Đang tải... (xem toàn văn)
Kết quả điều trị nhồi máu não trong giai đoạn từ 3 đến 4,5 giờ bằng thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấpKết quả điều trị nhồi máu não trong giai đoạn từ 3 đến 4,5 giờ bằng thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấpKết quả điều trị nhồi máu não trong giai đoạn từ 3 đến 4,5 giờ bằng thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấpKết quả điều trị nhồi máu não trong giai đoạn từ 3 đến 4,5 giờ bằng thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấpKết quả điều trị nhồi máu não trong giai đoạn từ 3 đến 4,5 giờ bằng thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấpKết quả điều trị nhồi máu não trong giai đoạn từ 3 đến 4,5 giờ bằng thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấpKết quả điều trị nhồi máu não trong giai đoạn từ 3 đến 4,5 giờ bằng thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấpKết quả điều trị nhồi máu não trong giai đoạn từ 3 đến 4,5 giờ bằng thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấpKết quả điều trị nhồi máu não trong giai đoạn từ 3 đến 4,5 giờ bằng thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấpKết quả điều trị nhồi máu não trong giai đoạn từ 3 đến 4,5 giờ bằng thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấp
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đột quỵ não đƣợc coi nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ ba sau bệnh tim mạch ung thƣ, đồng thời nguyên nhân gây tàn tật hàng đầu nƣớc phát triển [1],[2] Trong năm 2013, tồn cầu có 18 triệu ngƣời sống sót, 3,3 triệu ngƣời chết 10,3 triệu trƣờng hợp mắc đột quỵ nhồi máu não Từ năm 2009 đến 2013, gánh nặng đột quỵ não liên tục gia tăng, tập trung chủ yếu nƣớc phát triển, với tỷ lệ tử vong chiếm 75,2% tồn giới, có Việt Nam, Trong đó, nƣớc phát triển, hậu đột quỵ não có xu hƣớng khơng thay đổi giảm [3] Vì vậy, mục tiêu làm giảm tỷ lệ tử vong, tàn tật đột quỵ não ln mang tính thời cao thách thức lớn Đột quỵ nhồi máu não cấp tính tình trạng tắc nghẽn cục bộ, cấp tính động mạch não, gây tình trạng thiếu máu tức khu vực cấp máu động mạch Khi tắc mạch cấp tính xảy ra, lõi trung tâm vùng nhu mô bị thiếu máu cục hoại tử trƣớc tiên lan dần khu vực ngoại vi Vùng ngoại vi bị thiếu máu, bất hoạt nhƣng chƣa bị hoại tử tế bào nên đƣợc cứu sống phục hồi chức trở lại – vùng đƣợc gọi ―Penumbra‖ hay ―vùng tranh tối tranh sáng‖ [4] Mục tiêu quan trọng hàng đầu điều trị nhồi máu não cấp bảo vệ cứu sống nhu mơ não vùng thiếu máu cục bộ, đƣợc gọi vùng nửa tối (penumbra) Vùng nhu mô hồn tồn đƣợc cứu sống khơi phục tƣới máu kịp thời Để cứu sống tế bào não bị thiếu máu, điều cốt lõi phải tái thơng dòng máu bị tắc sớm tốt đầu, nguyên tắc ―thời gian não‖ [4] Đến nay, chiến lƣợc điều trị tái tƣới máu thuốc tiêu huyết khối Alteplase đƣờng tĩnh mạch đóng vai trò tảng mang tính thời cấp cứu đột quỵ nhồi máu