BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NHƯ VINH GIÁ TRỊ CