1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tuyến vú bệnh có tỉ lệ mắc cao phụ nữ, đó, ung thư vú (UTV) thuộc nhóm hàng đầu gây tử vong ung thư nói chung phụ nữ Việt Nam giới Nhiều kỹ thuật sàng lọc phát bệnh cách hiệu ứng dụng vào thực tế giúp cho việc phát bệnh sớm điều trị hiệu quả, kết hợp khám lâm sàng CHTBKN có hướng dẫn siêu âm phương pháp có giá trị cao Đặc biệt việc áp dụng phân loại bệnh tuyến vú theo hệ thống phân loại quốc tế tầng làm tăng độ tin cậy chẩn đoán Áp dụng phân độ tế bào học Robinson UTV giúp cho việc lựa chọn phương pháp điều trị bổ trợ trước phẫu thuật đánh giá lại độ ác tính cho trường hợp ung thư vú tái phát sau điều trị để hiệu chỉnh điều trị cho phù hợp Tại Việt Nam, nghiên cứu phát bệnh tuyến vú phương pháp tế bào học chọc hút kim nhỏ có áp dụng phân độ tế bào học kết hợp khám lâm sàng để chẩn đốn bệnh vú Do vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài Bệnh viện Đại học Y Thái Bình nhằm mục tiêu sau: Xác định tỉ lệ đặc điểm tế bào học số bệnh vú lâm sàng tế bào học chọc hút kim nhỏ có hướng dẫn siêu âm Đối chiếu kết tế bào học chọc hút kim nhỏ với mô bệnh học sau phẫu thuật Những đóng góp đề tài Phân loại bệnh tuyến vú tế bào học theo Hệ thống phân loại tầng xác nhận áp dụng phổ biến Chương trình Kiểm tra vú Quốc gia Vương quốc Anh (NHSBSP), Viện Ung thư Quốc gia Mỹ (NCI) Đại học Bệnh học Hoàng gia Úc (RCPA) với tiêu chuẩn hình thái tế bào chẩn đốn tế bào học bệnh tuyến vú xác, đặc biệt tổn thương ung thư vú Từ xác định giá trị phương pháp tế bào học bệnh vú Phân độ tế bào ung thư vú theo thang điểm Robinson hữu ích cho điều trị tiên lượng có đối chiếu với mơ bệnh học sau phẫu thuật, đặc biệt trường hợp ung thư tái phát Bố cục luận án Luận án gồm 121 trang, 22 bảng, 17 biểu đồ, hình, ảnh 138 tài liệu tham khảo có 121 tài liệu nước ngồi Phần đặt vấn đề trang, tổng quan tài liệu 33 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 13 trang, kết nghiên cứu 34 trang, bàn luận 36 trang, kết luận kiến nghị trang CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.2 Chẩn đoán tế bào học bệnh tuyến vú Tế bào học chọc hút kim nhỏ vú lần Martin, Erris Stewart sử dụng vào năm 1930 Ngày tế bào học chọc hút kim nhỏ chứng minh phương pháp chẩn đốn có giá trị xác bệnh vú, sử dụng rộng rãi sở khám chữa bệnh Lợi ích phương pháp chẩn đốn xác, nhanh chóng, rẻ tiền, bệnh nhân chấp nhận dễ dàng biến chứng tối thiểu khơng có biến chứng Nhiều cơng trình nghiên cứu thực để đánh giá giá trị phương pháp với kết tích cực Trong chẩn đốn UTV, nhiều cơng trình chứng minh vai trò CHTBKN biện pháp hữu hiệu giúp nhà phẫu thuật chẩn đoán trước mổ CHTBKN hiệu trường hợp tổn thương khơng sờ nắn thấy, đặc biệt xác chẩn đốn u ác tính hiệu thấp gặp typ u tạo nên mô đệm sinh xơ (UTBM ống nhỏ, UTBM thùy xâm nhập) hay UTBM ống chỗ không trứng cá Sự không quán tế bào học nghi ngờ mơ học âm tính thường gặp tổn thương lành tính sai sót lấy mẫu phiến đồ khơng đạt u cầu Tuy nhiên phiến đồ đạt yêu cầu, CHTBKN giúp loại trừ cách cách an toàn tổn thương ác tính 