não cấp với cửa sổ thời gian cho phép 4,5 [5] Bằng chứng lợi ích điều trị tiêu huyết khối rõ ràng từ năm 1995, dựa vào nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, so sánh với giả dƣợc, điển hình thử nghiệm NINDS (1995) Hoa Kì [6] ECASS (2008) châu Âu [7] Các hƣớng dẫn Quốc tế cập nhật khuyến nghị điều trị tiêu huyết khối đƣờng tĩnh mạch Alteplase nhƣ phƣơng pháp chuẩn, cửa sổ điều trị tối đa 4,5 giờ, với mức chứng cao Mặc dù vậy, số bệnh nhân Châu Á đƣợc tiếp cận với điều trị q so với số lƣợng bệnh nhân nhồi máu não bùng nổ nhƣ nay, đặc biệt nƣớc Đơng Nam Á, có Việt Nam [3],[8] Về liều lƣợng, nƣớc Châu Âu Châu Mỹ sử dụng liều điều trị 0,9 mg/kg thể trọng, đƣợc xem ―liều chuẩn‖, đó, nƣớc Châu Á, tiên phong Nhật Bản, ƣu tiên sử dụng liều 0,6 mg/kg đƣợc gọi ―liều thấp‖ Nhiều nghiên cứu Nhật Bản Đài Loan công bố cho thấy, sử dụng liều thấp có kết phục hồi khơng thua so với kết thử nghiệm liều chuẩn Hoa Kì, biến chứng lại thấp nhiều, đặc biệt biến chứng chảy máu sọ [9],[10] Tại Việt Nam, nghiên cứu lần miền Bắc Mai Duy Tôn khoa Cấp cứu, Bệnh viện Bạch Mai năm 2012 cho thấy, điều trị thuốc tiêu huyết khối tĩnh mạch liều thấp, cửa sổ từ đến giờ, có tỷ lệ bệnh nhân phục hồi chức thần kinh tốt sau tháng khả quan, lên đến 51,51% [11] Trong đó, nghiên cứu Bệnh viện Nhân dân 115 – thành phố Hồ Chí Minh, điều trị liều dƣới chuẩn (0,62mg/kg) có kết phục hồi tốt liều chuẩn, nhiên số bệnh nhân tham gia chƣa đủ lớn [12] Đến năm 2016, thử nghiệm Quốc tế ENCHANTED so sánh kết cục điều trị thuốc tiêu huyết khối liều thấp liều chuẩn cửa sổ từ đến 4,5 đƣợc cơng bố Theo đó, hiệu liều thấp gần tƣơng đƣơng với liều chuẩn xét tiêu chí tử vong tàn tật Tuy nhiên, tỷ lệ biến chứng chảy máu não có triệu chứng nhóm dùng liều chuẩn cao có ý nghĩa so với liều thấp (2,1% so với 1,0%) Bên cạnh đó, phân tích phân nhóm điều trị cửa sổ từ đến 4,5 cho thấy, lợi ích điều trị hai nhóm tƣơng đƣơng (51,1% so với 50,1%) [13] Về nghiên cứu nƣớc, đến chƣa có cơng trình đề cập riêng đến điều trị tiêu huyết khối liều thấp cửa sổ mở rộng từ đến 4,5 Xuất phát từ liệu nƣớc Quốc tế nêu trên, tiến hành nghiên cứu: “Kết điều trị nhồi máu não giai đoạn từ đến 4,5 thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấp”, nhằm mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng hình ảnh chụp cắt lớp vi tính sọ não bệnh nhân nhồi máu não cấp giai đoạn từ 3-4,5 Đánh giá kết điều trị nhồi máu não cấp giai đoạn từ đến 4,5 thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấp (0,6mg/kg thể trọng) thời gian nằm viện, thời điểm tháng biến cố bất lợi Xác định yếu tố tiên lượng khả hồi phục chức thần kinh thời điểm tháng Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 CƠ CHẾ BỆNH HỌC VÀ PHÂN LOẠI NGUYÊN NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP Thuật ngữ đột quỵ nhồi máu não đƣợc sử dụng để mô tả tình trạng bệnh lí khác