BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HUẾ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PROLIPOSOME BERBERIN ỨNG DỤNG DÙNG ĐƯỜNG UỐNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HUẾ MSV: 1401266 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PROLIPOSOME BERBERIN ỨNG DỤNG DÙNG ĐƯỜNG UỐNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Trần Thị Hải Yến ThS Dương Thị Thuấn Nơi thực hiện: Bộ môn bào chế HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Lời xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến: TS Trần Thị Hải Yến ThS Dương Thị Thuấn Là người thầy tận tình hướng dẫn, bảo giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn quý thầy cô, anh chị kĩ thuật viên môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội tận tình bảo, giúp đỡ tạo điều kiện cho suất q trình nghiên cứu Nhân tơi xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô ban giám hiệu, phòng ban cán nhân viên Trường Đại học Dược Hà Nội dạy bảo suốt năm học Cuối xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè, người cổ vũ động viên suốt q trình học tập làm khóa luận Hà Nội, tháng năm 2019 Sinh viên Trần Thị Huế MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương berberin 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Nguồn gốc 1.1.3 Tính chất hóa lý 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Đặc tính dược động học 1.1.6 Một số chế phẩm berberin thị trường 1.2 Đại cương proliposome 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Thành phần 1.2.3 Các phương pháp bào chế proliposome 1.2.4 Ưu nhược điểm proliposome 11 1.2.5 Ứng dụng 11 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU (NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU) 16 2.1 Đối tượng nghiên cứu, nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 16 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 16 2.1.2 Nguyên liệu 16 2.1.3 Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Phương pháp bào chế proliposome berberin phương pháp tráng film bề mặt chất mang 17 2.3.2 Phương pháp hydrat hóa proliposome BBR 17 2.3.3 Phương pháp đánh giá proliposome berberin 18 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 20 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 21 3.1 Khảo sát số công thức bào chế proliposome berberin 21 3.1.1 Khảo sát số chất mang 21 3.1.2 Khảo sát nhiệt độ hydrat hóa proliposome berberin 22 3.1.3 Khảo sát tỉ lệ mol thành phần công thức 23 3.1.4 Khảo sát tỉ lệ khối lượng lipid : chất mang 25 3.1.5 Khảo sát kích thước sorbitol 26 3.1.6 Khảo sát tỉ lệ dung môi sử dụng 27 3.1.7 Công thức bào chế proliposome BBR 27 3.2 Khảo sát số thông số kỹ thuật bào chế proliposome berberin 28 3.2.1 Nhiệt độ cất quay 28 3.2.2 Tốc độ cất quay 29 3.2.3 Đề xuất quy trình bào chế proliposome phương pháp tráng film bề mặt chất mang 30 3.3 Đánh giá số đặc tính proliposome berberin 32 3.3.1 Hình thức 32 3.3.2 Đánh giá hình thái liposome BBR 32 3.3.3 Kích thước tiểu phân 33 3.3.4 Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) 34 3.3.5 Hàm lượng dược chất 35 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ/ cụm từ đầy đủ STT Viết tắt BBR Berberin BCS Hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutics classification system) ChoL Cholesterol DDPC Didecanoylphosphocholin DMPC Dimyristoyl phosphatidylcholin DMPG Dimyristoyl phosphatidylglycerol DPIs Thuốc hít dạng bột khơ (Dry powered inhalers) DSC Phân tích nhiệt vi sai (Differential scanning calorimetry) DSPC Distearoyl phosphatidylcholin 10 EPC 11 HEPC 12 HPC Hexadecylphosphocholin 13 HSPC Hydrogenated