BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI HOÀNG VĂN GIANG NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG HẠ ACID URIC MÁU VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƢỜNG DIỄN CỦA DỊCH CHIẾT LÁ BẰNG LĂNG NƢỚC (Lagerstroemia speciosa (L.) Pers) Ở VIỆT NAM LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC HÀ NỘI - 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI HOÀNG VĂN GIANG NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG HẠ ACID URIC MÁU VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƢỜNG DIỄN CỦA DỊCH CHIẾT LÁ BẰNG LĂNG NƢỚC (Lagerstroemia speciosa (L.) Pers) Ở VIỆT NAM LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: HÓA SINH MÃ SỐ: 607325 Hướng dẫn khoa học: TS Phùng Thanh Hƣơng HÀ NỘI - 2012 TS Phùng Thanh Hương người trực tiếp hướng dẫn, tận tình giúp đỡ tơi thực khóa luận ự giúp đỡ nhiệt tình chị kĩ thuật viên Bộ mơn Hố sinh, Bộ mơn Dược lực, trường Đại học Dược Hà Nội Viện D văn năm 2012 27 Học viên Hoàng Văn Giang MỤC LỤC Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………… …………………….………………1 PHẦN 1: TỔNG QUAN……… ……………………………… ……….…… 1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH GÚT……………….………….……………… 1.1.1 Khái niệm……………………………………………………………… 1.1.2 Dịch tễ ………………………… ……… .3 1.1.3 Triệu chứng ………………………… ……….4 1.1.4 Cơ chế bệnh sinh gút………………………………………………….4 1.2 XANTHIN OXIDASE ………… …………………….…………… 1.2.1 Vai trò xanthin oxidase (XO) chuyển hoá acid uric……….… 1.2.2 Phân bố .………………………… ………………….…… 1.2.3 Đặc điểm cấu trúc chế hoạt động …………… ……………… 1.2.4 Động học enzym .………………………… …………… 10 1.3 CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ GÚT……………….……………… 10 1.3.1 Thuốc ức chế phản ứng viêm 10 1.3.2 Thuốc gây tăng thải acid uric…… 11 1.3.3 Thuốc gây tăng oxy hoá acid uric……………………………………… 12 1.3.4 Thuốc ức chế xanthin oxidase 13 1.3.5 Thuốc có nguồn gốc từ dược liệu………………………….…………… 14 1.4 CÂY BẰNG LĂNG NƢỚC .15 1.4.1 Đặc điểm hình thái 15 1.4.2 Phân bố .16 1.4.3 Bộ phận dùng 16 1.4.4 Thành phần hóa học 16 1.4.5 Công dụng 17 1.4.6 Các nghiên cứu tác dụng chữa bệnh lăng nước …… 17 PHẦN 2: ĐỐI TƢỢNG NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …….…… 20 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU .20 2.1.1 Dược liệu 20 2.1.2 Thuốc thử hóa chất .20 2.1.3 Động vật thí nghiệm 20 2.1.4 Thiết bị dụng cụ 21 2.1.5 Địa điểm thí nghiệm .21 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .21 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.3.1 Phương pháp chiết xuất dược liệu .22 2.3.2 Phương pháp đánh giá ảnh hưởng dịch chiết đến nồng độ acid uric máu chuột bình thường 22 2.3.3 Phương pháp đánh giá ảnh hưởng dịch chiết đến nồng độ acid uric máu mơ hình gây tăng acid uric kali oxonat 23 2.3.4 Phương pháp đánh giá ảnh hưởng dịch chiết lên hoạt độ xanthin oxidase gan chuột nhắt trắng bình thường .24 2.3.5 Phương pháp đánh giá ảnh hưởng dịch chiết lên hoạt độ xanthin oxidase gan chuột nhắt gây tăng acid uric máu kali oxonat 25 2.3.6 Đánh giá độc tính bán trường diễn dịch chiết BLN 25 2.3.7 Phương pháp định lượng tiêu hóa sinh 26 2.3.8 Phương pháp định lượng tiêu huyết học .30 2.3.9 Phương pháp xử lý số liệu 31 PHẦN 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 