Hooper, L V & Macpherson, A J (2010), “Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota”, Nature Rev Immunol 10, 159–169 [25] Hume, M E (2011), “Historic perspective: prebiotics, probiotics, and other alternatives to antibiotics”, Poultry science, 90(11), 2663-2669 [26] Imhann, F., Bonder, M J., Vila, A V., Fu, J., Mujagic, Z., Vork, L., & Dijkstra, G (2015), “Proton pump inhibitors affect the gut microbiome”, Gut, gutjnl-2015 [27] Jandhyala, S M., Talukdar, R., Subramanyam, C., Vuyyuru, H., Sasikala, M., & Reddy, D N (2015), “ Role of the normal gut microbiota”, World journal of gastroenterology: WJG, 21(29), 8787 [28] Jirillo, E., Jirillo, F., & Magrone, T (2012), “Healthy effects exerted by prebiotics, probiotics, and symbiotics with special reference to their impact on the immune system”, International Journal for Vitamin and Nutrition Research, 82(3), 200 [29] Kamada, N., & Núñez, G (2014), “Regulation of the immune system by the resident intestinal bacteria”, Gastroenterology, 146(6), 1477-1488 [30] Kau, A L., Ahern, P P., Griffin, N W., Goodman, A L., & Gordon, J I (2011), “Human nutrition, the gut microbiome and the immune system”, Nature, 474(7351), 327 [31] Kawai, T., & Akira, S (2011), “Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity”, Immunity, 34(5), 637650 [32] Kim, Y S., & Ho, S B (2010), “Intestinal goblet cells and mucins in health and disease: recent insights and progress”, Current gastroenterology reports, 12(5), 319-330 [33] Kinnebrew, M A., & Pamer, E G (2012), “Innate immune signaling in defense against intestinal microbes”, Immunological reviews, 245(1), 113-131 [34] Klaenhammer, T R., Kleerebezem, M., Kopp, M V., & Rescigno, M (2012), “The impact of probiotics and prebiotics on the immune system”, Nature Reviews Immunology, 12(10), 728 [35] Kuhn, K A., Pedraza, I., & Demoruelle, M K (2014), “Mucosal immune responses to microbiota in the development of autoimmune disease”, Rheumatic Disease Clinics, 40(4), 711-725 [36] Kyburz, A., & Müller, A (2016), “The gastrointestinal tract microbiota and allergic diseases”, Digestive Diseases, 34(3), 230-243 [37] Lee, Y K., & Mazmanian, S K (2010), “Has the microbiota played a critical role in the evolution of the adaptive immune system?”, Science, 330(6012), 1768-1773 [38] Lemme-Dumit, J M., Polti, M A., Perdigón, G., & Galdeano, C M (2018), “Probiotic bacteria cell walls stimulate the activity of the intestinal epithelial cells and macrophage functionality”, Beneficial microbes, 9(1), 153164 [39] Levin, A M., Sitarik, A R., Havstad, S L., Fujimura, K E., Wegienka, G., Cassidy-Bushrow, A E., & Ownby, D R (2016), “Joint effects of pregnancy, sociocultural, and environmental factors on early life gut microbiome structure and diversity”, Scientific Reports, 6, 31775 [40] Ley, R E., Peterson, D A., & Gordon, J I (2006), “Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine”, Cell, 124(4), 837-848 [41] Llewellyn, A., & Foey, A (2017), “Probiotic modulation of innate cell pathogen sensing and signaling events”, Nutrients, 9(10), 1156 [42] Macpherson, A J., & Harris, N L (2004), “Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system”, Nature Reviews Immunology, 4(6), 478 [43] Macpherson, A J., Geuking, M B., & McCoy, K D (2005), “Immune responses that adapt the intestinal mucosa to commensal intestinal bacteria”, Immunology, 115(2), 153-162 [44] Mai, V., & Morris Jr, J G (2004), “Colonic bacterial flora: changing understandings in the molecular age”, The Journal of nutrition, 134(2), 459464 [45] Mazmanian, S K., Round, J L., & Kasper, D L (2008), “A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease”, Nature, 453(7195), 620 [46] McDermott, A J., & Huffnagle, G B (2014), “The microbiome and regulation of mucosal immunity”, Immunology, 142(1), 24-31 [47] Medina, M., Izquierdo, E., Ennahar, S., & Sanz, Y (2007), “Differential immunomodulatory properties of Bifidobacterium logum strains: relevance to probiotic selection and clinical applications”, Clinical & Experimental Immunology, 150(3), 531-538 [48] Moens, E., & Veldhoen, M (2012), “Epithelial barrier biology: good fences make good neighbours”, Immunology, 135(1), 1-8 [49] Möndel, M., Schroeder, B O., Zimmermann, K., Huber, H., Nuding, S., Beisner, J., & Wehkamp, J (2009), “Probiotic E coli treatment mediates antimicrobial human β-defensin synthesis and fecal excretion in humans”, Mucosal immunology, 2(2), 166 [50] Müller, C., & Macpherson, A J (2006), “Layers of mutualism with commensal bacteria protect us from intestinal