soyphosphatidylcholin 14 KTTP Kích thước tiểu phân 15 LDL Lipoprotein phân tử lượng thấp (Low-density lipoprotein) 16 MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose) 17 MeOH Methanol 18 MLV Liposome đa lớp (Multilamellar vesicle) 19 PC 20 SCCO2 21 SPC Soybean phosphatidylcholin 22 UV Liposome đơn lớp (Unilamellar Vesicle) 23 UV-VIS Egg phosphatidylcholin Hydrogenated Egg phosphatidylcholin Phosphatidylcholin Carbon dioxid siêu tới hạn (Supercritical carbon dioxide) Quang phổ hấp thụ tử ngoại DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm berberin thị trường Bảng 1.2 Một số lipid sử dụng bào chế proliposome Bảng 3.1 Ảnh hưởng chất mang sử dụng đến KTTP liposome BBR 21 Bảng 3.2 Ảnh hưởng nhiệt độ hydrat hóa đến KTTP liposome BBR 22 Bảng 3.3 Ảnh hưởng tỉ lệ mol thành phần đến KTTP liposome BBR 24 Bảng 3.4 Ảnh hưởng tỉ lệ lipid : sorbitol (kl/kl) đến kích KTTP liposome BBR 25 Bảng 3.5 Ảnh hưởng kích thước sorbitolđến KTTP liposome BBR 26 Bảng 3.6 Ảnh hưởng tỉ lệ dung môi đến KTTP liposome BBR 27 Bảng 3.7 Ảnh hưởng nhiệt độ cất quay đến KTTP liposome BBR 28 Bảng 3.8 Ảnh hưởng tốc độ cất quay đến KTTP liposome BBR 29 Bảng 3.9 Phân bố KTTP liposome BBR 33 Bảng 3.10 Mật độ quang dung dịch berberin base 35 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo berberin base Hình 1.2 Cấu trúc liposome Hình 1.3 Cấu trúc lớp màng phospholipid kép Hình 1.4 Sự phân bố cholesterol phospholipid Hình 1.5 Thiết bị cất quay chuẩn bị proliposome Hình 2.1 Nguyên liệu dùng nghiên cứu 16 Hình 3.1 Sơ đồ tóm tắt quy trình bào chế proliposome berberin 31 Hình 3.2.(a) Bột proliposome BBR, (b) Hỗn dịch liposome BBR 32 Hình 3.3 Hình ảnh FESEM liposome BBR 33 Hình 3.4 Đồ thị phân bố kích thước tiểu phân liposome BBR 33 Hình 3.5 Phổ DSC proliposome BBR, HSPC, Sorbitol, BBR, Cholestrol 34 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính mật độ quang nồng độ 35 ĐẶT VẤN ĐỀ Berberin isoquinolin alcaloid sử dụng từ lâu để điều trị bệnh đường tiêu hóa tiêu chảy, viêm đại tràng, lỵ trực khuẩn, Gần đây, nhiều nghiên cứu cho thấy berberin có nhiều tiềm điều trị bệnh tiểu đường, tăng lipid máu, nhồi máu tim, động kinh, Trong hệ thống phân loại BCS, berberin thuộc nhóm III, có tính thấm qua màng sinh học nên sinh khả dụng đường uống berberin thấp Liposome hạt có cấu trúc hình cầu, bao gồm nhân ưa nước bao bọc lớp vỏ phospholipid gồm hay nhiều lớp [12] Liposome nghiên cứu rộng rãi ứng dụng để đưa thuốc tới đích, kiểm sốt giải phóng thuốc, tăng độ tan dược chất khó tan, tăng tính thấm qua màng sinh học Tuy nhiên liposome ổn định mặt hóa lý, chúng bị lắng đọng, kết tụ, thủy phân hay oxy hóa phospholipid Để cải thiện độ ổn định liposome, có nhiều phương pháp kiểm sốt kích thước hạt, thay đổi thành phần lipid, ổn định điện tích, [43] Năm 1986, Payne cộng [27] mô tả hệ vận chuyển thuốc giúp tăng độ ổn định liposome, proliposome Proliposome hạt khô, trơn chảy tốt, thêm nước chúng phân tán thành hỗn dịch liposome Do tồn trạng thái rắn nên hầu hết vấn đề độ ổn định liposome giải Do đề tài “ Nghiên cứu bào chế proliposome berberin ứng dụng dùng đường uống” tiến hành nhằm mục đích: Xây dựng công thức bào chế proliposome berberin Xây dựng quy trình bào chế proliposome berberin phương pháp tráng film bề mặt chất mang CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương berberin 1.1.1 Công thức hóa học Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo berberin base - Công thức phân tử: C20H19NO5 - Danh pháp IUPAC: 5,6 - dihydro - 9,10 - dimethoxy - 1,3 - dioxa - 6a - azoniaindeno (5,6 - a) antharacen hydroxid - Khối lượng phân tử: 