32 3.1 ẢNH HƢỞNG CỦA DỊCH CHIẾT LÁ BLN TRÊN CHUỘT BÌNH THƢỜNG 32 3.1.1 Kết đánh giá ảnh hưởng dịch chiết BLN lên nồng độ acid uric máu chuột nhắt trắng bình thường 32 3.1.2 Kết đánh giá ảnh hưởng dịch chiết BLN lên hoạt độ xanthin oxidase gan chuột nhắt trắng bình thường 33 3.2 ẢNH HƢỞNG CỦA DỊCH CHIẾT LÁ BLN TRÊN MÔ HÌNH CHUỘT GÂY TĂNG ACID URIC MÁU BẰNG KALI OXONAT…… 35 3.2.1 Ảnh hưởng dịch chiết BLN đến nồng độ acid uric máu mơ hình chuột tăng acid uric máu kali oxonat .35 3.2.2 Ảnh hưởng dịch chiết lên hoạt độ xanthin oxidase gan chuột gây tăng acid uric kali oxonat 36 3.3 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH BÁN TRƢỜNG DIỄN CỦA DỊCH CHIẾT LÁ BLN .37 3.3.1 Tình trạng tồn thân 37 3.3.2 Chức phận tạo máu 38 3.3.3 Ảnh hưởng dịch chiết BLN đến chức gan thỏ thực nghiệm 40 3.3.4 Ảnh hưởng dịch chiết BLN đến chức thận thỏ thực nghiệm 43 PHẦN BÀN LUẬN .45 4.1 VỀ ẢNH HƢỞNG CỦA DỊCH CHIẾT LÁ BLN ĐẾN NỒNG ĐỘ ACID URIC MÁU 45 4.2 VỀ ẢNH HƢỞNG CỦA DỊCH CHIẾT LÁ BLN ĐẾN HOẠT ĐỘ ENZYM XO Ở GAN CHUỘT THỰC NGHIỆM……………………… .45 4.3 VỀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƢỜNG DIỄN CỦA DỊCH CHIẾT BLN TRÊN THỎ THỰC NGHIỆM 47 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .50 TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT BLN: Bằng lăng nước DHBS: 3,5-dichloro-2-hydroxy benzen sulfonic acid HGPRT: Hypoxanthin-guanin-phosphoribosyl transferase FAD: Flavin adenin dinucleotid ALT: Alanin transaminase AST: Aspartat transaminase HPLC: High performance liquid chromatography (sắc ký lỏng hiệu cao) ĐTĐ: đái tháo đường XO: xanthin oxidase 10 COX: cyclo-oxygenase 11 DL: dược liệu 12 SE: Standard error (sai số chuẩn) DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Ảnh hưởng dịch chiết BLN lên nồng độ acid uric máu chuột nhắt trắng bình thường Ảnh hưởng dịch chiết BLN lên hoạt độ xanthin oxidase gan chuột nhắt trắng bình thường Ảnh hưởng dịch chiết BLN lên nồng độ acid uric máu chuột nhắt trắng gây tăng acid uric kali oxonat Ảnh hưởng dịch chiết BLN lên hoạt độ xanthin oxidase gan chuột nhắt trắng gây tăng acid uric kali oxonat Ảnh hưởng dịch chiết BLN đến trọng lượng thỏ thực nghiệm Ảnh hưởng dịch chiết BLN chức phận tạo máu thỏ thực nghiệm Ảnh hưởng dịch chiết BLN đến hoạt độ AST huyết Ảnh hưởng dịch chiết BLN đến hoạt độ ALT huyết Ảnh hưởng dịch chiết BLN đến nồng độ choleterol toàn phần huyết Ảnh hưởng dịch chiết BLN đến nồng độ protein toàn phần huyết Ảnh hưởng dịch chiết BLN đến nồng độ creatinin huyết Trang 32 34 36 37 38 39 40 41 42 42 43 DANH MỤC CÁC HÌNH Tên hình Trang Hình 1.1 Q trình chuyển hóa purin thể Hình 1.2 Cấu trúc xanthin oxidase Hình 1.3 Cơ chế phản ứng enzym xanthin oxidase Hình 1.4 Cấu trúc trung tâm hoạt động xanthin oxidase 10 Hình 1.5 Cây lăng nước 16 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 22 Hình 2.2 Qui trình thí nghiệm chuột bình thường 23 Hình 2.3 Hình 2.4 Hình 2.5 Qui trình thí nghiệm mơ hình gây tăng AU kali oxonat Qui trình thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng dịch chiết lên hoạt độ XO gan chuột bình thường Qui trình thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng dịch chiết lên hoạt độ XO gan chuột gây tăng AU kali oxonat 24 24 25 (*):khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê so với thời điểm trước uống thuốc (N0) ( p > 0,05) (NS): khác biệt ý nghĩa thống kê so với lơ chứng thời điểm ( p > 0,05) Nhận xét: Tại thời điểm nghiên cứu, số creatinin huyết phản ánh chức thận thỏ thực nghiệm khơng thay đổi có ý nghĩa thống kê lơ Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nồng độ creatinin huyết lô chứng lô uống mẫu thử suốt thời gian thí nghiệm 44 PHẦN 4: BÀN LUẬN 4.1 Về ảnh hƣởng dịch chiết BLN đến nồng độ acid uric máu Với liều thử nghiệm, chuột bình thường, sau ngày dùng dịch chiết BLN liên tục, nồng độ acid uric máu lô thử khác biệt có ý nghĩa thống kê so với lô chứng không phụ thuộc vào liều dịch chiết Trong allopurinol với liều 20mg/kg chuột có tác dụng làm hạ acid uric máu Như có khả chuột bình thường, dịch chiết khơng có tác dụng lên nồng độ acid uric thể tác dụng chưa đủ mạnh để làm thay đổi nồng độ acid uric máu Để kiểm tra tác dụng dịch chiết BLN, tiếp tục thử nghiệm chuột tăng acid uric thực nghiệm Kali oxonat tác nhân thường dùng để gây mơ hình tăng acid uric máu động vật thực nghiệm Có nhiều giả thuyết chế gây tăng acid uric máu kali oxonat, cơng nhận rộng rãi chế ức chế enzym uricase, từ làm giảm thối hóa acid uric làm tăng tích lũy acid uric máu [7] Trên chuột gây tăng acid uric kali oxonat, dịch chiết dược liệu liều 5g/kg có tác dụng hạ acid uric máu với tỷ lệ giảm 17,03% (p < 0,05), tương đương với thuốc đối chứng allopurinol liều 20mg/kg Như BLN thể tác dụng hạ acid uric máu chuột có rối loạn chuyển hố Trong nghiên cứu Trần Thị Thu Phương (2010), hy thiêm tác dụng giảm acid uric chuột tiêm kali oxonat mà khơng có tác dụng chuột bình thường [14] Điều chế tác dụng dược liệu nói thơng qua việc khơi phục điều chỉnh lại tình trạng rối loạn chuyển hố chuột tiêm kali oxonat tình trạng khơng xuất chuột bình thường 4.2 Về ảnh hƣởng dịch chiết BLN đến hoạt độ enzym XO gan chuột thực nghiệm Để góp phần làm sáng tỏ chế gây hạ acid uric máu dịch chiết BLN, tiến hành đánh giá ảnh hưởng dịch chiết hoạt độ enzym XO, enzym quan trọng trình tổng hợp acid uric Trên chuột nhắt trắng bình 45 thường, dịch chiết Bằng lăng nước thể tác dụng ức chế XO không phụ thuộc liều Mức độ ức chế dịch chiết tương đương với allopurinol liều 20mg/kg chuột Tác dụng ức chế XO dịch chiết thể rõ chuột tiêm kali oxonat (p < 0,01) Theo nghiên cứu Nguyễn Thị Quỳnh Hoa (2010), chuột tiêm kali oxonat, tăng acid uric máu kèm với tăng hoạt độ XO gan Khi thử nghiệm dịch chiết hy thiêm, hoạt độ XO phục hồi mức gần tương đương với lô chứng bình thường [8] Trong nghiên cứu chúng tơi, dịch chiết BLN gây giảm hoạt độ XO rõ rệt với p < 0,01 Như vậy, qua thí nghiệm chuột bình thường chuột tăng acid uric thực nghiệm, thấy dịch chiết BLN làm giảm hoạt độ XO gan chuột, tương tự chế tác dụng allopurinol Một số dược liệu chứng minh có tác dụng làm giảm acid uric máu thông qua chế ức chế XO, từ làm giảm tổng hợp acid uric nội sinh thể Ví dụ ngải cứu (Artemisia vulgaris), tơ mộc (Caesalpinia sappan), đại bi (Blumea balsamifera), cúc hoa (Chrysanthemum sinense), tứ giác leo (Tetracera scandens) [40] Tác động ức chế XO BLN liên quan đến thành phần hóa học cơng bố dược liệu Một nghiên cứu in vitro Nhật Bản năm 2004 chứng minh dịch chiết aceton BLN có valoneaic acid dilacton, dẫn chất polyphenol có khả ức chế mạnh xanthin oxidase [47], [48] Một nghiên cứu khác Việt Nam cho thấy thành phần hóa học dịch chiết BLN có hàm lượng polyphenol tồn phần chiếm tới 39,5% tính theo dược liệu khơ [9] Do vậy, hoạt chất valoneaic acid dilacton có dịch chiết Bằng lăng nước đóng vai trò định tác dụng ức chế XO tác dụng làm giảm acid uric chuột tăng acid uric thực nghiệm Các kết thu chứng minh cho hiệu việc sử dụng chế phẩm thực phẩm chức với thành phần BLN để hỗ trợ điều trị gút nhiều nước giới Các kết mở triển vọng ứng dụng loài thảo dược phổ biến Việt Nam 46 4.3 Về độc tính bán trƣờng diễn dịch chiết BLN thỏ thực nghiệm Để đảm bảo độ an toàn cho việc sử dụng BLN điều trị ĐTĐ hay điều trị gút, cần có nghiên cứu đánh giá độc tính dược liệu Cho đến nay, chúng tơi chưa tìm thấy cơng bố kết đánh giá độc tính dịch chiết BLN, chế phẩm chứa thành phần BLN lưu hành rộng rãi thị trường nhiều nước Ở VN, nghiên cứu Nguyễn Thị Thu Hiền tiến hành đánh giá độc tính cấp BLN Kết cho thấy với liều cao cho chuột uống 400g/kg, gấp 80 lần liều dùng có tác dụng hạ acid uric máu, dịch chiết chưa làm chết chuột [10] Một vấn đề đặt sử dụng dịch chiết thời gian dài có độc tính hay khơng? Kết cho thấy sau đợt thí nghiệm kéo dài 28 ngày liên tục, lô thỏ dùng dịch chiết với liều 4,55g/kg (tương đương 18,2g/kg chuột) lô thỏ dùng liều gấp lần (13,65g/kg) có mức độ tăng trưởng trọng lượng thể không khác biệt so với lô chứng (p < 0,05) Chức tạo máu thỏ thể qua số lượng loại huyết cầu, hàm lượng hemoglobin, tỷ lệ hematocrit, tỷ lệ dòng bạch cầu Kết cho thấy khơng có khác biệt thơng số huyết học nói thời điểm khác lơ thí nghiệm, khơng có khác biệt lơ thử lơ chứng Điều chứng tỏ dịch chiết BLN với liều thử nghiệm, không làm thay đổi chức tạo máu thỏ thời gian 28 ngày Để đánh giá tình trạng chức gan thỏ, sử dụng xét nghiệm thường quy hoạt độ AST, ALT, nồng độ cholesterol toàn phần, protein toàn phần huyết AST, ALT hai enzym xúc tác cho trình chuyển hóa acid amin gan Trong trường hợp gan bị tổn thương suy giảm chức năng, tính thấm màng tế bào gan tăng lên, làm gia tăng giải phóng enzym vào máu Do hoạt độ AST, ALT tăng lên huyết thanh, mức độ tăng phụ thuộc vào tình trạng suy yếu tế bào gan Chính vậy, xét nghiệm hoạt độ AST, ALT hai 47 số xét nghiệm thường gặp để đánh giá chức gan Trong thực nghiệm chúng tôi, kết cho thấy lơ, hoạt độ AST, ALT thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê thời điểm trước, sau đợt thí nghiệm Mặt khác hoạt độ AST, ALT khơng khác biệt có ý nghĩa thống kê lơ thí nghiệm Bên cạnh đó, kết cho thấy nồng độ cholesterol toàn phần, protein toàn phần huyết không khác biệt lô không khác biệt lô thời điểm khác 28 ngày thí nghiệm Cholesterol protein hai sản phẩm sinh tổng hợp chủ yếu gan Do đó, gan bị suy giảm chức năng, nồng độ cholesterol toàn phần protein toàn phần huyết thường có xu hướng giảm Đây xét nghiệm hóa sinh phổ biến để đánh giá chức gan Như vậy, dịch chiết BLN với liều 4,55g/kg (tương đương 18,2g/kg chuột) lô thỏ dùng liều gấp lần (13,65g/kg) dùng 28 ngày liên tục không ảnh hưởng đến chức gan thỏ thực nghiệm Kết cho thấy độ an toàn BLN thử nghiệm độc tính bán trường diễn Bên cạnh độc tính gan, khía cạnh khác liên quan đến độc tính có thuốc thể ảnh hưởng thận Chức thận đánh giá thông qua tiêu nồng độ creatinin huyết Bình thường, hầu hết creatinin huyết tiết qua thận, đó, nồng độ creatinin số phản ánh khả tiết thận Nồng độ creatinin huyết tăng cao báo hiệu rối loạn chức thận Trong nghiên cứu chúng tôi, dịch chiết BLN liều thử nghiệm thời gian 28 ngày không làm thay đổi nồng độ creatinin huyết so với ban đầu so với lô chứng thời điểm Như vậy, thấy liều dịch chiết khơng làm thay đổi chức thận thỏ thực nghiệm Tóm lại với kết đánh giá độc tính cấp Nguyễn Thị Thu Hiền, kết nghiên cứu cho thấy BLN dược liệu tương đối an tồn, sử dụng lâu dài mà khơng có ảnh hưởng đáng kể chức gan, thận, hệ tạo máu Điều cho phép ứng dụng BLN liệu pháp hỗ trợ điều trị bệnh rối 48 loạn chuyển hóa mạn tính ĐTĐ hay gút dạng dược phẩm hay thực phẩm chức 49 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Từ kết thu thực nghiệm, rút kết luận sau: 1.1 Về tác dụng hạ acid uric máu dịch chiết BLN - Trên chuột nhắt trắng bình thường, dịch chiết BLN liều thử nghiệm từ 5g dược liệu khô đến 20g dược liệu khô/kg chuột không làm thay đổi nồng độ acid uric máu - Trên chuột gây tăng AU cấp kali oxonat, dịch chiết BLN với liều 5g dược liệu/kg có tác dụng làm hạ acid uric máu (p < 0,01), tác dụng tương đương với allopurinol (liều 20mg/kg) 1.2 Về ảnh hƣởng hoạt độ XO cuả dịch chiết BLN gan chuột - Trên chuột bình thường, dịch chiết BLN liều thử nghiệm từ 5g dược liệu khô đến 20g dược liệu khô/kg chuột làm giảm hoạt độ XO với mức độ tương đương allopurinol (liều 20mg/kg) - Trên chuột gây tăng cấp acid uric kali oxonat, dịch chiết BLN liều 5g dược liệu/kg có khả làm giảm hoạt độ XO gan chuột với mức độ tương đương allopurinol (liều 20mg/kg) 1.3 Về độc tính bán trƣờng diễn BLN - Dịch chiết BLN với liều tương đương 4,55g dược liệu khô/kg thỏ (tương đương 18,2 g/kg chuột) 13,65 g dược liệu khô/kg thỏ (tương đương 54,6 g/kg chuột) uống liên tục vòng tuần khơng làm ảnh hưởng đến chức gan thận, chức tạo máu thể trạng chung thỏ thực nghiệm ĐỀ XUẤT Với kết chúng tơi xin có đề xuất sau: - Tiếp tục nghiên cứu tác dụng BLN mơ hình tăng acid uric máu mạn tính để khẳng định hiệu điều trị gút dược liệu 50 DANH MỤC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN “NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG HẠ ACID URIC MÁU VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA DỊCH CHIẾT LÁ BẰNG LĂNG NƯỚC (Lagerstroemia speciosa (L.) Pers) Ở VIỆT NAM” Phùng Thanh Hương, Hoàng Văn Giang, Vũ Thị Châm, Đào Thị Vui (2011), “Ảnh hưởng lăng nước lên chức gan, thận thỏ thực nghiệm”, Tạp chí Dược học, 51(424), trang 54-56 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Trần Ngọc Ân (2003), Bệnh gút (thống phong), Bách khoa thư bệnh học, NXB Từ điển bách khoa, tập 3, tr 24-26 Đỗ Huy Bích, Vũ Ngọc Lô (2004), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, NXB KH & KT, tập 1, tr 1037- 1041 Bộ Y Tế (2007), Dược lý học, NXB Y học, tập 2, tr 264-282 Bộ Y Tế (2006), Hóa sinh, NXB Y học, tr 382-384 Các môn nội, trường ĐH Y Hà Nội (1996), Bài giảng bệnh học nội khoa, NXB Y học Hà Nội, tập 2, tr 316-326 Đoàn Văn Đệ (2005), Bệnh