BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG ÁNH VÂN PHÂN TÍCH TỔNG HỢP HIỆU LỰC VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA DENOSUMAB ỨNG DỤNG TRONG ĐÁNH GIÁ CHI PHÍ-HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LỖNG XƯƠNG TRÊN PHỤ NỮ MÃN KINH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HỒNG ÁNH VÂN MÃ SINH VIÊN: 1301470 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP HIỆU LỰC VÀ TÍNH AN TỒN CỦA DENOSUMAB ỨNG DỤNG TRONG ĐÁNH GIÁ CHI PHÍ-HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LỖNG XƯƠNG TRÊN PHỤ NỮ MÃN KINH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Phạm Nữ Hạnh Vân Nơi thực hiện: Bộ môn Quản lý Kinh tế Dược HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Trong trình thực đề tài tơi nhận ủng hộ, tạo điều kiện Ban Giám Hiệu, phòng Đào Tạo trường Đại học Dược Hà Nội, hướng dẫn, giúp đỡ tận tình thầy giáo môn Quản lý- Kinh tế Dược, gia đình bạn bè Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thầy: ThS Phạm Nữ Hạnh Vân trực tiếp hướng dẫn, động viên, bảo cho tơi suốt q trình thực hồn thành khóa luận tốt nghiệp Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình bạn bè bên cạnh động viên, giúp vượt qua khó khăn học tập q trình làm khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, Ngày 18 tháng 05 năm 2018 Sinh viên Hoàng Ánh Vân MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Loãng xương hậu loãng xương 1.1.1 Khái niệm thực trạng loãng xương giới Việt Nam 1.1.2 Gãy xương sau loãng xương 1.2 Thuốc denosumab điều trị loãng xương 1.2.1 Đặc điểm chung denosumab 1.2.2 Hiệu lực tác dụng tính an tồn denosumab điều trị lỗng xương……………………………………………………………………………………… 1.2.3 Các chế phẩm liều dùng 1.2.4 Khuyến cáo sử dụng denosumab bệnh nhân loãng xương 1.3 Phân tích tổng hợp 10 1.3.1 Khái niệm 10 1.3.2 Điều kiện thực phân tích tổng hợp 10 1.3.3 Các bước tiến hành phân tích tổng hợp 11 1.3.4 Phân tích xử lí liệu 13 1.3.5 Biểu diễn kết phân tích tổng hợp 15 1.4 Các nghiên cứu phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng an toàn denosumab so với placebo điều trị loãng xương phụ nữ mãn kinh 17 CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Đối tượng nghiên cứu 20 2.2 Phương pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Xác định câu hỏi nghiên cứu 20 2.2.2 Các nguồn liệu chiến lược tìm kiếm nghiên cứu 21 2.2.3 Lựa chọn nghiên cứu thu thập liệu 21 2.2.4 Đánh giá chất lượng nghiên cứu bảng kiểm CONSORT 22 2.2.5 Đánh giá nguy thiên vị (bias) 22 2.2.6 Tổng hợp liệu phân tích 26 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 Kết lựa chọn nghiên cứu đưa vào phân tích tổng hợp 28 3.2 Lựa chọn nghiên cứu trích xuất liệu 29 3.3 Đánh giá chất lượng nghiên cứu bảng kiểm CONSORT 30 3.4 Đánh giá nguy thiên vị (bias) 35 3.5 Kết phân tích tổng hợp 35 3.5.1 Hiệu lực tác đụng 35 3.5.2 Tính an tồn 39 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 44 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 47 5.1 Kết luận 47 5.2 Đề xuất 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu Diễn giải RANKL Receptor activator of nuclear Nội dung factor kappa B ligand RANK Receptor Activator of nuclear factor kappa B BMD Bone mineral density Mật độ xương FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ BHYT Bảo hiểm Y tế SAE Serious adverse event Biến cố bất lợi nghiêm trọng WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế Giới ACP American College of Physicians Hiệp hội Bác sĩ Hoa Kỳ TNF Tumor necrosis factor Tế bào hoại tử khối u NICE National Institute for Health and Viện sức khỏe thực hành lâm Care Excellence sàng quốc gia Anh Quốc OBP Oral bisphosphonate Bisphosphonat đường uống RR Relative risk or risk ratio Nguy tương đối OR Odd ratio Tỉ số odd RD Risk difference Độ giảm nguy tương đối NNT Number needed to treat Số lượng cần điều trị RCT Randomize control trial Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng CONSORT Consolidated Standards of Tiêu chuẩn báo cáo thử nghiệm Reporting Trials BTM Bone turnover marker Marker chu chuyển xương SD Standard deviation Độ lệch chuẩn CI Confidence interval Khoảng tin cậy DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Cập nhật ACP chứng Dược điều trị mật độ xương thấp loãng xương Bảng 1.2 Các nghiên cứu phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng 18 tính an tồn denosumab Bảng 2.1 Thuật tốn tìm kiếm 21 Bảng 2.2 Bảng đánh giá nguy thiên vị 22 Bảng 3.1 Đặc điểm nghiên cứu 29 Bảng 3.2 Kết đánh giá chất lượng nghiên cứu bảng kiểm 31 CONSORT Bảng 3.3 Kết đánh giá nguy thiên vị 35 Bảng 3.4 Các nghiên cứu thu thập thông tin số lượng bệnh nhân gãy 36 xương Bảng 3.5 Các nghiên cứu thu thập thông tin phần trăm thay đổi BMD 37 xương cột sống Bảng 3.6 Các nghiên cứu thu thập thông tin phần trăm thay đổi BMD 38 xương hông Bảng 3.7 Các nghiên cứu thu thập thông tin phần trăm thay đổi BMD 39 xương cánh tay Bảng 3.8 Các nghiên cứu thu thập thông tin số bệnh nhân gặp SAE 40 Bảng 3.9 Các nghiên cứu thu thập thông tin số bệnh nhân gặp SAE liên 41 quan đến nhiễm trùng Bảng 3.10 Các nghiên cứu thu thập thông tin số bệnh nhân ung thư 42 Bảng 3.11 Các nghiên cứu thu thập thông tin số bệnh nhân ngừng điều trị 43 SAE DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Các bước tiến hành phân tích tổng hợp 11 Hình 1.2 Biểu đồ gộp (forest plot) 16 Hình 1.3 Biểu đồ phễu (funnel plot) 16 Hình 3.1 Sơ đồ trình lựa chọn loại trừ nghiên cứu 28 Hình 3.2 Kết phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng 36 denosumab số nguy gãy xương chung Hình 3.3 Kết phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng 37 denosumab số phần trăm thay đổi BMD cột sống Hình 3.4 Kết phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng 38 denosumab số phần trăm thay đổi BMD hơng Hình 3.5 Kết phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng 39 denosumab số phần trăm thay đổi BMD cánh tay Hình 3.6 Kết phân tích tổng hợp đánh giá tính an tồn denosumab 40 nguy gặp SAE Hình 3.7 Kết phân tích tổng hợp đánh giá tính an tồn denosumab 41 nguy gặp SAE liên quan đến nhiễm trùng Hình 3.8 Kết phân tích tổng hợp đánh giá tính an tồn denosumab 42 nguy nguy ung thư Hình 3.9 Kết phân tích tổng hợp đánh giá tính an tồn denosumab nguy ngừng điều trị gặp SAE 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Loãng xương bệnh lý mạn tính đặc trưng tình trạng mật độ xương giảm, vi cấu trúc xương bị suy thoái dẫn đến tượng yếu xương làm tăng nguy gãy xương [11] Tỉ lệ gãy xương tăng theo độ tuổi, nguyên nhân gây thương tật, tử vong, làm tăng gánh nặng chi phí y tế [35] Phác đồ điều trị loãng xương tập trung chủ yếu vào tác nhân chống hủy xương với nhóm bisphosphonat định đầu tay [7] Các thuốc chống hủy xương chứng minh hiệu lực tác dụng việc làm giảm xương ngăn ngừa gãy xương phụ nữ mãn kinh từ nhiều năm [25] Tuy nhiên, thuốc nhóm bisphosphonat có nguy gây gãy xương dùng thời gian dài tỉ lệ tuân thủ điều trị thấp [26] Những phát gần sinh lý bệnh chuyển hóa xương xác định