BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ THANH THÚY NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ C3, C4, IL-6 VÀ hsCRP HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP CHUYÊN NGÀNH: KHOA HỌC Y SINH MÃ SỐ: 9720101 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QN Y Người hướng dẫn khoa học: GS TSKH Phạm Mạnh Hùng PGS TS Phạm Nguyễn Vinh Phản biện 1: GS TS Huỳnh Văn Minh Phản biện 2: PGS TS Lê Văn Don Phản biện 3: PGS TS Phạm Đăng Khoa Luận án bảo vệ trước Hội đồng luận án cấp trường vào hồi: Giờ ngày tháng Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Thư viện Học viện Quân y Thư viện Viện Tim TP.HCM năm ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh động mạch vành (ĐMV) bệnh có xu hướng gia tăng phổ biến nước phát triển phát triển, có Việt Nam, chiếm tỷ lệ lớn trường hợp nhập viện gây tử vong Bệnh động mạch vành bao gồm hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) bệnh động mạch vành mạn [1] Các dấu ấn sinh học quan trọng liên quan đến trình xơ vữa động mạch (XVĐM) biến cố tim mạch [2], [3], [4] Các dấu ấn viêm có kết hợp với nguy tăng cao biến cố bệnh lý tim mạch [5], [6], [7] Việc khảo sát dấu ấn liên quan đến trình viêm ngày quan tâm Các dấu ấn viêm miễn dịch không đặc hiệu hsCRP (high sensitive C- reactive protein), bổ thể C3, C4 interleukin- (IL-6) quan tâm nhiều [11], [12], [13], [14] Khảo sát nhiều yếu tố viêm, liên quan yếu tố với để giúp cho nhận định toàn diện [3], [15], [16] Các nghiên cứu khảo sát yếu tố khác trình viêm từ dấu ấn bề mặt tế bào miễn dịch, cytokin [17], [18], [19] Ngoài hsCRP, nhiều cytokin, yếu tố viêm cần nghiên cứu thêm để nhấn mạnh vai trò cytokin HCMVC Từ sở lý luận thực tiễn trên, tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu thay đổi nồng độ C3, C4, IL-6 hsCRP huyết bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp” nhằm mục tiêu sau: Khảo sát biến đổi nồng độ yếu tố miễn dịch không đặc hiệu C3, C4, interleukin-6, hsCRP huyết bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp 2 Đánh giá mối liên quan biến đổi yếu tố C3, C4, interleukin-6 hsCRP với số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng hội chứng mạch mành cấp trước sau điều trị Tóm tắt đóng góp luận án: Nghiên cứu thay đổi nồng độ tập hợp yếu tố miễn dịch không đặc hiệu C3, C4, interleukin-6, hsCRP liên quan đến phản ứng viêm bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp Nghiên cứu phân tích mối liên quan yếu tố C3, C4, interleukin-6, hsCRP với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tương quan yếu tố với hội chứng mạch vành cấp Nghiên cứu cho thấy giảm có ý nghĩa thống kê nồng độ interleukin-6 hsCRP sau điều trị phương pháp can thiệp động mạch vành Góp phần làm sáng tỏ thêm vai trò đáp ứng viêm chế bệnh sinh số yếu tố miễn dịch hội chứng mạch vành cấp Cùng với hsCRP, gợi ý vai trò tiên lượng interleukin-6 hội chứng mạch vành