gout, Bách khoa thư bệnh học, NXB Học viện quân y, tập 2, tr 24-26 Khổng Thị Hoa (2011), Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu thực nghiệm phân đoạn N-butanol Hy thiêm (Siegesbeckia orientalis L., Asteraceae), Luận văn thạc sỹ dược học khóa 2009-2011, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 27-31 Nguyễn Thị Quỳnh Hoa (2010), Nghiên cứu ảnh hưởng dịch chiết hy thiêm lên hoạt độ enzyme xanthin oxidase gan chuột thực nghiệm, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ khóa 2005-2010, Trường đại học Dược Hà Nội, tr 6-12 Phùng Thanh Hương (2009), Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết ảnh hưởng chuyển hóa glucose dịch chiết Bằng lăng nước Việt Nam, Luận án tiến sỹ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 35-42 10 Phùng Thanh Hương, Nguyễn Thị Thu Hiền (2009), "Tác dụng hạ đường huyết dịch chiết Bằng lăng nước (Lagerstroemia speciosa (L.) Pers", Tạp chí dược học, tập 401 (49), tr 19-22 11 Nguyễn Thị Ngọc Lan (2008), Bệnh gút (Gout – Goutte), Bài giảng bệnh học nội khoa, NXB y học, tập 2, tr 320-330 12 Viện Dược liệu (2004), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, tập 1, Nhà xuất Khoa học & Kỹ thuật Hà Nội, tr 49-51 13 Nguyễn Văn Mùi (2002), Xác định hoạt độ enzym, NXB KHKT, tr 419421 14 Trần Thị Thu Phương (2010), “Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu số phân đoạn hy thiêm chuột thí nghiệm”, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ khóa 2005-2010, Trường đại học Dược Hà Nội, tr 3-11 Tiếng Anh 15 Anderson P.O., Knoben J.E., Troutman W.G (2002), Handbook of clinical drug data 10th ed, The McGraw-Hill Companies 16 A Hamill, S Apio, N K Mubiru, R Bukenya-ziraba, M Mosango, O W Maganyi, D D Soejarto (2003), “Traditional herbal drugs of Southern Uganda, II: literature analysis and antimicrobial assays”, Journal of Ethnopharmacology 84, pp 57-58 17 Bray R.C., (1978), “The mechanism of action of Xanthine Oxidase: the relationship between the rapid and very rapid molybdenum electronparamagnetric- resonance signals”, Biochem J 177, pp 357-360 18 Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L (2006), Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th ed, The McGraw-Hill Companies 19 Cai G.H., Yan J.S., Jun Z.L., Jian R.Z., Wen J.L., and Bin H.J (2008), “Hypouricemic Effects of Phenylpropanoid Glycosides Acteoside of Scrophularia ningpoensis on Serum Uric Acid Levels in Potassium Oxonate-Pretreated Mice”, The American Journal of Chinese Medicine, pp 149-157 (152) 20 Carlos A.R., Wei Mu, Byron Croker, Sirirat Reungjui, Xiaosen Ouyang, Isabelle Tabah-Fisch, Richard J Jonhson and A Ahsan Ejaz (2007), “Effect of elevated serum uric acid on cisplatin-induce acute renal failure”, American Journal of Physiology, Renal physiology, pp 116-122 21 Carpani Giovanna et al (1990), “Purification and characterization of mouse liver xanthine oxidase”, Archives of Biochemistry and Biophysics, 279(2), pp 237-241 22 Carruthers S.G., Hoffman B.B., Melmon K.L., Nierenberg D.W (2000), Melmon and Morrelli’s Clinical Pharmacology 4th ed, The McGraw-Hill Companies 23 Choi Eun-Young et al (2003), “Studies on the mechanism of action of xanthine oxidase”, Journal of Inorganic