protein RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand) yếu tố quan trọng trình hủy xương [40] Denosumab kháng thể đơn dòng IgG2 người, gắn đặc hiệu protein RANKL, ức chế biệt hóa tế bào hủy xương, ngăn cản tế bào hoạt hóa ức chế q trình hủy xương [40] Denosumab dùng đường tiêm da nên tỉ lệ tuân thủ điều trị tốt so với thuốc bisphosphonat đường uống [13] Denosumab cho thấy hiệu làm giảm marker chu chuyển xương tăng mật độ xương (BMD) Bên cạnh chứng hiệu quả, số vấn đề tính an tồn denosumab quan tâm Protein RANK hoạt hóa RANKL có vai trò thiết yếu cấu trúc chức tế bào lympho T tế bào tua- tế bào trình diện kháng nguyên cho lympho T [24], [39] Ức chế hoạt động tế bào đồng thời ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch, dẫn đến nguy bệnh lý nhiễm trùng bệnh lý ác tính (ung thư) Từ năm 2010, denosumab quan quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận điều trị lỗng xương cho phụ nữ có nguy gãy xương cao [14] Tại Việt Nam, denosumab chưa có số đăng ký, chưa có phác đồ điều trị loãng xương Theo quy định Bộ Y tế từ năm 2017 [6], thuốc để bổ sung danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi tốn BHYT cần có chứng đánh giá kinh tế Dược, cụ thể chứng khoa học chi phí-hiệu thuốc so với thuốc có hướng dẫn chẩn đốn điều trị thuốc có Danh mục ban hành kèm theo Thông tư số 40/2014/TT/BYT [1] Để đưa thuốc vào đánh giá chi phí-hiệu quả, chứng quan trọng phân tích hiệu [48] Phương pháp phân tích tổng hợp (phân tích meta) phương pháp có mức độ chứng cao theo tháp chứng [31], ứng dụng nhiều y học để giải vấn đề hiệu thuốc điều trị [5] Hiện tại, chưa có phân tích tổng hợp hiệu lực tác dụng denosumab thực Việt Nam Xuất phát từ thực tế đó, chúng tơi tiến hành đề tài “Phân tích tổng hợp hiệu lực tác dụng denosumab ứng dụng đánh giá chi phí-hiệu điều trị loãng xương phụ nữ mãn kinh” với mục tiêu: Mục tiêu 1: phân tích tổng hợp hiệu lực tác dụng denosumab so với placebo Mục tiêu 2: phân tích tổng hợp tính an tồn denosumab so với placebo CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN Trước tiến hành phân tích tổng hợp hiệu lực tác dụng denosumab, chúng tơi tìm báo gần có phương pháp mục tiêu gần giống với nghiên cứu Camilla von Keyserlingk cộng sự, xuất năm 2011 [23]; nghiên cứu Hai-Feng Gu cộng sự, xuất năm 2015 [17] nghiên cứu A.D Anastasilakis cộng sự, xuất năm 2009 [8] Trong nghiên cứu này, để tìm kiếm thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đưa vào phân tích, chúng tơi tìm nguồn Pubmed Cochrane, kết thu 213 báo Quá trình sàng lọc bao gồm: đọc tiêu đề tóm tắt (loại 192 bài), đọc nội dung chi tiết báo (loại 17 bài) Kết cuối thu đưa vào phân tích tổng hợp Như vậy, so với phân tích tổng hợp thực trước đây, phân tích tổng hợp chúng tơi có số nghiên cứu tương tự, nhiên liệu đánh giá tiêu chí đầu bao gồm loại biến liên tục biến nhị phân Các nghiên cứu trước có liệu đánh giá tiêu chí đầu bao gồm hai loại biến biến liên tục biến nhị phân Trong nghiên cứu này, dùng bảng kiểm CONSORT để đánh giá chất lượng nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên Kết cho thấy nghiên cứu có tiêu đề, tóm tắt phương pháp, thiết kế, tiêu chuẩn lựa chọn, tiêu chuẩn loại trừ, can thiệp mô tả đầy đủ, minh bạch Tuy nhiên, thông tin chi tiết ngày tháng thu nhận theo dõi đối tượng, cách tiến hành người tiến hành phân nhóm ngẫu nhiên cách giấu trình tự phân nhóm ngẫu nhiên không mô tả đầy đủ Đánh giá nguy thiên vị phương pháp đánh giá Cochrane cho thấy nghiên cứu có nguy thiên