1.2.1 CHTBKN có hướng dẫn siêu âm chẩn đoán bệnh vú Để giải khó khăn việc lấy mẫu, chọc hút tế bào có hình ảnh học hướng dẫn thực Một phương pháp sử dụng siêu âm dẫn đường Nhiều nghiên cứu thực cho kết khả quan CHTBKN hướng dẫn siêu âm đánh giá kỹ thuật có giá trị, đáng tin cậy chẩn đốn tổn thương vú không sờ nắn thấy vú Đồng thời khẳng định phương pháp nhanh, rẻ, thương tổn xác, có giá trị cao 1.2.2 Giá trị CHTBKN so với phương pháp khác Nhiểu nghiên cứu tiến hành so sánh việc sử dụng phương pháp khám lâm sàng, chụp X quang vú, siêu âm tế bào học chọc hút kim nhỏ chẩn đoán UTV Các tác giả cho độ xác tế bào học chọc hút kim nhỏ đạt yêu cầu chẩn đoán kết hợp cho kết tốt với u giai đoạn sớm kết phương pháp bổ sung cho Nghiên cứu độ xác khám lâm sàng, CHTBKN sinh thiết kim Tru-cut cho thấy khơng có khác có ý nghĩa tế bào học chọc hút kim nhỏ sinh thiết kim Sinh thiết kim nòng CHTBKN chẩn đoán bệnh tuyến vú cho độ nhạy, giá trị tiên đốn dương tính tỉ lệ khơng đạt yêu cầu CHTBBKN sinh thiết lõi bổ sung cho cung cấp phương pháp có độ xác cao, nhanh chóng hiệu chi phí việc phân loại bệnh nhân 4 1.4.2 Phân loại tế bào học bệnh tuyến vú theo “Hệ thống phân tầng” xác nhận Chương trình Kiểm tra vú Quốc gia Vương quốc Anh (NHSBSP), Viện Ung thư Quốc gia Mỹ (NCI) Bệnh viện Đại học Hoàng gia Úc (RCPA Theo phân loại này, tế bào học vú chia làm nhóm: C1: Phiến đồ khơng đạt u cầu; C2: Lành tính; C3: Khơng điển hình lành tính; C4: Nghi ngờ ác tính C5: Ác tính 1.5 Phân độ tế bào học theo thang điểm Robinson ung thư biểu mô tuyến vú Robinson IA cộng (1994) dựa vào đặc điểm phiến đồ tế bào học, bao gồm phân ly tế bào, kích thước tế bào, hình thái tế bào, hạt nhân, màng nhân chất nhiễm sắc để xây dựng mức độ tổn thương (GI, GII, GIII) Kết nghiên cứu cho thấy phân loại UTV tế bào học khả thi tương ứng với phân độ mơ học, thay cho độ mơ học, đó, kết hợp tế bào học chụp X quang vú cung cấp thơng tin loại khối u kích thước trước phẫu thuật Các tác giả khuyên nhà giải phẫu bệnh nên sử dụng hệ thống phân loại cho trung tâm chẩn đoán UTV 1.6 Phân loại mô học ung thư vú Trong nhiều thập kỷ qua, có nhiều hệ thống phân loại mơ học UTV đưa dựa vào đặc điểm hình thái học mô và/hoặc tế bào u Phân loại mô bệnh học UTV WHO đưa lần năm 1968, sau chỉnh sửa tái lần năm 1981 Cho đến năm 2003, WHO tái lần thứ ứng dụng rộng rãi thực hành lâm sàng toàn giới Tuy nhiên, phân loại có số nhược điểm Để khắc phục nhược điểm đó, năm 2012 WHO cập nhật nhiều thể dựa phân loại tái lần thứ năm 2003 Đây phân loại áp dụng rộng rãi sở xét nghiệm giải phẫu bệnh 5 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu: Gồm 512 trường hợp khám bệnh vú Bệnh viện Đại học Y Thái Bình thời gian nghiên cứu 2.2 Thời gian: Từ tháng 1/2014 đến tháng 9/2016 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu Thực nghiên cứu theo phương pháp nghiên cứu mô tả, cắt ngang; đối chiếu kết tế bào học với mô bệnh học sau phẫu thuật cho trường hợp u vú phẫu thuật 2.3.2 Chọn mẫu Phương pháp chọn mẫu: Chọn toàn bệnh nhân phù hợp với tiêu chuẩn đối tượng