Biochemistry, 98, pp 841–848 24 Craig C.R., Stitzel R.E (2003), Modern Pharmacology With Clinical Applications 6th ed, Lippincott Williams & Wilkins 25 Davis Michael (1980), “Studies on the mechansim of action of xanthine oxidase”, University Microfilms International, pp 1-50 26 Deeg R., Zlegenhorn J (1983), “Kinetic enzymic method for automated determination of total cholesterol in serum”, Clinical chemistry, 29(10), pp 1798-1802 27 Dietrich L.S et al (1953), “On the determination of xanthine oxidase activity in animal tissues”, The Journal of Biological Chemistry, 208, pp 28715 28 Fossati P., Prencipe L., Berti G (1980), “Use of 3,5-dichloro-2hydroxybenzenesulfonic acid/4-aminophenazone chromogenic system in direct enzymic assay of uric acid in serum and urine”, Clinical Chemistry, 26 (2), pp 227-231 29 Gornal A.G., Bardwil G.S., David M.M (1949), “Determination of serum proteins by the mean of the Biuret reactions”, Biochemistry, 177, pp 751766 30 Hardeman D., Backer E.T (1991), “Ultrafiltration of serum to eliminate bilirubin interference in the kenetic Jaffe determination of creatinine”, Clinical chemistry, 37, pp 2010-2011 31 Keshavarz S.A., Haidari F., M.R Rashidi, S.A Mahboob, M.R Eshraghian and M.M Shahi (2008), "Effects of onion on serum uric acid levels and hepatic xanthine dehydrogenase/xanthine oxidase activities in hyperuricemic rats", Pak J Biol Sci., 11, pp 1779-1784 32 Khalidi Al (1965), “The species distribution of xanthine oxidase”, Biochem J., 97, pp 318-320 33 Kong L.D et al (2000), “Inhibition of xanthine oxidase by some Chinese medicinal plants used to treat gout”, Journal of Ethnopharmacology ,73, pp 199–207 34 Mattheus K.R., Tim L.T., Jansen A (2010), “Management of hyperuricemia in gout: Focus on febuxostat”, Clinical Intervention in Aging, pp 7-18 35 McClory Jill and Said Nuha (2009), “ Gout in Women”, Medicine and Health/ Rhode Island, 92(11), pp 363-368 36 Metz Sebastian, Thiel Walter (2009), “A combined QM/MM study on the reductive half-reaction of xanthine oxidase: substrate orientation and mechanism”, J Am Chem Soc, 131, pp 14885–14902 37 Muraoka Saburo (1962), “Mechanism of substrate inhibition and its reversal by histamine”, Biochim Biophys Acta, 73, pp 27-38 38 Nasee Saud Ahmad, Akbar Waheed, Muhammad Farman, Aisha Quayyum (2010), “Analgesic and anti-inflammatory effects of Pistacia integerrima extracts in mice”, Journal of Ethanopharmacology, pp 1-4 39 Nguyen Thi Thanh Mai et al (2004), “ Xanthine Oxidase inhibitory activity of vietnamese medicinal plants”, Biol Pharm Bull, 27(9), pp 1414-1421 40 Nguyen M.T.T., Awale S., Tezuka Y., Shi L., Zaidi S.F.H., Ueda J.Y., Tran Q.L., Murakami Y., Matsumoto K., Kadota S (2005), “Hypouricemic Effects of Acacetin and 4,5-O-Dicaffeoylquinic Acid Methyl Ester on Serum Uric Acid Levels in Potassium Oxonate-Pretreated Rats”, Biol Pharm Bull., 28(12),pp 2231-2234 41 Noro Tadataka et al (1983), “ Inhibitors of xanthine oxidase from the flowers and buds of Daphne genkwa”, Chem Pharm Bull, 31(11), pp 3984-3987 42 Pillinger M.H., Pamela Roseenthal and Aryeh M Abeles (2007), “Hyperuricemia and Gout- New insights into pathogenesis and treatment”, Bulletion of the NYU Hospital for