353,374 g/mol 1.1.2 Nguồn gốc - Berberin alcaloid thực vật thuộc nhóm isoquinolin Berberin thường có rễ, thân rễ, vỏ thuộc chi Berberis, Coptidis, Coscinium Tại Việt Nam, berberin chủ yếu chiết từ thân rễ Vàng đằng (Coscinium usitatum Pierre) với hàm lượng khoảng 2-3% [1] 1.1.3 Tính chất hóa lý Lý tính [26], [45] - Cảm quan: Tinh thể hay bột kết tinh màu vàng, khơng mùi, có vị đắng - Nhiệt độ nóng chảy: 145oC - Độ tan: Tan chậm nước, tan ethanol methanol, khó tan ether cloroform Berberin khơng có C bất đối nên khơng có đồng phân quang học - Berberin phát huỳnh quang màu vàng đậm ánh sáng tử ngoại UV [30] BBR MeOH HSPC, ChoL Cloroform Hòa tan Hòa tan (siêu âm 10 phút) Phối hợp Sorbitol (125 µm) Phối hợp bình cất quay Bay dung môi t = 45°C Sấy chân không t = 40°C/24h v = 50 v/p Rây 125µm Đóng gói, Bảo quản Hình 3.1 Sơ đồ tóm tắt quy trình bào chế proliposome berberin 31 3.3 Đánh giá số đặc tính proliposome berberin Tiến hành bào chế proliposome BBR theo công thức bào chế mục 3.1.7, quy trình bào chế mục 3.2.3, sau đánh giá số đặc tính proliposome berberin (M39) 3.3.1 Hình thức - Bột proliposome BBR có màu vàng, khơ, tơi (hình 3.2a) - Hỗn dịch liposome BBR thu sau hydrat hóa proliposome BBR theo phương pháp mơ tả mục 2.3.2 có màu vàng, đục mờ khơng tiểu phân chưa tan hết (hình 3.2b) a b Hình 3.2.(a) Bột proliposome BBR, (b) Hỗn dịch liposome BBR 3.3.2 Đánh giá hình thái liposome BBR Sau hydrat hóa proliposome BBR với nước theo phương pháp mục 2.3.2, tiểu phân liposome BBR chụp hình thái kính hiển vi điển tử quét theo phương pháp mô tả mục 2.3.3.3 Kết thể hình 3.3 Nhận xét: Kết chụp hình thái cho thấy tiểu phân có hình dạng cầu kết tụ lại với với chất mang sorbitol Nguyên nhân làm khơ hỗn dịch liposome để phân tích hình thái, lượng chất mang lớn gây kết tụ tiểu phân liposome vào chất mang Do đó, phương pháp FESEM không phù hợp để 32 đánh giá hình thái proliposome sau hydrat hóa Các tài liệu cơng bố cho thấy phương pháp chụp TEM đông lạnh cho kết tốt Hình 3.3 Hình ảnh FESEM liposome BBR 3.3.3 Kích thước tiểu phân - Hydrat hóa proliposome BBR với nước theo phương pháp mô tả mục 2.3.2 tiến hành đo size máy Mastersize 3000E theo phương pháp mục 2.3.3.2, kết trình bày bàng 3.9 hình 3.4 Bảng 3.9 Phân bố KTTP liposome BBR Mẫu D[4,3] D[90] D[50] Span M39 8,83 µm 13,7 µm 8,42 µm 1,080 Hình 3.4 Đồ thị phân bố kích thước tiểu phân liposome BBR 33 3.3.4 Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) Tiến hành quét nhiệt vi sai mẫu nguyên liệu HSPC, ChoL, BBR, sorbitol, Proliposome BBR (M39) theo phương pháp mục 2.3.3.4 Kết trình bày hình 3.5 Hình 3.5 Phổ DSC proliposome BBR, HSPC, Sorbitol, BBR, Cholestrol Nhận xét: HSPC có nhiệt độ chuyển pha khoảng 70°C, ChoL có nhiệt độ chuyển pha khoảng 150°C Sorbitol có nhiệt độ chuyển pha khoảng 102°C Berberin có nhiệt độ chuyển pha khoảng 145°C, kết phù hợp với nghiên cứu trước [20] Tuy nhiên mẫu proliposome BBR đỉnh nhiệt độ chuyển pha BBR khơng phát thấy, proliposome BBR có nhiệt độ chuyển pha khoảng 55°C Do BBR phân bố proliposome BBR dạng phân tử 34 3.3.5 Hàm lượng dược chất 3.3.5.1 Kết quả xây dựng đường chuẩn định lượng berberin phương pháp đo quang UV- VIS - Quét phổ dung dịch berberin base chuẩn có nồng độ 0,008 (mg/ml) xác định bước sóng λ max = 346 nm - Đo mật độ quang dung dịch berberin base bước sóng 346 nm - Kết trình bày bảng 3.10 Bảng 3.10 Mật độ quang dung dịch berberin base Dung dịch chuẩn Nồng độ (mg/ml) 0,004 0,006 0,008 0,010 0,012 Mật độ quang 0,260 0,402 0,525 0,646 0,790 0,9 y = 65,2x + 0,003 R² = 0,9990 mật độ quang A 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,002 