1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường nhóm bệnh chuyển hóa, đặc trưng việc tăng đường huyết mạn tính khiếm khuyết việc tiết insulin Khiếm khuyết tác dụng insulin Hoặc kết hợp hai Việc tăng đường huyết mạn tính bệnh đái tháo đường gây nên tác hại lâu dài, rối loạn chức suy nhiều quan, đặc biệt mắt, thận, thần kinh, tim mạch máu Suy giảm chức té bào bêta kháng insulin chế sinh lý bệnh ĐTĐ týp Vai trò kháng insulin hay suy giảm chức té bào bêta bệnh nhân khác Thông qua tác dụng incretin nội sinh thuốc ức chế DPP4 kích thích tế bào bêta tăng tiết insulin ức chế tế bào α tiết glucagon phụ thuộc glucose, thuốc ức chế DPP4 khuyến cáo thuốc hàng thứ thêm vào metformin, metformin đơn trị không đạt mục tiêu kiểm sốt glucose máu Nhóm thuốc DPP-4i chưa NC nhiều Việt nam, tiến hành đề tài: NC kháng insulin, chức tế bào tụy alpha, bêta bệnh nhân đái tháo đường týp điều trị bổ sung thuốc ức chế enzyme DPP-4 Bệnh viện Nội tiết trung ương với mục tiêu: Xác định tình trạng kháng insulin, chức tế bào tụy alpha, bêta mối liên quan với số thông số bệnh nhân đái tháo đường týp Đánh giá kết kiểm soát glucose máu biến đổi số kháng insulin, chức tế bào tụy alpha, bêta sau bổ sung thuốc DPP-4i bệnh nhân đái tháo đường týp dùng thuốc uống hạ đường huyết khác *Ý nghĩa khoa học NC cho thấy bổ sung thuốc sita vào BN điều trị bệnh ĐTĐ thuốc viên khác cải thiện glucose máu, cải thiện kháng insulin, cải thiện CNTB β glucagon vai trò glucagon biến thiên đường máu có chế bệnh sinh bệnh ĐTĐ *Ý nghĩa thực tiễn Xác định kết KS glucose máu biến đổi số KI, CNTB tụy α, β sau bổ sung thuốc DPP-4i BN ĐTĐ týp dùng thuốc uống hạ đường huyết khác số yếu tố liên quan * Những đóng góp luận án Sau điều trị kết hợp thuốc DPP-4i cho BN ĐTĐ týp dùng thuốc hạ glucose máu khác giảm GMLĐ, GMSA2h, HbA1C biến đổi số kháng insulin, C peptid huyết tương lúc đói, CNTB β, glucagon huyết lúc đói vai trị glucagon biến thiên đường máu * Bố cục luận án Luận án dài 127 trang (không kể phần phụ lục tài liệu tham khảo bao gồm phần: phần đặt vấn đề (2 trang), tổng quan (33 trang), đối tượng phương pháp NC (17 trang), kết NC (33 trang), bàn luận (38 trang), kết luận (2 trang), khuyến nghị (1trang) Luận án có phụ lục, 47 bảng, 19 biểu đổ 132 tài liệu tham khảo có 28 tài liệu tham khảo tiếng Việt 104 tài liệu tiếng Anh 3 Đánh giá kết kiểm soát glucose máu biến đổi số kháng insulin, chức tế bào tụy nội tiết (bêta, alpha) bệnh nhân đái tháo đường týp có sử dụng thuốc ức chế enzyme DPP-4 phối hợp Xem xét sửa mục tiêu 2: Đánh giá kết kiểm soát glucose máu biến đổi số kháng insulin, chức tế bào tụy nội tiết (bêta, alpha) sau bổ sung thêm thuốc ức chế enzym DPP-4 bệnh nhân đái tháo đường týp dùng thuốc uống hạ đường huyết khác CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán chế bệnh sinh đĐái tháo đường 1.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đườngcông nhận năm 1998 áp dụng từ Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (2015): dựa tiêu chuẩn: a Đường máu lúc đói (lấy máu tĩnh mạch) ≥ 126 mg/dl (7mmol/l) (sau 8h không dung nạp calo) (đo lần khác nhau) b Đường máu ≥ 200mg/dl (11,1mmol/l) có biểu tăng đường máu (uống nhiều, tiểu nhiều, sụt cân không lý giải được) c Đường huyết sau uống 75g glucose (nghiệm pháp dung nạp glucose) ≥ 200mg/dl (11,1mmol/l) d HbA1C ≥ 6,5%, thực xác phịng xét nghiệm có kiểm chuẩn theo phương pháp chuẩn hóa 1.12.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đường týp Suy giảm chức tế bào bêta (CNTB β) kháng insulin (KI) chế sinh lý bệnh ĐTĐ týp , Hiện ghi nhận có yếu tố gây tăng glucose máu 1.23 Kháng insulin suy giảm chức tế bào bêta, rối loạn tiết glucagon khiếm khuyết liên quan incretin bệnh đái tháo đường 1.23.1 Kháng insulin bệnh nhân đái tháo đường týp Kháng insulin tình trạng giảm hiệu ứng sinh học insulin Đặc điểm bệnh ĐTĐ týp 2: kháng insulin biết rõ chủ yếu kháng insulin cơ, kháng insulin gan kháng insulin mô mỡ Cơ chế chủ yếu kháng insulin: Khiếm khuyết đường truyền tín hiệu insulin thụ thể ĐTĐ týp Các nguyên nhân kháng insulin: liên quan đến yếu tố gen, yếu tố mắc phải, thừa cân béo phì giảm hoạt động thể lực 1.23.2 Suy giảm chức tế bào bêta Nguyên nhân: Ảnh hưởng di truyền môi trường, ảnh hưởng phát triển lúc bào thai niên thiếu, ngộ độc tăng đường huyết, tình trạng “Ngộ độc tăng acid béo” (Lipotoxicity) 1.23.3 Các phương pháp đánh giá kháng insulin, chức tế bào bêta Có nhiều phương pháp đánh giá độ nhạy/kháng insulin khác với ưu điểm nh ược ểm khác HOMA: phương pháp đánh giá mơ hình cân nội môi, đánh giá tương quan G I trạng thái ổn định lúc đói * Mơ hình HOMA phương pháp vi tính hóa, HOMA mơ hình xuất phát từ thực nghiệm - HOMA2 tính tốn xác - HOMA mơ hình xuất phát từ thực nghiệm, sử dụng cho XN insulin không đặc hiệu XN insulin đặc hiệu; dùng cho XN Cpeptid thay insulin; tính đến kháng glucose gan cơ, áp dụng nồng độ glucose máu > 10 mmol/l 1.23.4 Vai trò sinh lý bất thường glucagon trong đái tháo đường týp Vai trò sinh lý glucagon: làm tăng đường máu thông qua tăng sản xuất glucose gan Điều hòa tiết glucagon: tiết glucagon điều hòa glucose máu ngược lại với bị ức chế glucose ngược với tác động glucose máu lên tiết insulin Rối loạn tiết glucagon bệnh ĐTĐ týp Glucagon tăng lúc đói sau ăn dẫn đến tăng đường máu Các phương pháp khác đánh giá CNTB α Chưa có nhiều NC chưa có phương pháp chuẩn để s dụng rộng rãi đánh giá CNTB α BN ĐTĐ 1.34 Điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp * Mục tiêu điều trị: Theo ADA 2015 * Điều trị thuốc: phần lớn BN ĐTĐ týp điều trị thuốc cần thiết để đạt kiểm soát đường máu tối ưu Ức chế Dipeptidyl Peptidase- (DPP- 4): Tác d ụng ngăn ngừa giáng hóa ly giải protein phân t incretin n ội sinh, kéo dài thời gian hoạt động phân tử incretin nội sinh Nhóm Sitagliptin Cơ chế hoạt động thuốc ức chế giáng hóa GLP-1 thơng qua ức chế enzym gây phá vỡ GLP -1 Sita làm tăng hiệu GLP-1 nội sinh cách kéo dài th ời gian tồn hormon + Liều lượng: Sitagliptin bệnh ĐTĐ týp có chức thận bình thường, sita dùng liều 100mg/ngày đơn trị liệu, kết hợp với metformin, thiazolidinedione, sulfonylurea metformin phối hợp với sulfonylure, - Ngồi cịn có saxagliptin, alogliptin, vildagliptin * Hướng dẫn ADA từ năm 2012 đến thuốc DPP-4i thêm vào thuốc thứ thuốc thứ ba thuốc thứ tư mà HbA1C không đạt mục tiêu sau tháng 1.45 Một số nghiên cứu chức tụy nội tiết sử dụng thuốc ức chế enzym DPP- bệnh nhân đái tháo đường týp 1.45.1 Nghiên cứu nước hiệu thuốc DPP-4i việc kiểm soát glucose máu, kháng insulin, chức tế bào bêta glucagon huyết tương đói Năm 2006, Charbonnels B CS sau bổ sung thêm 100 mg sita A1C giảm 0,67% so với mức A1C ban đầu, GMLĐ giảm trung bình 0,9 mmol/l C-peptid tăng từ 0,83 nmol/l lên 0,93 nmol/l, HOMAB tăng từ 46,4% lên 65,2% 1.4.5.2 Nghiên cứu nước kháng insulin, chức tế bào alpha, chức tế bào bêta bệnh nhân đái tháo đường týp Năm 2012, Nguyễn Thị Thu Thảo: Tỷ lệ kháng insulin: HOMA2-IR-Cp 84,7%; Tỷ lệ giảm CNTB β: HOMA2-%B-Cp 76,9% Ghi nhận chế bệnh sinh bao gồm kháng insulin giảm CNTB β (tỷ lệ kháng insulin C-peptid 84,7%, giảm CNTB β theo Cpeptid 76,9%) CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng NC: 166 người chia thành hai nhóm + Nhóm 1: chứng khỏe mạnh gồm 65 người + Nhóm 2: BN ĐTĐ týp gồm 101 người, điều trị thuốc uống hạ glucose máu khác khơng thuộc nhóm thuốc ức chế enzym DPP-4 với liều ổn định tháng mà chưa đạt mục tiêu kiểm soát glucose máu 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng 2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp + BN ĐTĐ týp chẩn đoán theo tiêu chuẩn ADA 2015 dựa tiêu chuẩn sau: 1, Đường máu lúc đói (lấy máu tĩnh mạch) ≥ 126 mg/dl (7mmol/l) (sau 8h không dung nạp calo) (đo lần khác nhau) 2, Đường máu ≥ 200mg/dl (11,1mmol/l) có bi ểu tăng đường máu (uống nhiều, tiểu nhiều, sụt cân không lý giải được) 3, Đường máu sau uống 75g glucose (nghiệm pháp dung nạp glucose) ≥ 200mg/dl (11,1mmol/l) 4, HbA1C ≥ 6,5%, thực xác phịng xét nghiệm có kiểm chuẩn theo phương pháp chuẩn hóa Trong trường hợp khơng có triệu chứng lâm sàng c tăng glucose máu mức glucose máu không cao rõ r ệt, c ần th ực lặp lại tiêu chuẩn vào m ột ngày khác đ ể xác định chẩn đoán + HbA1C từ 7,0% đến ≤ 10% GMLĐ từ mmol/l đến ≤ 16 mmol/l + Từ 30 tuổi trở lên; Đồng ý tham gia NC 2.1.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nhóm chứng + Từ 30 tuổi trở lên + Hiện xác định người khỏe mạnh dựa vào tiền sử, khám lâm sàng xét nghiệm sinh hóa + Khơng có yếu tố nguy cơ; GMLĐ, HbA1C bình thường + Đồng ý tham gia NC 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 2.1.2.1 Nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp + Bệnh nhân đái tháo đường týp + Bệnh nhân có tiền sử thiếu máu hồng cầu xác định, thiếu máu huyết sắc tố (huyết sắc tố nữ < 120 g/l nam + SD giảm < - SD giá trị NC Kháng insulin: dựa vào HOMA2-IR, lấy điểm cắt tứ phân vị số HOMA2-IR nhóm chứng theo khuyến cáo WHO năm 1999 Giảm CNTB β: dựa vào HOMA2-%B, điểm cắt < Tăng CNTB α: dựa vào glucagon, điểm cắt > - SD NC + SD NC 2.2.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán, đánh giá, phân loại 16 3.3.4 So sánh kết số HbA1C sau điều trị kết hợp thuốc DPP-4i thời điểm 12 tuần 24 tuần so với ban đầu Bảng 3.13 Biến đổi kết HbA1C 24 tuần sau điều trị kết hợp thuốc DPP-4i so với ban đầu Metformin đơn trị ban đầu ± SD) (n = 52) Giảm HbA1C ( Ban đầu 7,69 ± 0,73 24 tuần 6,18 ± 0,56 Pban đầu-24 tuần < 0,001** Thay đổi Kết hợp thuốc hạ glucose máu ban đầu (n = 35) -1,51 ± 0,98 8,15 ± 0,88 6,78 ± 0,84 Thay đổi P nhóm -1,39 ± 1,04 > 0,05* < 0,001** * Kiểm định Independent; Sau 24 tuần nhóm giảm HbA1C ý nghĩa, nhóm đầu có mức giảm nhiều hơn, khơng có ý nghĩa thống kê Bảng 3.14 So sánh mức giảm số HbA1C nhóm HbA1C ban đầu < 9,0% > 9,0% sau điều trị kết hợp thuốc DPP-4i Giảm HbA1C ( ± SD) Từ đến 12 tuần Từ đến 24 tuần HbA1C ban đầu HbA1C ban đầu ≤9,0% (n =86) ≥ 9,0% (n = 15) p 1,07 ± 0,74 2,00 ± 1,09 < 0,001* HbA1C ban đầu HbA1C ban đầu p ≤ 9,0% (n =76) ≥ 9,0% (n = 11) 1,26 ± 0,87 1,83 ± 0,73 < 0,001* * Kiểm định Paired-Samples T Test; Sau 12 24 tuần, HbA1C ban đầu ≥ 9,0% có mức giảm HbA1C tốt HbA1C ban đầu ≤ 9,0% 17 3.3.5 Đánh giá biến đổi C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IRCp dựa vào tỷ lệ bệnh nhân Bảng 3.15 Biến đổi giá trị C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp, glucagon huyết đói 12 tuần 24 tuần so với ban đầu sau kết hợp DPP4i ( ± SD) C-peptid (nmol/l) Ban đầu Sau 12tuần ( n = 101) (n = 101) 1,16 ± 0,36 0,93 ± 0,25 Thay đổi -0,23 ± 0,25 p* < 0,001 HOMA2-%B-Cp (%) 73,51 ± 25,14 95,85 ± 40,57 22,34 ± 41,42 < 0,001 HOMA2 -IR-Cp 3,03 ± 0,97 2,25 ± 0,70 -0,77 ± 0,75 < 0,001 Glucagon (pg/ml) ** ( ± SD) C-peptid (nmol/l) 70,86 ± 12,73 57,23 ± 14,76 -13,63 ± 9,60