nhau, dòng máu não đến ni phần tồn não bị giảm, gây tổn thƣơng nhu mô não Mặc dù số trƣờng hợp, q trình thiếu máu mạn tính, nhƣng hầu hết đột quỵ thiếu máu não xảy cách đột ngột [14] Các nghiên cứu bốn thập niên qua giúp làm rõ chế tế bào phân tử nhồi máu não gây 1.1.1 Cơ chế tự điều hòa não điều kiện bình thƣờng Trong điều kiện bình thƣờng, lƣu lƣợng dòng máu não (cerebral blood flow) phụ thuộc chủ yếu vào kháng trở lòng mạch, liên quan trực tiếp đến đƣờng kính lòng mạch Giãn mạch làm tăng thể tích máu đến não tăng lƣu lƣợng máu não, đó, co mạch có hệ ngƣợc lại Lƣu lƣợng máu não phụ thuộc vào thay đổi áp lực tƣới máu não Cơ chế tự điều hòa não tƣợng lƣu lƣợng máu não đƣợc trì mức độ tƣơng đối định cho dù áp lực máu não biến đổi Đến nay, tƣợng chƣa đƣợc hiểu rõ, nhƣng liên quan đến nhiều đƣờng khác Các chứng cho thấy rằng, trơn mạch máu não đáp ứng trực tiếp với thay đổi áp lực tƣới máu, co mạch áp lực tăng giãn mạch áp lực giảm xuống Giảm lƣu lƣợng máu não dẫn đến giãn mạch thơng qua chế giải phóng chất vận mạch Sự giải phóng nitric oxide nội mạc mạch máu đóng vai trò chế tự điều hòa Duy trì lƣu lƣợng máu não chế tự điều hòa xảy điển hình phạm vi áp lực động mạch trung bình từ 60 đến 150 mmHg Giới hạn dƣới khác tùy cá thể Vƣợt phạm vi này, não khơng khả bù trừ cho biến đổi áp lực tƣới máu, lúc lƣu lƣợng máu não tăng hay giảm lệ thuộc thụ động vào thay đổi áp lực tƣới máu, gây nguy thiếu máu cục áp lực thấp phù não áp lực cao (Hình 1.1) [15] Hình 1.1: Cơ chế tự điều hòa lưu lượng máu não 1.1.2 Cơ chế tự điều hòa não đột quỵ nhồi máu não cấp Cơ chế tự điều hòa suy giảm số bệnh lí, bao gồm đột quỵ nhồi máu não cấp tính Khi áp lực tƣới máu não giảm, mạch máu não giãn để tăng lƣu lƣợng máu não Giảm áp lực tƣới máu xuống dƣới ngƣỡng não bù trừ dẫn đến giảm lƣu lƣợng máu não Ban đầu, oxy máu phản ứng tăng lên để trì mức oxy đến não Khi lƣu lƣợng máu não tiếp tục giảm, chế bù khác tham gia vào (hình 1.1) Ức chế tổng hợp protein xảy tốc độ dòng máu não dƣới 50 mL/100 g não/phút Tại mức lƣu lƣợng 35 mL/100 g não/phút, tổng hợp protein dừng hoàn toàn huy động glucose tăng tạm thời Với mức lƣu lƣợng 25 mL/100 g não/phút, huy động glucose giảm đáng kể tƣợng ly giải glucose yếm khí bắt đầu xảy ra, dẫn đến toan nhu mơ não tích tụ acid lactic Suy giảm điện học thần kinh xảy mức lƣu lƣợng từ 16 đến 18 mL/100 g não/phút rối loạn cân ion qua màng tế bào mức lƣu lƣợng từ 10 đến 12 mL/100 g/phút Mức ngƣỡng gây nhồi máu não (hình 1.2) Đối với ngƣời tăng huyết áp, chế tự điều hòa có xu hƣớng đáp ứng tốt với áp lực động mạch cao Điều chỉnh giảm áp lực máu mức bình thƣờng làm suy yếu chức tự điều hòa nhồi máu não dẫn đến giảm lƣu lƣợng máu não trầm trọng thêm [16],[17] 1.1.3 Hậu giảm lƣu lƣợng máu não đột quỵ nhồi máu não cấp tính Não ngƣời nhạy cảm với thiếu máu cục bộ, chí thời gian ngắn Não chịu trách nhiệm điều phối