inflammation”, Gut, 55(2), 276284 [51] Noverr, M C., & Huffnagle, G B (2004), “Does the microbiota regulate immune responses outside the gut?”, Trends in microbiology, 12(12), 562-568 [52] Pabst, O (2012), “New concepts in the generation and functions of IgA”, Nature Reviews Immunology, 12(12), 821 [53] Pamer, E G (2007), “Immune responses to commensal and environmental microbes”, Nature immunology, 8(11), 1173 [54] Patel, R M., & Lin, P W (2010), “Developmental biology of gut- probiotic interaction”, Gut microbes, 1(3), 186-195 [55] Pei, Z., Bini, E J., Yang, L., Zhou, M., Francois, F., & Blaser, M J (2004), “Bacterial biota in the human distal esophagus”, Proceedings of the National Academy of Sciences, 101(12), 4250-4255 [56] Penders, J., Thijs, C., Vink, C., Stelma, F F., Snijders, B., Kummeling, I., & Stobberingh, E E (2006), “Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy”, Pediatrics, 118(2), 511-521 [57] Reid, G (2016), “Probiotics: definition, scope and mechanisms of action”, Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 30(1), 17-25 [58] Rijkers, G T., Bengmark, S., Enck, P., Haller, D., Herz, U., Kalliomaki, M., & Rabot, S (2010), “Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: current status and recommendations for future research”, The Journal of nutrition, 140(3), 671S-676S [59] Round, J L., & Mazmanian, S K (2010), “Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota”, Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(27), 12204-12209 [60] Salzman, N H (2011), “Microbiota–immune system interaction: an uneasy alliance”, Current opinion in microbiology, 14(1), 99-105 [61] Sanz, Y (2011), “Gut microbiota and probiotics in maternal and infant health”, The American journal of clinical nutrition, 94(suppl_6), 2000S-2005S [62] Sartor, R B (2011), “Efficacy of probiotics for the management of inflammatory bowel disease”, Gastroenterology & hepatology, 7(9), 606 [63] Shi, N., Li, N., Duan, X., & Niu, H (2017), “Interaction between the gut microbiome and mucosal immune system”, Military Medical Research, 4(1), 14 [64] Thum, C., Cookson, A L., Otter, D E., McNabb, W C., Hodgkinson, A J., Dyer, J., & Roy, N C (2012), “Can Nutritional Modulation of Maternal Intestinal Microbiota Influence the Development of the Infant Gastrointestinal Tract?, 2”, The Journal of nutrition, 142(11), 1921-1928 [65] Tuddenham, S., & Sears, C L (2015), “The intestinal microbiome and health”, Current opinion in infectious diseases, 28(5), 464 [66] Tuomola, E., Crittenden, R., Playne, M., Isolauri, E., & Salminen, S (2001), “Quality assurance criteria for probiotic bacteria”, The American Journal of Clinical Nutrition, 73(2), 393s-398s [67] Vaishnava, S., Behrendt, C L., Ismail, A S., Eckmann, L., & Hooper, L V (2008), “Paneth cells directly sense gut commensals and maintain homeostasis at the intestinal host-microbial interface”, Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(52), 20858-20863 [68] Vangay, P., Ward, T., Gerber, J S., & Knights, D (2015), “Antibiotics, pediatric dysbiosis, and disease”, Cell host & microbe, 17(5), 553-564 [69] Vitetta, L., Vitetta, G., & Hall, S (2018), “Immunological tolerance and function: associations between intestinal bacteria, probiotics, prebiotics, and phages”, Frontiers in immunology, [70] Yang, I., Corwin, E J., Brennan, P A., Jordan, S., Murphy, J R., & Dunlop, A (2016), “The infant microbiome: implications for infant health and neurocognitive development”, Nursing research, 65(1), 76 [71] Zhernakova, A., Kurilshikov, A., Bonder, M J., Tigchelaar, E F., Schirmer, M., Vatanen, T., & Wang, J (2016), “Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity”, Science, 352(6285), 565-569 [72] Zhou, Z., Ding, M., Huang, L., Gilkeson, G., Lang, R., & Jiang, W (2016), “Toll-like receptor-mediated immune responses in intestinal macrophages; implications for mucosal immunity and autoimmune diseases”, Clinical Immunology, 173, 81-86 ... hƣởng hệ vi sinh đƣờng ruột đến hệ miễn dịch đƣờng ruột 21 2.3.1 Hệ vi sinh vật đường ruột hàng rào bảo vệ thể 21 2.3.2 Ảnh hưởng hệ vi sinh vật đường ruột đến hệ miễn dịch đường ruột. .. probiotic lên hệ miễn dịch định thực đề tài ‟ Tổng quan tác động vi sinh vật đƣờng ruột probiotic lên hệ miễn dịch ngƣời ” với mục tiêu hệ thống lại nghiên cứu về: (i) đặc điểm vi sinh vật đƣờng... vi m nhiễm [23] 2.3 Ảnh hƣởng hệ vi sinh đƣờng ruột đến hệ miễn dịch đƣờng ruột 2.3.1 Hệ vi sinh vật đường ruột hàng rào bảo vệ thể Có hàng tỷ vi sinh vật sống hội sinh đƣờng ruột, mối quan hệ