0,004 0,006 0,008 0,01 0,012 0,014 Nồng độ (mg/ml) Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính mật độ quang nồng độ - Nhận xét: Kết cho thấy có tương quan tuyến tính mật độ quang nồng độ BBR base khoảng nồng độ khảo sát từ 0,004 đến 0,012 (mg/ml), R2 = 0,9990 Như áp dụng phương pháp đo quang khoảng nồng độ khảo sát để định lượng xác định hàm lượng BBR 35 3.3.5.2 Hàm lượng BBR bột proliposome BBR - Hàm lượng BBR bột proliposome BBR 2,23 ± 0,013% (n=3) - Nhận xét: Hàm lượng BBR bột proliposome BBR khoảng 2,23%, thấp nhiều so với chế phẩm berberin viên quy ước thị trường Tuy nhiên dạng bào chế proliposome nên cải thiện sinh khả dụng BBR 36 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Nghiên cứu đạt kết sau: Công thức bào chế proliposome BBR Berberin 0,0505 g HSPC 0,1763 g Cholesterol 0,0100 g Sorbitol (kích thước 125µm) 1,7630 g Cloroform 10 ml Methanol 10 ml Đã xây dựng quy trình bào chế proliposome BBR phương pháp tráng film bề mặt chất mang với thông số kĩ thuật sau: nhiệt độ cất quay 45°C, tốc độ quay 50 vòng/phút Proliposome BBR bào chế có hình thức bột màu vàng, khơ tơi, liposome BBR thu sau hydrat hóa có KTTP trung bình khoảng 8,83 µm, Span 1,080 Kết phân tích nhiệt vi sai DSC cho thấy BBR phân bố proliposome BBR dạng phân tử Đề xuất Tiếp tục nghiên cứu bào chế proliosome berberin sử dụng phospholipid có nhiệt độ chuyển pha thấp để q trình hydrat hóa dễ dàng Tiếp tục nghiên cứu để tiểu phân liposome berberin hình thành có KTTP nhỏ 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt Đỗ Tất Lợi (1999), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Xuất lần thứ III- Nhà xuất y học, pp 195 Phạm Thị Minh Huệ, Võ Xuân Minh (2013), Kỹ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm mỹ phẩm, Nhà xuất Y học, pp 54-55 Trần Thị Hải Yến (2013), "Nghiên cứu bào chế Liposome amphotericin B phương pháp bốc pha đảo", Tạp chí nghiên cứu dược thông tin thuốc 5, pp 162-167 Tiếng anh Arregui Javier Rueda, Kovvasu Surya Prakasarao, et al (2018), "Daptomycin Proliposomes for Oral Delivery: Formulation, Characterization, and In Vivo Pharmacokinetics", AAPS PharmSciTech, 19(4), pp 1802-1809 Bhutada Pravinkumar, Mundhada Yogita, et al (2010), "Anticonvulsant activity of berberine, an isoquinoline alkaloid in mice", Epilepsy & Behavior, 18(3), pp 207-210 Bobbala Sharan Kumar Reddy, Veerareddy Prabhakar Reddy (2012), "Formulation, evaluation, and pharmacokinetics of isradipine proliposomes for oral delivery", Journal of Liposome Research, 22(4), pp 285-294 Chonn Arcadio, Cullis Pieter R (1995), "Recent advances in liposomal drug-delivery systems", Current Opinion in Biotechnology, 6(6), pp 698708 Chougule Mahavir, Padhi Bijay, et al (2008), "Development of Spray Dried Liposomal Dry Powder Inhaler of Dapsone", AAPS PharmSciTech, 9(1), pp 47-53 Desai Tejas R., Hancock Robert E.W., et al (2002), "A facile method of delivery of liposomes by nebulization", Journal of Controlled Release 84, pp 69-78 10 E.Touitou, H.E.Jungingers, et al (1992), "Liposomes as Carriers for Topical and Transdermal Delivery", Journal of Pharmaceutical Sciences, 83(9), pp 1189-1203 11 Fan Jie, Li Bingjin, et al (2017), "Berberine produces antidepressant-like effects in ovariectomized mice", Scientific Reports, 7(1), pp 1310 12 Goyal Parveen, Goyal Kumud, et al (2005), "Liposomal drug delivery systems – Clinical applications", Acta Pharm, pp 1-25 13 Jang Karthik Y., Jukanti Raju, et al (2012), "Bioavailability enhancement of Zaleplonvia proliposomes: Role of surface charge", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 