vị thấp Kết phân tích tổng hợp cho thấy denosumab giảm 42% nguy gãy xương so với placebo Kết giống với kết phân tích tổng hợp Camilla von Keyserlingk cộng [23] nghiên cứu đưa vào phân tích tổng hợp khơng giống hồn tồn Trên tiêu chí phần trăm thay đổi mật độ xương so với ban đầu, denosumab làm tăng mật độ xương cột sống 7.62% (95% CI: 6.13%-9.11%) so với placebo, mật độ xương hông tăng 4.82% (95% CI: 3.75%-5.88%), mật độ xương cánh tay tăng 2.89% (1.75%-4.03%) Kết tương tự kết phân tích tổng hợp HaiFeng Gu cộng [17] 44 Trên tiêu chí tính an tồn, so với placebo, bệnh nhân sử dụng denosumab gặp nhiều biến cố bất lợi nghiêm trọng, SAE liên quan đến nhiễm trùng, SAE liên quan đến ung thư, ngừng điều trị SAE Tuy nhiên, khác biệt tính an tồn khơng có ý nghĩa thống kê hai nhóm denosumab placebo (khoảng tin cậy 95% cắt 1) Kết giống nghiên cứu phân tích tổng hợp Camilla von Keyserlingk cộng [23] Các kết nghiên cứu khác nhiều so với kết nghiên cứu A.D Anastasilakis cộng [8] Nghiên cứu A.D Anastasilakis cộng cho thấy hiệu lực tác dụng denosumab so với placebo khơng có ý nghĩa thống kế lại làm tăng nguy gặp biến cố bất lợi Nguyên nhân dẫn đến khác biệt kết nghiên cứu có chứa RCT có trọng số lớn nghiên cứu Cummings cộng [16] Nghiên cứu có cỡ mẫu lớn (7808 bệnh nhân), ảnh hưởng lớn đến kết phân tích tổng hợp Trong phân tích tổng hợp chúng tơi có bất đồng nghiên cứu Chúng không biểu diễn bất đồng biểu đồ phễu số lượng nghiên cứu đưa vào phân tích tổng hợp 10 cặp so sánh đối chứng Tính bất đồng đánh giá qua số bất đồng I2 Nguyên nhân thứ gây khác biệt cỡ mẫu khác nghiên cứu, hai nghiên cứu Bone [9], [10], nghiên cứu Nakamura [29] có cỡ mẫu nhỏ (dưới 332 bệnh nhân) nghiên cứu Cummings [16] có cỡ mẫu lớn (7808 bệnh nhân) Thứ hai, có khác đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu Nghiên cứu Nakamura [29] Cummings [16], quần thể bệnh nhân có điểm số T-score thấp so với nghiên cứu laị, thể mức độ giảm mật độ xương nghiêm trọng khác quần thể bệnh nhân nghiên cứu Thứ ba, có khác thời gian tiến hành nghiên cứu hiệu điều trị quan sát khác Nghiên cứu Nakamura [29] có thời gian tiến hành 12 tháng, nghiên cứu Cummings [16] tiến hành 36 tháng, hai nghiên cứu Bone [9], [10] có thời gian tiến hành 24 tháng Nghiên cứu Bone năm 2011 [10] nghiên cứu quan sát, không can thiệp thực sau nghiên cứu Bone năm 2009 [43] cho thấy khác biệt phương pháp nghiên cứu so với nghiên cứu lại Ngồi ra, khác biệt liên quan đến tình hình sức khỏe, mức sống bệnh nhân, hệ thống chăm sóc y 45 tế nước khác nhau, khả theo dõi ghi nhận người thực nghiên cứu Nghiên cứu cung cấp thông tin tổng quan chung hiệu lực tác dụng denosumab điều trị loãng xương phụ nữ mãn kinh Phương pháp phân tích tổng hợp tiến hành theo bước rõ ràng sổ tay hướng dẫn làm tổng quan hệ thống Cochrane [46] Tuy nhiên, nghiên cứu gặp số hạn chế: - Thứ nhất, phân tích tổng hợp có số lượng nghiên cứu (4 nghiên cứu) độ mạnh kết chưa cao - Thứ hai, nghiên cứu đưa vào tài trợ nhà sản xuất, số liệu báo cáo khơng đầy đủ Hiện phác đồ điều trị loãng xương, thuốc bisphosphonat dùng định đầu tay Nghiên cứu đánh giá hiệu lực tác dụng denosumab so với placebo Trong tương lai, cần tiến hành thêm phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực denosumab so với thuốc có phác đồ điều trị loãng xương Việt Nam bisphosphonat, tạo tiền đề ứng dụng đánh giá chi phí-hiệu denosumab so với phác đồ tiêu chuẩn điều trị loãng xương 46 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 5.1 Kết luận