joint Diseases, 65(3), pp 215-221 43 Qing-Hua Hu, Chuang Wang, Jian-Mei Li, Dong-Mei Zhang, and LingDong Kong (2009), “Allopurinol, rutin, and quercetin attenuate hyperuricemia and renal dysfunction in rats induced by fructose intake: renal organic ion transporter involvement”, Am J Physiol Renal Physiol 297, F1080-F1091 44 Richard A.H., David J Quan, Eric T Herfindal, Dick R Gourley (2007), Textbook of Theurapeutics Drug and Disease management 8th, 44(16), pp 78-83 45 Shi Fu, Feng Zhou, Yao Zhong, Quing Hua, Dong Mei Zhang and Ling Dong Kong (2007), “Hypouricemic Action of selected Flavonoids in Mice: Structure-Activity Relationships”, Pharmaceutical Societyof Japan, pp 1551-1556 46 So A (2008), “Developments in the scientific and clinical understanding of gout”, Arthritis Res Ther., 10(5), pp 221 47 Sugimoto A., Hosoyama H, Suzuki Y, Sakane I, Kakuda T (2004), “Isolation and quantitahive analysis of the alpha-amylase inhibitor in Lagerstroemia speciosa (L.) Pers”, 123(7), pp 599-605 48 Tornonori Unno, Akio Sugimoto, Takami Kakuda (2004), “Xanthine oxidase inhibitors from the leaves of Lagerstroemia speciosa Pers (L.)”, Pharmaceutical Societyof Japan, pp 1551-1556 (1552) 49 Weaver L., Cleveland M.S (2008), “Epidemiology of gout”, Clinic journal of medicine, pp S9-S12 50 Weaver Arthur L (2008), “Epidemiology of gout”, Cleveland Clincic Journal of Medicine, 75(5), pp 809-812 51 Westerfeld W W (1952), “The determination of xanthine oxidase in rat liver and intestine”, J Biol Chem, pp 393-405 52 Xiang Y., Zhang H., Fan CQ., Yue JM (2004), “Novel Diterpenoids and Diterpenoid Glycosides from Siegesbeckia orientalis”, Journal of Natural Products, 67, pp 1517-1521 53 Vijayakuman MV., Bhat MK (2008), “Hypoglycemic effect of a novel dialysed ferugreek seeds extract is sustainable and is mediated, in part, by the activation of hepatic enzymes”, Phytotherapy research 22(4), pp 500505 54 Zhao X., Zhu J.X., Mo S.F., Pan Y., Kong L.D (2006), “ Effects of cassia oil on serum and hepatic uric acid levels in oxonate-induced mice and xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase activities in mouse liver” , Journal of Ethnopharmacology, 103, pp 357–365 55 Zhu JX, Wang Y, Kong LD, Yang C, Zhang X (2004), "Effects of Biota orientalis extract and its flavonoid constituents, quercetin and rutin on serum uric acid levels in oxonate-induced mice and xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase activities in mouse liver", J Ethnopharmacol, 93(1), pp 133-140 ... tài "Nghiên cứu tác dụng hạ acid uric máu độc tính bán trường diễn dịch chiết BLN (Lagerstroemia speciosa (L. ) Pers .) Việt Nam" với mục tiêu sau: - Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu dịch chiết. .. DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI HOÀNG VĂN GIANG NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG HẠ ACID URIC MÁU VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƢỜNG DIỄN CỦA DỊCH CHIẾT LÁ BẰNG LĂNG NƢỚC (Lagerstroemia speciosa (L. ) Pers). .. chế XO [48] Trong Việt Nam, Bằng lăng nước (BLN) trồng phổ biến gần biết đến sử dụng để chữa đái tháo đường Tác dụng chữa gút BLN Việt Nam chưa nghiên cứu Nếu tác dụng hạ acid uric BLN chứng minh