cho phần lớn chuyển hóa thể tiếp nhận khoảng 20% tổng cung lƣợng tim, nặng 2% trọng lƣợng thể Dự trữ lƣợng não khơng có, lệ thuộc vào cung cấp lƣợng qua máu ni Thậm chí, thiếu máu thời gian ngắn dẫn đến chết tế bào nhu mô não Trong nhồi máu não, giảm phần toàn lƣu lƣợng máu não gây cung cấp glucose oxy Hầu hết đột quỵ nhồi máu não cục bộ, ảnh hƣởng đến phần não, điển hình động mạch nhánh hạ nguồn Khu vực xung quanh, kế cận điểm tắc mạch bị ảnh hƣởng nhiều Trong vùng này, tế bào lõi trung tâm tổn thƣơng không hồi phục, hoại tử chết, thời gian thiếu máu đủ lâu Ở vùng ngoại vi điểm tắc mạch, phần tế bào não nhận đƣợc lƣợng oxy glucose định nhờ khuếch tán từ mạch máu bàng hệ Những tế bào không chết mà hồi phục dòng máu bị tắc đƣợc tái thông đủ sớm Vùng nhu mơ não trung tâm khơng có khả hồi phục chết đƣợc gọi lõi nhồi máu Vùng nhu mơ khả cứu sống đƣợc gọi vùng nửa tối (penumbra) (hình 1.2) [4] Hình 1.2: Tác động giảm lƣu lƣợng máu não lên chức não 1.1.4 Cơ chế tổn thƣơng chết tế bào đột quỵ nhồi máu não Thiếu máu cục não bắt đầu chuỗi diễn tiến dẫn đến chết tế bào, bao gồm adenosine triphosphate (ATP); thay đổi nồng độ ion natri, kali calci; tăng lactate, toan hóa, tăng tích tụ gốc tự do; tích nƣớc tế bào kích hoạt trình ly giải protein Hậu tăng giải phóng glutamate khớp nối thần kinh Sự kích hoạt thụ thể dẫn đến khử cực tế bào tăng dòng calci vào lại tế bào Một số đƣờng truyền tín hiệu tế bào bị kích hoạt, đáp ứng với nồng độ vào lại nội bào calci kích thích thụ thể glutamate Dòng ion natri vào lại đƣợc cân nƣớc vào tế bào, dẫn đến phù não Natri vào lại tế bào làm đảo ngƣợc trình hấp thu glutamate bình thƣờng chất vận chuyển, dẫn đến tăng giải phóng glutamate Tăng ly giải giảm hấp thu dẫn đến tích tụ glutamate vƣợt ngƣỡng, gây kích ứng liên tục Hiện tƣợng thƣờng đƣợc gọi kích thích độc tế bào (excitotoxicity)[18],[17] Một hậu nhồi máu não kích hoạt thụ thể N-methyl-Daspartat (NMDA) làm tăng sản sinh nitric oxide Nitric oxide gốc tự phản ứng trực tiếp với thành phần tế bào để lảm hƣ hại chúng Nitric oxide phản ứng với gốc tự khác nhƣ superoxide, để sinh peroxynitrite Peroxynitrite lại gây đứt gẫy chuỗi đơn DNA Điều lại gây kích hoạt enzyme sửa chữa DNA, làm tiêu tốn lƣợng cần thiết cho chuyển hóa hữu ích khác Tổn thƣơng DNA kích hoạt q trình chết theo chƣơng trình, dẫn đến chết tế bào [19],[20] Sự sản xuất loại oxy phản ứng, sản phẩm trung gian chuyển hóa oxy hóa tăng lên nhồi máu não Giống nhƣ nitric oxide, chúng phản ứng với thành phần tế bào bị tổn thƣơng Tổn thƣơng màng bào tƣơng dẫn đến khả kiểm sốt dòng vào ion, gây suy ty lạp thể Qúa trình dẫn đến suy chuyển hóa nhƣ giải phóng tiền chất gây chết theo chƣơng trình tổn thƣơng DNA Suy chuyển hóa, đến lƣợt nó, làm giảm nồng độ ATP tế bào [21] Giải phóng chất trung gian từ tổn thƣơng tế bào chết tế bào hoại tử kích hoạt thành phần phản ứng viêm Vai trò