Để tiến hành phân tích tổng hợp hiệu lực tác dụng denosumab điều trị loãng xương phụ nữ mãn kinh, tiến hành thu thập nghiên cứu nguồn Pubmed Cochrane Qua trình sàng lọc, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng đưa vào phân tích tổng hợp Kết phân tích tổng hợp cho thấy denosumab làm giảm 42% nguy gãy xương, tăng mật độ xương cột sống 7.62% (95% CI: 6.13%-9.11%) , mật độ xương hông tăng 4.82% (95% CI: 3.75%-5.88%), mật độ xương cánh tay tăng 2.89% (1.75%4.03%) so với placebo Nguy tăng biến cố bất lợi nghiêm trọng denosumab so với placebo khơng có ý nghĩa thống kê Kết phân tích đồng với phân tích tổng hợp Camilla von Keyserlingk năm 2011 phân tích tổng hợp Hai-Feng Gu năm 2015 5.2 Đề xuất Tiến hành thêm phân tích tổng hợp hiệu lực tác dụng tính an tồn denosumab so với bisphosphonat điều trị loãng xương phụ nữ mãn kinh Tiến hành đánh giá chi phí-hiệu denosumab điều trị loãng xương phụ nữ mãn kinh 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Y tế (2014), Ban hành hướng dẫn thực danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi toán quỹ bảo hiểm y tế s.l. : http://vanban.chinhphu.vn/portal/page/portal/chinhphu/hethongvanban?class_id=1 &mode=detail&document_id=178103 Nguyễn Văn Tuấn, Nguyễn Đình Nguyên (2007), Lỗng xương - ngun nhân chẩn đốn điều trị phòng ngừa, Nhà xuất Y Học Nguyễn Quốc Anh, Ngơ Q Châu (2012), Hướng dẫn chẩn đốn điều trị bệnh nội khoa s.l. : NXB Y Học, pp 634 Nguyễn Thị Ngọc Lan (2014), Khảo sát yếu tố nguy loãng xương phụ nữ Việt Nam 50 tuổi trở lên nam giới 60 tuổi trở lên, Cục Khoa học công nghệ đào tạo Bộ Y tế Nguyễn Văn Tuấn (2007), Phân tích số liệu tạo biểu đồ R, Nhà xuất Khoa học kỹ thuật Bộ Y tế (2017), Quyết định ban hành quy chế làm việc Ban soạn thảo, Tổ biên tập, tiểu ban chun mơn ngun tắc, tiêu chí xây dựng Thơng tư ban hành danh mục tỉ lệ, điều kiện toán thuốc tân dược thuộc phạm vi hưởng người tham gia bảo hiểm Y tế, Bộ Y tế Tài liệu tiếng Anh Adachi J.D., Kennedy C.C., Papaioannou A cộng (2009), "Treating osteoporosis in Canada: what clinical efficacy data should be considered by policy decision makers?", Osteoporos Int J Establ Result Coop Eur Found Osteoporos Natl Osteoporos Found USA, 20(10), 1785–1793 Anastasilakis A.D., Toulis K.A., Goulis D.G cộng (2009), "Efficacy and Safety of Denosumab in Postmenopausal Women with Osteopenia or Osteoporosis: A Systematic Review and a Meta-analysis", Horm Metab Res, 41(10), 721–729 Bone H.G., Bolognese M.A., Yuen C.K cộng (2008), "Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Women", J Clin Endocrinol Metab, 93(6), 2149–2157 10 Bone H.G., Bolognese M.A., Yuen C.K cộng (2011),"Effects of Denosumab Treatment and Discontinuation on Bone Mineral Density and Bone Turnover Markers in Postmenopausal Women with Low Bone Mass", J Clin Endocrinol Metab, 96(4), 972–980 11 Brown J.P., Fortier M., Frame H cộng (2006)," Canadian Consensus Conference on osteoporosis, 2006 update", J Obstet Gynaecol Can JOGC J Obstet Gynecol Can JOGC, 28(2 Suppl 1), S95-112 12 Burge R., Dawson-Hughes B., Solomon D.H cộng (2007)," Incidence and economic burden of osteoporosis-related fractures in the United States, 20052025.", J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res, 22(3), 465–475 13 Burkiewicz J.S., Scarpace S.L., Bruce S.P (2009)," Denosumab in osteoporosis and oncology", Ann Pharmacother, 43(9), 1445–1455 14 Chitre M., Shechter D., Grauer A (2011)," Denosumab for treatment of postmenopausal osteoporosis", Am J Health-Syst Pharm AJHP Off J Am Soc Health-Syst Pharm, 68(15), 1409–1418 15 Cummings S.R., Martin J.S., McClung M.R cộng (2009), "Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis", N Engl J Med, 361(8), 756–765 16 Cummings S.R., Martin J.S., McClung M.R cộng (2009), "Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis", N Engl J Med, 361(8), 756–765 17 Gu H.