cấp Bố cục luận án: Luận án gồm 120 trang, bao gồm: - Đặt vấn đề mục tiêu nghiên cứu: trang - Tổng quan: 38 trang - Đối tượng phương pháp nghiên cứu: 15 trang - Kết quả: 31 trang - Bàn luận: 32 trang - Kết luận kiến nghị: trang Luận án có 51 bảng, biểu đồ, sơ đồ, 12 hình vẽ, 156 tài liệu tham khảo (cụ thể 13 tài liệu tiếng Việt, 143 tài liệu tiếng Anh) CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 DỊCH TỂ HỌC CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP HCMVC nguyên nhân gây tử vong hàng đầu với tỷ lệ ngày tăng[1] Tỷ lệ mắc bệnh tăng số lớn bệnh nhân bị HCMVC đột tử tim mạch[21] Tại Việt Nam, tần suất bệnh ngày cao [20] 1.2 CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP VÀ VAI TRÒ CỦA CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH TRONG CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP Quá trình viêm xảy chế bệnh sinh HCMVC [22], [23], [24] Vai trò dấu ấn sinh học viêm thấy rõ HCMVC [25], [26], [27].Các yếu tố trung gian tiết từ tế bào miễn dịch làm tăng tiến triển trình viêm mảng xơ vữa (MXV), đưa đến HCMVC [28], [29] Các chiến lược tiên lượng, dự phòng điều trị từ nghiên cứu chế sinh bệnh tảng ý [30], [31] 1.2.1 Sự xơ vữa mạch chế sinh bệnh hội chứng mạch vành cấp HCMVC q trình XVĐM Nhiều yếu tố đưa đến ổn định mảng xơ vữa hậu biến cố HCMVC [37], [38], [39] Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy kết hợp chặt chẽ biểu lâm sàng bệnh XVĐM dấu ấn hệ thống viêm Nhiều tế bào miễn dịch biểu dấu hiệu hoạt hóa sản xuất cytokin viêm MXV [40], [41], [42] 1.2.2 Ứ đọng lipoprotein vai trò tế bào miễn dịch 1.2.2.1 Vai trò hoạt hóa tế bào nội mơ, phân tử kết dính chemokin 1.2.2.2 Vai trò hệ thống miễn dịch tự nhiên đại thực bào phát triển mảng xơ vữa Hệ thống miễn dịch tự nhiên quan trọng HCMVC mơ tả qua hoạt hóa tế bào bạch cầu Các đại thực bào (ĐTB) hoạt hoá sản xuất cytokin viêm [43] 1.2.2.3 Vai trò hệ thống miễn dịch thích ứng, tế bào lympho đáp ứng viêm Sự thâm nhiễm tế bào lympho T có tổn thương xơ vữa động mạch Các cytokin tế bào lympho T gây sản xuất lượng lớn protein viêm vào máu Kết quả, tăng nồng độ IL-6 CRP máu ngoại vi, khởi phát dòng thác viêm hiệu chỗ tồn thân [24], [43], [44], [45] 1.2.4 Vai trò cytokin yếu tố khác hội chứng mạch vành cấp Các cytokin tiền viêm giảm tổng hợp chất tăng thối hóa chất nền, thúc đẩy vỡ MXV, làm tăng hoạt tính tế bào trơn co mạch khu trú, tham gia vào huy động tế bào miễn dịch đến MXV 1.2.5 Các yếu tố khác tham gia vào chế bệnh sinh hội chứng mạch vành cấp - Môi trường , thể chất: Môi trường, thể chất yếu tố căng thẳng cảm xúc để khởi phát nhồi máu tim (NMCT) tham gia vào tải hoạt hóa hệ thống thần kinh giao cảm - Các thay đổi hóa lý mảng xơ vữa - Sự thay đổi chức vi tuần hoàn 1.3 LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP Lâm sàng: Trong NMCT, bệnh nhân có cảm giác đè nặng, bóp nghẹt hay xiết chặt lồng ngực Các triệu chứng khác: tốt mồ hơi, buồn nơn, ói mửa, chóng mặt lo lắng [1], [21] Cận lâm sàng: Điện tâm đồ, xét nghiệm, X Quang ngực, siêu âm tim, nghiệm pháp gắng sức, chụp ĐMV Chẩn đoán: Chẩn đoán dựa vào triệu chứng lâm sàngvà cận lâm sàng, kết hợp dấu ấn sinh học, Troponin hệ siêu nhạy giúp chẩn đoán sớm đặc hiệu cho đánh giá tổn thương tế bào tim [50], [51] Phương pháp điều trị HCMVC gồm tái thông mạch vành điều trị nội khoa [52] 1.4 SỰ THAY ĐỔI CỦA CÁC YẾU TỐ GÂY VIÊM VÀ CÁC CYTOKIN TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 1.4.1 Interleukin-6 IL-6 cytokin có tác động quan trọng phản ứng viêm, tạo nên pha đáp ứng cấp phản ứng viêm khơng đặc hiệu IL-6 mã hóa gen IL-6 định vị nhiễm sắc thể số Trọng lượng phân tử từ 22 đến 30 kDa IL-6 hoạt động cytokin tiền viêm sản xuất nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào lympho T hoạt hóa, ĐTB số tế bào khác IL-6 ảnh hưởng chỗ, liên quan đến tạo thành mảng xơ vữa tiến triển đến HCMVC Trong NMCT nồng độ IL-6 tăng cao đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKOĐ) [53] Tăng nồng độ IL-6 giúp xác định nhóm bệnh nhân giảm tỷ lệ tử vong điều trị tích cực [54], [55], [56] Các thuốc kháng viêm aspirin statin giảm CRP IL-6, ức chế phản ứng viêm, hiểu biết cho thấy vai trò thuốc kháng viêm aspirin statin HCMVC [57], [58],[59] 1.4.2 CRP CRP protein viêm tăng đáp ứng pha cấp, thuộc nhóm Pentraxin, có cấu trúc dạng đĩa với chuỗi polypeptide cấu trúc pentamere CRP tổng hợp tăng giai đoạn viêm cấp gan tác động IL-6 CRP đưa đến chết theo chương trình tế bào trơn mạch máu, thúc đẩy sinh xơ vữa mạch góp phần vào ổn định MXV [38], [60], [61] 1.4.4 Các yếu tố bổ thể C3, C4 Bổ thể nhóm protein thuộc hệ thống miễn dịch dịch thể tự nhiên không đặc hiệu, tạo phân tử hiệu ứng tham gia vào trình viêm Các chứng đề nghị vai trò quan trọng bổ thể chế bệnh sinh HCMVC [62], [63], [64] 1.4.5.Ứng dụng vào điều trị Đánh giá lại tình trạng viêm giúp ích xác định bệnh nhân có nguy cao tái phát ổn định mảng XVĐM vành 1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI 1.5.1 Nghiên cứu giới Các nghiên cứu cho thấy hsCRP tiêu chuẩn vàng đánh nguy biến cố tim mạch HCMVC [10], [32] 1.5.2 Nghiên cứu nước Vai trò cytokin IL-6 nghiên cứu số bệnh lý nhiễm trùng, phẫu thuật tim mạch Tăng IL-6 kết hợp với tăng biến cố nguy tim mạch [5], [12], [13], [20] CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1 Nhóm bệnh nhân nghiên cứu Nhóm bệnh nhân nghiên cứu có 100 bệnh nhân với chẩn đốn xác định hội chứng mạch vành cấp đến nhập khoa cấp cứu điều trị Viện Tim TP HCM từ tháng năm 2013 đến tháng 12 năm 2013 Tất bệnh nhân chẩn đoán theo tiêu chuẩn chẩn đoán HCMVC (theo định nghĩa Hội tim mạch ESC/ACCF/AHA/WHF NMCT năm 2012)[65] nhập vào khoa cấp cứu Viện Tim TP.HCM thỏa tiêu chuẩn tuyển chọn tiêu chuẩn loại trừ nhận vào nhóm bệnh nhân nghiên cứu 2.1.2.Nhóm chứng Gồm 50 người khỏe mạnh, khơng có bệnh mạch vành, đến hiến máu Viện Tim thời điểm, chọn mẫu ngẫu nhiên 2.1.3 Tiêu chuẩn tuyển chọn Tất bệnh nhân HCMVC 2.1.4.Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân có tình trạng viêm khơng nhiễm khuẩn nhiễm khuẩn kèm thời điểm nghiên cứu 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tập tiến cứu, có nhóm đối chứng Theo dõi dọc tiến cứu 100 bệnh nhân Dùng cơng thức tính cỡ mẫu ước lượng tỷ lệ nhằm tính số lượng bệnh nhân HCMVC Nhóm 1: Nhóm bệnh nhân.Nhóm 2: Nhóm chứng gồm 50 người khỏe mạnh 2.2.2 Các tiêu nghiên cứu Các tiêu xét nghiệm định lượng yếu tố C3, C4, IL-6 hsCRP Chỉ tiêu khác: hsTroponin T NT- ProBNP Các tiêu lâm sàng thu thập từ hồ sơ bệnh án: Yếu tố nguy cơ, nhóm bệnh HCMVC, phương pháp điều trị Các cận lâm sàng khác: siêu âm tim, chụp ĐMV, công thức máu, bilan lipd, độ lọc cầu thận) NHÓM BỆNH n=100 bệnh nhân HCMVC Thu thập liệu lâm sàng, cận lâm sàng yếu tố nguy từ hồ sơ bệnh án Các liệu lâm sàng, cận lâm sàng -HCMVC: Chẩn đốn, phân nhóm bệnh - Phương pháp điều trị - Siêu âm tim, ECG, kết chụp ĐMV - Xét nghiệm huyết học, hóa sinh thường qui Các yếu tố nguy - Tiền đái tháo đường - Hút thuốc lá, - Rối loạn lipid máu - Tăng huyết áp Khảo sát mối liên quan Lấy máu lần lúc nhập viện xét nghiệm yếu tố miễn dịch không đặc hiệu dấu ấn tim C3,C4, IL-6, hsCRP, hsTroponin, NT-ProBNP NHÓM CHỨNG n=50 người khỏe mạnh đến hiến máu So sánh nhóm bệnh nhóm chứng So sánh trướcvà sau điều trị nhóm đối tượng (37 bệnh nhân) Lấy máu lần sau tháng điều trị Xét nghiệm yếu tố miễn dịch không đặc hiệu dấu ấn tim C3,C4, IL-6, hsCRP, hsTroponin, NT-ProBNP Sơ đồ 2.2: Sơ đồ nghiên cứu Lấy máu vào viện hiến máu Xét nghiệm yếu tố miễn dịch không đặc hiệu dấu ấn tim C3,C4, IL-6, hsCRP, hsTroponin, NT-ProBNP 11 trường hợp ( tỷ lệ 83,1%) Bệnh nhân hẹp nhiều nhánh ĐMV chiếm đa số trường hợp 3.1.4.3 Thay đổi siêu âm tim Hình ảnh vận động tim bất thường giảm động, vô động thành tim: 90 trường hợp (tỷ lệ 90%) 3.1.4.4 Phân loại nhóm bệnh khác hội chứng mạch vành cấp NMCT ST chênh lên: 32 trường hợp (tỷ lệ 32%), NMCT không ST chênh lên: 59 trường hợp ( tỷ lệ 59%), ĐTNKOĐ: trường hợp (tỷ lệ 9%) Sau điều trị, 37 trường hợp, có: NMCT ST chênh lên có 15/37 trường hợp ( tỷ lệ 40,54%), NMCT khơng ST chênh lên có 18/37 trường hợp (tỷ lệ 48,65%), ĐTNKOĐ có 4/37 trường hợp ( tỷ lệ 10,8%), thấp hai nhóm 3.1.4.5 Phương pháp điều trị Nội khoa: 35 trường hợp (tỷ lệ 35%), can thiệp ĐMV: 55 trường hợp (tỷ lệ 55%),phẫu thuật bắc cầu: 10 trường hợp (tỷ lệ 10%) Can thiệp ĐMV chiếm đa số trường hợp, phương pháp điều trị nội khoa 3.1.4.6 Số lượng, nồng độ trung bình số yếu tố liên quan Số lượng trung bình bạch cầu tăng nhẹ, khơng tăng số lượng trung bình tiểu cầu, tăng nồng độ trung bình LDL-Cholesterol, độ lọc cầu thận ước lượng (eGFR) trung bình 64,11ml/ph 3.2.NỒNG ĐỘ CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH KHƠNG ĐẶC HIỆU ĐƯỢC XÁC ĐỊNH TRÊN NHĨM BỆNH VÀ NHĨM CHỨNG 