viêm nhồi máu não mang hiệu ứng tích cực tiêu cực Một mặt, viêm làm tăng lƣu lƣợng máu não đến khu vực thiếu máu cục bộ, giúp đƣa thêm glucose oxy đến tế bào Mặt khác, tăng lƣu lƣợng máu lại đƣa nhiều calci đến khu vực tổn thƣơng, làm tồi tổn thƣơng mô [22] Hậu cuối nhồi máu não hoại tử, chết theo chƣơng trình phù não 1.1.5 Tiến triển tổn thƣơng thiếu máu Kỹ thuật hình ảnh học không xâm lấn cung cấp chứng tiến triển nhồi máu não Trong giai đoạn cấp, tổn thƣơng nhu mô não hậu trực tiếp suy giảm lƣợng tình trạng thiếu máu não cục dẫn tới khử cực màng tế bào Khi trị số lƣu lƣợng dòng máu giảm gần tới giá trị 0, tổn thƣơng tế bào não hình thành vòng vài phút sau xảy tình trạng thiếu máu Trong giai đoạn bán cấp tiếp theo, vùng lõi nhồi máu lan đến vùng nửa tối (penumbra) xung quanh, sau khoảng 4-6 vùng lõi nhồi máu lan rộng đến hết vùng nửa tối [23] 1.1.6 Vùng nửa tối (penumbra) Vùng nửa tối thiếu máu cục (ischemic penumbra) vùng nhu mô bị thiếu máu cục bị suy giảm chức có nguy nhồi máu, nhƣng có khả đƣợc cứu sống phƣơng pháp tái tƣới máu chiến lƣợc khác Nếu không đƣợc cứu sống, vùng nhu mô bị nhồi máu lan rộng tiến triển đạt thể tích tối đa, hết thể tích nguy ban đầu (hình 1.3) [24] Tiêu chuẩn chẩn đốn vùng nửa tối: (1) Là khu vực nhu mô não bất thƣờng, giảm tƣới máu với đặc điểm bệnh lí thiếu máu cục bộ; (2) Là vùng nhu mô khu vực với lõi nhối máu, bên ranh giới thiếu máu 10 cục bộ; (3) Có thể chứng minh đƣợc khả cứu sống tiến triển thành hoại tử tồn bộ; (4) Cứu sống đƣợc nhu mơ vùng cải thiện đƣợc kết cục lâm sàng [24] Hình 1.3: Vùng nửa tối (penumbra) [4] Hiện nay, kỹ thuật hình ảnh học với nhiều thơng số phân biệt đƣợc lõi nhồi máu vùng nửa tối Các chứng cho thấy khoảng sau tắc nghẽn hoàn toàn đoạn gốc động mạch não giữa, vùng nửa tối giúp tiên lƣợng gần xác kích thƣớc ổ nhồi máu cuối Tuy nhiên, sau ba vùng nửa tối 50% sau 6-8 biến hoàn toàn phần lớn trƣờng hợp chuyển thành lõi nhồi máu không hồi phục Các biện pháp điều trị tái tƣới máu tiến hành sớm có hiệu cao thể tích vùng đƣợc cứu sống nhiều Thể tích vùng nửa tối giảm dần theo thời gian, đồng nghĩa với hội điều trị Khái niệm vùng nửa tối, nhƣ khởi đầu diễn tiến tổn thƣơng không hồi phục yếu tố then chốt để hiểu rõ sinh lý bệnh ... chụp cắt lớp vi tính sọ não bệnh nhân nhồi máu não cấp giai đoạn từ 3- 4,5 Đánh giá kết điều trị nhồi máu não cấp giai đoạn từ đến 4,5 thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấp (0,6mg/kg thể trọng)... mở rộng từ đến 4,5 Xuất phát từ liệu nƣớc Quốc tế nêu trên, tiến hành nghiên cứu: Kết điều trị nhồi máu não giai đoạn từ đến 4,5 thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấp , nhằm mục tiêu sau:... [12] Đến năm 2016, thử nghiệm Quốc tế ENCHANTED so sánh kết cục điều trị thuốc tiêu huyết khối liều thấp liều chuẩn cửa sổ từ đến 4,5 đƣợc cơng bố Theo đó, hiệu liều thấp gần tƣơng đƣơng với liều