-F., Gu L.-J., Wu Y cộng (2015), "Efficacy and Safety of Denosumab in Postmenopausal Women With Osteoporosis: A Meta-Analysis", Medicine (Baltimore), 94(44), e1674 18 Gupta S.K (2011)," Intention-to-treat concept: A review", Perspect Clin Res, 2(3), 109–112 19 Heritier S.R., Gebski V.J., Keech A.C (2003)," Inclusion of patients in clinical trial analysis: the intention-to-treat principle", Med J Aust, 179(8), 438–440 20 Ho-Pham L.T., Nguyen N.D., Vu B.Q cộng (2009), "Prevalence and risk factors of radiographic vertebral fracture in postmenopausal Vietnamese women", Bone, 45(2), 213–217 21 Johnell O Kanis J.A (2006), "An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures", Osteoporos Int J Establ Result Coop Eur Found Osteoporos Natl Osteoporos Found USA, 17(12), 1726–1733 22 Kanis J.A., Johnell O., Oden A cộng (2000), "Risk of hip fracture according to the World Health Organization criteria for osteopenia and osteoporosis", Bone, 27(5), 585–590 23 Von Keyserlingk C., Hopkins R., Anastasilakis A cộng (2011), "Clinical Efficacy and Safety of Denosumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density and Osteoporosis: A Meta-Analysis", Semin Arthritis Rheum, 41(2), 178–186 24 Kong Y.Y., Yoshida H., Sarosi I cộng (1999), "OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph-node organogenesis", Nature, 397(6717), 315–323 25 Maricic M (2007), "New and emerging treatments for osteoporosis", Curr Opin Rheumatol, 19(4), 364–369 26 McClung M.R., Lewiecki E.M., Cohen S.B cộng (2006), "Denosumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density", N Engl J Med, 354(8), 821–831 27 Mithal A., Bansal B., Kyer C.S cộng (2014), "The Asia-Pacific Regional Audit-Epidemiology, Costs, and Burden of Osteoporosis in India 2013: A report of International Osteoporosis Foundation", Indian J Endocrinol Metab, 18(4), 449– 454 28 Moher D., Hopewell S., Schulz K.F cộng (2010), "CONSORT 2010 Explanation and Elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials", BMJ, 340, c869 29 Nakamura T., Matsumoto T., Sugimoto T cộng (2012), "Dose–response study of denosumab on bone mineral density and bone turnover markers in Japanese postmenopausal women with osteoporosis", Osteoporos Int, 23(3), 1131– 1140 30 Nguyen H.T.T., Schoultz B von, Pham D.M.T (2009), "Peak bone mineral density in Vietnamese women", Arch Osteoporos, 4(1–2), 9–15 31 Petrisor B Bhandari M (2007), "The hierarchy of evidence: Levels and grades of recommendation", Indian J Orthop, 41(1), 11–15 32 Pike C., Birnbaum H.G., Schiller M (2011), "Economic burden of privately insured non-vertebral fracture patients with osteoporosis over a 2-year period in the US", Osteoporos Int J Establ Result Coop Eur Found Osteoporos Natl Osteoporos Found USA, 22(1), 47–56 33 Sambrook P Cooper C (2006), "Osteoporosis", The Lancet, 367(9527), 2010– 2018 34 Schulz K.F., Altman D.G., Moher D (2010), "CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials", BMJ, 340, c332 35 Stevenson M., Jones M.L., De Nigris E (2005), "A systematic review and economic evaluation of alendronate, etidronate, risedronate, raloxifene