nghiên cứu Cỡ mẫu: Cỡ mẫu cho nghiên cứu xác định tỉ lệ mắc u: n = Z (21−α / ) p (1 − p ) d2 Cỡ mẫu nghiên cứu theo tính tốn 483 đối tượng Làm tròn lên, cỡ mẫu cần điều tra tối thiểu 500 Thực tế nghiên cứu 512 đối tượng 2.3.3 Các biến số số nghiên cứu * Phân loại bệnh tuyến vú theo Hệ thống phân loại tầng xác nhận áp dụng phổ biến rộng rãi Chương trình Kiểm tra vú Quốc gia Vương quốc Anh (NHSBSP, Viện Ung thư Quốc gia Mỹ (NCI) Đại học Bệnh học Hoàng gia Úc (RCPA): C1: Phiến đồ khơng thỏa đáng C2: Lành tính C3: Khơng điển hình lành tính C4: Nghi ngờ ác tính C5: Ác tính * Phân độ tế bào học Áp dụng phân độ tế bào học theo thang điểm Robinson 2.3.3.4 Mô bệnh học Sử dụng phân loại mô bệnh học Tổ chức Y tế Thế giới năm 2012 phân độ mô học theo hệ thống phân loại Scarff-BloomRichardson sửa đổi trường hợp UTV 2.3.4 Các kỹ thuật sử dụng nghiên cứu Kỹ thuật tế bào chọc hút kim nhỏ có hướng dẫn siêu âm Kỹ thuật mơ bệnh học 2.3.6 Xử lý số liệu Số liệu xử lý phần mềm SPSS 18.0 Sử dụng test thống kê thường áp dụng y học, test χ2, hệ số tương quan xếp hạng Spearman Xác định độ đặc hiệu, độ nhạy, giá trị tiên đốn dương tính, giá trị tiên đốn âm tính, tỉ lệ âm tính giả (hoặc dương tính giả) phương pháp tế bào học so với mô bệnh học Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.2 Tỉ lệ số bệnh lý tuyến vú phương pháp lâm sàng kết hợp chọc hút tế bào kim nhỏ có hướng dẫn siêu âm Bảng 3.1 Lý người bệnh đến khám bệnh Lý khám bệnh Số lượng Tỉ lệ % Đau tuyến vú 276 53,9 Khám sức khỏe định kỳ 1,8 Tiết dịch vú 10 2,0 Tự sờ thấy khối vú 214 41,8 Lý khác 0,6 Tổng 512 100,0 Lý đau tuyến vú chiếm 53,9%, tự sờ thấy khối vú (41,8%), 2% tiết dịch núm vú; lý khác bao gồm: vú không cân đối, vú phát triển bất thường… Ngoài ra, 1,8% trường hợp phát nhờ kiểm tra sức khỏe định kỳ Biểu đồ 3.1 Triệu chứng thăm khám lâm sàng Tổn thương dạng u 62,9%, đau sờ nắm tuyến vú 61,7%; có 17,8% trường hợp tuyến vú khơng cân đối; co kéo da biến đổi màu sắc da vú chiếm tỉ lệ thấp Bảng 3.2 Vú có tổn thương lâm sàng Vú có tổn thương Vú bên phải Vú bên trái Cả bên vú Tổng Số lượng 197 123 192 512 Tỉ lệ % 38,5 24,0 37,5 100 Tổn thương bên vú chiếm đa số, 197 vú bên phải, 123 vú bên trái, tương ứng theo thứ tự với tỉ lệ 38,5% 24,0%; 192 trường hợp tổn thương bên tuyến vú, chiếm 37,5% Bảng 3.3 Tổn thương dạng u vú lâm sàng Đặc điểm Số lượng Tỉ lệ % Vị trí tổn thương ¼ Trên - ngồi 166 50,2 Số lượng u Hình dạng u Kích thước Ranh giới Mật độ Di động Hạch nách kèm theo ¼ Trên - ¼ Dưới - ngồi ¼ Dưới - Quầng- núm vú 1u Từ u trở lên Tròn/ Bầu dục Gồ ghề Mảng 123 26 10 313 283 31 37,2 7,9 1,8 3,0 97,2 2,8 85,5 9,4 17 ≤1 cm - cm > cm Rõ Khơng rõ Cứng Mềm Khơng Có Khơng Có Khơng 31 242 58 265 66 211 101 19 269 62 319 5,1 9,4 73,1 17,5 80,1 19,9 63,8 30,5 5,7 81,3 18,7 0,9 99,1 Về vị trí tổn thương: tổn thương dạng u vú vị trí ¼ trên- ngồi chiếm tỉ lệ 50,2% vị trí ¼ trên-trong 37,2% Các vị trí ¼ dướingồi, ¼ dưới-trong quầng - núm vú chiếm tỉ lệ thấp Số lượng u: 97,2% trường hợp có tổn thương dạng u; trường hợp (2,8%) có từ tổn thương