80, pp 347-357 14 JF Pan, C Yu, et al (2002), "Identification of three sulfate-conjugated metabolites of berberine chloride in healthy volunteers' urine after oral administration", Acta Pharmacol Sin, 23(1), pp 77-82 15 Jukanti Raju, Sheela Sruthi, et al (2011), "Enhanced Bioavailability of Exemestane Via Proliposomes based Transdermal Delivery", Journal of Pharmaceutical Sciences, 100(8), pp 3208-3222 16 Kong Wei-Jia, Wei Jin, et al (2008), "Combination of simvastatin with berberine improves the lipid-lowering efficacy", Metabolism Clinical and Experimental, 57(8), pp 1029-1037 17 Kong Weijia, Wei Jing, et al (2004), "Berberine is a novel cholesterollowering drug working through a unique mechanism distinct from statins", Nature Medicine, 10(12), pp 1344-1351 18 Kulkarni Shrinivas K., Dhir Ashish (2008), "On the mechanism of antidepressant-like action of berberine chloride", European Journal of Pharmacology, 589(1-3), pp 163-172 19 Kumar Rajesh, B.Gupta Ram, et al (2008), "Formulation, Characterization, and In Vitro Release of Glyburide from Proliposomal Beads", Drug Delivery, 8(1), pp 25-27 20 Khayam Muhammad Umar, Sahibzada, et al (2018), "Berberine nanoparticles with enhanced in vitro bioavailability: characterization and antimicrobial activity", Drug Design, Development and Therapy, 12, pp 303-312 21 M.V.Shruthi, S.Parthiban, et al (2014), "Prolipomes as a novel drug delivery system for the improvement of vesicular stability", International Journal of Research in Pharmaceutical and Nano Sciences, 3(4), pp 326336 22 Nalla Pallavi, Bagam Shashidhar, et al (2014-2015), "Formulation and Evaluation of Domperidone Oral Proliposomal Powders", International Journal of PharmTech Research, 7(1), pp 108-118 23 Nekkanti Vijaykumar, Venkatesan Natarajan, et al (2015), "Proliposomes for Oral Delivery: Progress and Challenges", Current Pharmaceutical Biotechnology, 16, pp 303-312 24 Ning Mei-Ying, Guo Ying-Zhi, et al (2005), "Preparation and evaluation of proliposomes containing clotrimazole", Chemiscal and Pharmaceutical Bulletin, 53(6), pp 620-624 25 Pan Guo-yu, Wang Guang-Ji, et al (2002), "The Involvement of PGlycoprotein in Berberine Absorption", Pharmacology & Toxicology, 91(4), pp 193-197 26 Panda H (1999), Herbs cultivation and medicinal uses, National Institute of Industrial Research, pp 240-241 27 Payne Nicholas I., Timmins Peter, et al (1986), "Proliposomes: A Novel Solution to an Old Problem", Journal of Pharmaceutical Sciences, 75(4), pp 325-329 28 Peng Wen-Huang, Lo Kuan-Lin, et al (2007), "Berberine produces antidepressant-like effects in the forced swim test and in the tail suspension test in mice", Life Sciences, 81(11), pp 933-938 29 Qiu Feng, Zhu Zhiyong, et al (2008), "Isolation and Identification of Urinary Metabolites of Berberine in Rats and Humans", Drug Metabolism And Disposition, 36(11), pp 2159-2165 30 R Duval, C Duplais (2017), "Fluorescent natural products as probes and tracers in biology", Natural Product Reports, 34(2), pp 161-193 31 Rojanarat Wipaporn, Changsan Narumon, et al (2012), "Inhaled pyrazinamide proliposome for targeting alveolar macrophages", Drug Delivery, 19(7), pp 334-345 32 Rojanarat Wipaporn, Changsan Narumon, et al (2011), "Isoniazid Proliposome Powders for Inhalation- Preparation, Characterization and Cell Culture Studies", International Journal of Molecular Sciences, 12, pp 4414-4434 33 S.Hiremath Praveen, S.Soppimah Kumaresh, et al (2009), "Proliposomes of exemestane for improved oral delivery: Formulation and in vitro evaluation using PAMPA, Caco-2 and rat