and teriparatide for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis", Health Technol Assess Winch Engl, 9(22), 1–160 36 Thuy V.T.T., Chau T.T., Cong N.D (2003), "Assessment of low bone mass in Vietnamese: comparison of QUS calcaneal ultrasonometer and data-derived Tscores", J Bone Miner Metab, 21(2), 114–119 37 Waugh N., Royle P., Scotland G (2011), "Denosumab for the prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women", Health Technol Assess, 15(Suppl 1) 38 Wensel T.M., Iranikhah M.M., Wilborn T.W (2011), "Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women", Pharmacother J Hum Pharmacol Drug Ther, 31(5), 510–523 39 Wong B.R., Josien R., Lee S.Y (1997), "TRANCE (tumor necrosis factor [TNF]related activation-induced cytokine), a new TNF family member predominantly expressed in T cells, is a dendritic cell-specific survival factor", J Exp Med, 186(12), 2075–2080 40 National Horizon Scanning Centre (2010), "Denosumab (AMG162) for the prevention of therapy-induced bone loss in non-metastatic breast and prostate cancer", University of York 41 NCBI (1993), "Consensus Development Conference on Osteoporosis Hong Kong, April 1-2, 1993", Am J Med, 95(5A), 1S–78S 42 Keene G.S., Parker M.J., Pryor G.A (1993), "Mortality and morbidity after hip fracture s.l. :", BMJ, 307(6914), pp.1248-1250, 1993 43 Amir Qaseem, MD, PhD, MHA; Mary Ann Forciea, MD; Robert M McLean, MD; Thomas D Denberg, MD, PhD (2017), "Treatment of Low Bone Density or Osteoporosis to Prevent Fractures in Men and Women:Clinical Practice Guideline Update from the American College of Physicians", Ann Intern Med, 166(11):818839 44 Wikipedia (2018), " Bone density", 45 Harold N Rosen, Clifford J Rosen, Jean E Mulder (2013),"Denosumab for osteoporosis" , 46 Higgins J.P.T., Green S., Cochrane Collaboration, btv (2008), Cochrane handbook for systematic reviews of interventions, Wiley-Blackwell, Chichester, England ; Hoboken, NJ 47 Institute of Medicine (U.S.), Eden J (2011), "Finding what works in health care: standards for systematic reviews" National Academies Press, Washington, D.C 48 National Institute for Health and Care Excellence (2013), Guide to the methods of tecjhnology appraisal 2013 49 British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society (2016), BNF 70 , England 50 Sharon - Lise T Normand (1999), "Tutorial in biostatistics: meta-analysis formulating, evaluating, combining and reporting", Statistics in medicine 18,321359 51 E Michael Lewiecki, Paul D Miller, Michael R McClung, Stanley B Cohen, Michael A Bolognese, Yu Liu, Andrea Wang, Suresh Siddhanti, Lorraine A Fitzpatrick (2007), "Two-year treatment with denosumab (AMG 162) in a randomized phase study of postmenopausal women with low BMD", Journal of bone and mineral research, vol 22, number 12, 2007 52 Georgiana K Ellis, Henry G Bone, Rowan Chlebowski, Devchand Paul, Silvana Spadafora, Judy Smith, Michelle Fan, and Susie Jun (2008), "Randomized Trial of Denosumab in Patients Receiving Adjuvant Aromatase Inhibitors for Nonmetastatic Breast Cancer", Journal of Clinical Oncology, Vol 26, Number 30 53 Toshi A Furukawaa, Corrado Barbuib, Andrea Ciprianib, Paolo Brambillac, Norio Watanabe (2006), "Imputing missing standard deviations in meta-analyses can provide accurate results ", Journal of Clinical Epidemiology 59 (2006) 7–10 PHỤ LỤC 1: KẾT QUẢ XỬ LÍ DỮ LIỆU PHÂN TÍCH TỔNG HỢP TRONG R Nguy gãy xương chung > > > > > > > n1 > > n1 > n1 > > n1