3.2.1 Nồng độ cytokin IL-6 nhóm bệnh nhóm chứng Nồng độ trung vị IL-6 tăng cao nhóm bệnh nhân (13,88pg/ml) , khác biệt có ý nghĩa thống kê trung vị nồng độ IL-6 huyết tương nhóm bệnh nhóm chứng với p0,05 3.3.5 Sự thay đổi nồng độ yếu tố theo tiền sử hút thuốc Trên nhóm bệnh nhân có hút thuốc không hút thuốc Nồng độ trung vị IL-6 hai nhóm khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê p>0,05 Trước điều trị, nồng độ trung bình C4 14 nhóm khơng hút thuốc cao nhóm có hút thuốc lá, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p0,05 Nồng độ trung vị yếu tố hsCRP, hsTroponinT, NT-ProBNP hai nhóm khơng hút thuốc có hút thuốc khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê với p>0,05 3.3.6 Sự thay đổi nồng độ yếu tố theo bệnh đái tháo đường Trên hai nhóm bệnh nhân có ĐTĐ khơng ĐTĐ Nồng độ trung vị IL-6 nhóm bệnh nhân khơng bị ĐTĐ cao nhóm bệnh nhân ĐTĐ, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 Nồng độ trung bình yếu tố C3, C4 hai nhóm bệnh nhân có ĐTĐ khơng ĐTĐ khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 Trước điều trị, nồng độ trung vị hsTroponin T nhóm bệnh nhân khơng ĐTĐ cao nhóm bệnh nhân có ĐTĐ, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p0,05 3.3.7 Sự thay đổi nồng độ yếu tố theo số nhánh động mạch vành hẹp Nồng độ trung vị IL-6 khác biệt ý nghĩa thống kê với p>0,05 nhóm bệnh nhân hẹp nhánh hẹp nhiều nhánh Nồng độ trung bình C3, C4 khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê hai nhóm bệnh nhân hẹp nhánh nhiều nhánh ĐMV với p>0,05 Nồng độ trung vị hsTroponin nhóm hẹp nhánh cao hẹp nhiều nhánh ĐMV, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p0,05 15 3.3.8.Sự thay đổi nồng độ yếu tố C3,C4, Il-6, hsCRP yếu tố khác nhóm bệnh hội chứng mạch vành cấp 3.3.8.1 Sự khác biệt nồng độ yếu tố nhóm nhồi máu tim ST chênh lên đau thắt ngực không ổn định Nồng độ trung vị IL-6 khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê hai nhóm với p>0,05 Nồng độ trung bình C3, C4 khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 Nồng độ trung vị hsTroponin NT-ProBNP khác biệt có ý nghĩa thống kê với p 0,05 3.3.8.2 Sự khác biệt nồng độ trung bình nhồi máu tim ST không chênh lên với đau thắt ngực không ổn định Nồng độ trung vị IL-6 hai nhóm khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 Nồng độ trung bình C3, C4 khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 Nồng độ trung vị hsCRP, hsTroponin, NT-ProBNP hai nhóm khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 3.3.8.3 Sự thay đổi nồng độ yếu tố nhồi máu tim đau thắt ngực không ổn định Nồng độ trung vị IL-6, hsCRP hai nhóm khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 Nồng độ trung bình C3, C4 khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 Nồng độ trung vị NTProBNP nhóm bệnh nhân ĐTNKOĐ cao nhóm bệnh nhân NMCT trước điều trị, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p