intestine", International Journal of Pharmaceutics, 380(1-2), pp 96-104 34 Sadeghnia Hamid Reza, Taji Ali Reza, et al (2017), "Berberine attenuates convulsing behavior and extracellular glutamate and aspartate changes in 4-aminopyridine treated rats", Iranian Journal of Basic Medical Sciences, 20, pp 588-593 35 Shaji Jessy, Bhatia Vinay (2013), "Proliposomes: A brief overview of novel delivery system", International Journal of Pharma and Bio Sciences, 4(1), pp 150-160 36 Singh Amritpal, Duggal Sanjiv, et al (2010), "Berberin: Alkaloid with wide spectrum of pharmacological activities", Journal of Natural Products, 3, pp 64-75 37 Song Keon-Hyoung, Chung Suk-Jae, et al (2002), "Preparation and evaluation of proliposomes containing salmon calcitonin", Journal of Controlled Release, 84(1-2), pp 27-37 38 Torchilin Vladimir P (2005), "Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers", Nature Reviews Drug Discoveryvolume, 4(2), pp 145-160 39 V.Betageri Guru, A.Jenkins Scott, et al (1993), Liposome drug delivery systems, Lancaster, pp 135 40 Wang Haoran, Zhu Chen, et al (2017), "Metformin and berberine, two versatile drugs in treatment of common metabolic diseases", Oncotarget, 9(11), pp 10135-10146 41 Xia Fei, Hu Daode, et al (2012), "Preparation of lutein proliposomes by supercritical anti-solvent technique", Food Hydrocolloids, 26, pp 456-463 42 Xu Hongtao, He Ling, et al (2009), "Optimized preparation of vinpocetine proliposomes by a novel method and in vivo evaluation of its pharmacokinetics in New Zealand rabbits", Journal of Controlled Release, 140, pp 61-68 43 Yadav A.V., Murthy M.S., et al (2011), "Stability Aspects of Liposomes", Indian Journal of Pharmaceutical Education and Research, 45(4), pp 402413 44 Yanamandra Sarala, Venkatesan Natarajan, et al (2014), "Proliposomes as a drug delivery system to decrease the hepatic first-pass metabolism: Case study using a model drug", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 64, pp 26-36 45 Ye Minzhong, Fu Sheng, et al (2009), "Neuropharmacological and pharmacokinetic properties of berberine: a review of recent research", Journal of Pharmacy and Pharmacology, 61(7), pp 831-837 46 Yina Jun, Xing Huili, et al (2008), "Efficacy of berberin in patients with type diabetes", Metabolism Clinical and Experimental, 57(5), pp 712717 47 Zhou Xi-Qiao, Zeng Xiao-Ning, et al (2008), "Neuroprotective effects of berberine on stroke models in vitro and in vivo", Neuroscience Letters, 447(1), pp 31-36 PHỤ LỤC mW Phụ lục 1: Phổ DSC HSPC -1 -2 -3 -4 -5 -6 50 100 150 200 250 t°C mW Phụ lục 2: Phổ DSC Cholesterol -5 -10 -15 -20 -25 50 100 150 200 250 t°C mW Phụ lục 3: Phổ DSC BBR -2 -4 -6 -8 50 100 150 200 150 200 250 t°C mW Phụ lục 4: Phổ DSC Sorbitol -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 50 100 250 t°C mW Phụ lục 5: Phổ DSC Proliposome BBR 0,5 -0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 50 100 150 200 250 t°C ... CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU (NGUYÊN LIỆU, THI T BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU) 16 2.1 Đối tượng nghiên cứu, nguyên liệu thi t bị nghiên cứu 16 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu... trọng màng tế bào tự nhiên Cholesterol steroid sử dụng phổ biến giúp cải thi n độ cứng màng lipid kép, giảm tính thấm nước cải thi n tính ổn định lớp màng kép có chất lỏng sinh học máu, huyết tương... kích thước lớn nên cải thi n sinh khả dụng thuốc chuyển hóa bước qua gan mạnh tăng khả hấp thu vào bạch huyết [19] Proliposome bào chế để tăng tính ổn định liposome, cải thi n khả hòa tan sinh