dạng u Hình dạng u: 85,5% trường hợp u dạng tròn bầu dục Những u có bề mặt gồ ghề tạo thành mảng chiếm tỉ lệ thấp Kích thước u: 9,4% u có kích thước 2cm chiếm 17,5% Ranh giới u: 80,1% ranh giới rõ, 19,9% không rõ ranh giới Mật độ: 63,8% mật độ cứng Các u có mật độ mềm 30,5% 5,7% u có mật độ khơng 9 Độ di động: 81,3% u di động thăm khám 18,7% u không di động Hạch nách: trường hợp (0,9%) có hạch nách kèm theo Bảng 3.4 Kết chẩn đoán tế bào học Tổn thương Số lượng Tỉ lệ % Phiến đồ không thỏa đáng (C1) 0 Viêm cấp tính áp xe 41 8,0 Xơ nang tuyến 183 35,7 Lành tính (C2) U nang lành tính 50 9,8 U xơ tuyến lành tính 137 26,7 Chẩn đốn khác * 43 8,4 Khơng điển hình lành tính (C3) 0 Nghi ngờ ác tính (C4) 1,0 Ác tính (C5) 53 10,4 Tổng 512 100,0 (*) Các chẩn đoán khác bao gồm nang cặn sữa, viêm tắc tuyến sữa, u xơ, u mỡ, viêm tiết dịch lành tính Có 88,6% trường hợp bệnh vú lành tính, bao gồm: xơ nang tuyến, u xơ tuyến, u nang tuyến, viêm cấp tính, áp xe bệnh lành tính khác (nang cặn sữa, viêm tắc tuyến sữa, viêm tiết dịch, u xơ mỡ); có 10,4% ung thư vú (C5) 1% nghi ngờ ung thư vú (C4) 3.3 Đặc điểm tế bào học số bệnh lý tuyến vú 3.3.1 Đặc điểm tế bào học bệnh vú lành tính (C2) Đặc điểm tế bào học viêm áp xe tuyến vú (n=41) Tế bào biểu mơ tuyến có mặt tất trường hợp Các tế bào nhân trần lưỡng cực, BCĐNTT, ĐTB có hầu hết trường hợp; lympho, tương bào, tế bào dị sản vảy có 50% trường hợp Hoại tử thường có trường hợp có áp xe Đặc điểm tế bào học xơ nang tuyến vú (n=183) Tế bào biểu mô thưa thớt có tất 183 trường hợp Tương tự tế bào mô đệm nhân trần lưỡng cực lympho BCĐNTT, đại 10 thực bào tế bào khác (tế bào rụng đầu, mỡ) gặp số trường hợp (từ 17,5 đến 34,4%) Đặc điểm tế bào học u nang lành tính (n=50) Có trường hợp không thấy tế bào biểu mô Trong 47 trường hợp có tế bào biểu mơ, mật độ tế bào thưa thớt, kích thước vừa phải nhỏ; nhân tế bào nhỏ, tròn, đồng dạng; chất nhiễm sắc mịn, hạt nhân nhỏ, không rõ Nền phiến đồ ĐTB lympho gặp đa số trường hợp Các tế bào mô đệm, BCĐNTT tế bào khác (tế bào bọt, tế bào tuyến tiết rụng đầu) chiếm tỉ lệ thấp Đặc điểm tế bào học u xơ tuyến vú lành tính (n=137) Mật độ tế bào vừa phải thưa thớt, tế bào xếp tạo đám phẳng, kích thước đa số vừa phải, số trường hợp kích thước nhỏ; nhân tế bào tròn, đồng dạng, kiềm tính; hạt nhân nhỏ, khơng rõ, chất nhiễm sắc mịn Các tế bào nhân trần, lưỡng cực có hầu hết trường hợp; lympho xuất 62,8% trường hợp BCĐNTT, đại thực bào tuyến tiết rụng đẩu, gặp số trường hợp (từ 6,6 đến 18,2%) 3.3.2 Đặc điểm tế bào học nghi ngờ ung thư vú (C4, n=5) Trong trường hợp nghi ngờ ung thư, có trường hợp tế bào biểu mơ mật độ cao, 03 trường hợp xếp chồng chất, tạo đám 3D; tế bào kích thước lớn gặp trường hợp; nhân đa hình thái gặp trường hợp; chất nhiễm sắc đơng vón gặp trường hợp, hạt nhân lớn trường hợp Các tế bào nhân trần lưỡng cực lympho, đại thực bào gặp 1-2 trường hợp 3.3.3 Đặc điểm tế bào học ung thư vú (C5, n=53) * Đặc điểm tế bào biểu mơ tuyến vú Tế bào u kích thước lớn đứng dày đặc, chồng chất vi trường kết dính lỏng lẻo, rời rạc; phiến đồ chứa chất cặn hoại tử, thấy tế bào nhân trần lưỡng cực Nhân tế bào lớn, đa hình thái (79,2%), màng nhân gồ ghề; hạt nhân lớn (92,5%), chất nhiễm sắc đơng vón Các tế bào mơ liên kết gặp 11,3%, tế bào viêm đơn đa nhân xuất khoảng từ 15,1% đến 35,8% trường hợp; Hoại tử tế bào gặp 9,4% trường hợp 11 3.3.4 Phân độ tế bào học ung thư biểu mô tuyến vú theo thang điểm Robinson Trong 05 trường hợp chẩn đoán tế bào học nghi ngờ UTV (C4), có 03 trường hợp mơ bệnh học cho kết UTV, 02 trường hợp u xơ tuyến vú lành tính Như vậy, có tổng số 56 trường hợp chẩn đốn ung thư biểu mơ tuyến vú Phân tích độ tế bào học ung thư biểu mơ tuyến vú theo thang điểm Robinson với 56 trường hợp cho kết sau: 3.3.4.1 Chấm điểm tế bào học UTBM vú theo thang điểm Robinson Bảng 3.5 Điểm tế bào học UTBM tuyến vú theo thang điểm Robinson điểm điểm điểm Đặc điểm tế bào u n % n % n % Sự phân ly TB 7,1 25 44,6 27 48,2 Kích thước tế bào 10,7 47 83,9 5,4 Sự đồng tế bào 0,0 25 44,6 31 55,4 Hạt nhân 3,6 45 80,4 16,1 Màng nhân 8,9 43 76,8 14,3 Chất nhiễm sắc 5,4 48 85,7 8,9 Đặc điểm phân ly tế bào: tế bào xếp thành đám rải rác (44,6%) đơn lẻ (48,2%), có trường hợp (chiếm 7,1%) tập trung thành đám Kích thước tế bào u chủ yếu gấp từ 3-4 lần đường kính hồng cầu (47 trường hợp chiếm 83,9%), có 10,7% gấp 1-2 lần đường kính hồng cầu trường hợp gấp lần đường kính hồng cầu Các tế bào u thường đa hình thái (55,4%) tương đối (44,6%) Khơng có trường hợp tế bào đơn dạng Về đặc điểm hạt nhân, có 80,4% tương đối rõ, trường hợp hạt nhân bật hay đa hình thái; 3,6% hạt nhân khơng rõ Màng nhân có nếp gấp gặp 43 trường hợp (chiếm 76,8%), 14,3% màng nhân lồi lõm có khe, có trường hợp màng nhân bình thường 12 Về đặc điểm chất nhiễm sắc nhân tế bào, đa số trường hợp có hạt (85,7%), có trường hợp (8,9%) chất nhiễm sắc đơng vón trường hợp chất nhiễm sắc (5,4%) 3.3.4.2 Phân độ tế bào học UTBM vú theo thang điểm Robinson Theo phương pháp phân độ Robinson, số 56 trường hợp UTV có trường hợp độ I (chiếm 16,1%), 31 trường hợp độ II (chiếm 55,3%) 16 trường hợp độ III (28,6%) 3.4 Đối chiếu kết tế bào học chọc hút tế bào kim nhỏ hướng dẫn siêu âm với mô bệnh học 3.4.1 Kết xét nghiệm mô bệnh học Trong tổng số 512 đối tượng nghiên cứu có 251 trường hợp phẫu thuật làm mô bệnh học, kết sau: Kết mơ bệnh học u lành tính gồm chủ yếu u xơ tuyến (139 trường hợp), tiếp đến u nang dịch (19,1%), u lành tính khác chiếm tỉ lệ thấp (3,2%) Trong 56 trường hợp ung thư biểu mô tuyến vú, theo phân loại Tổ chức y tế giới năm 2012 có 50 trường hợp UTBM xâm nhập loại đặc biệt trường hợp UTBM tiểu thùy xâm nhập * Độ mô học ung thư biểu mô tuyến vú Trong 56 trường hợp UTBM vú có 32 trường hợp (57,1%) độ II, 17 trường hợp độ III (30,4%) có trường hợp độ I chiếm 12,5% 3.4.2 Đối chiếu kết tế bào học với mô bệnh học 3.4.2.1 Đối chiếu kết phân độ tế bào học với độ mô học 13 Bảng 3.6 Đối chiếu kết phân độ tế bào học với độ mô học Độ mô học Phân độ Tỉ lệ phù Hệ số tương GI GII GIII tế bào học hợp quan n % n % n % GRI 33, 66,7 0,0 66,7 r = 0,911 GRII 93, 3,2 29 3,3 93,5 (p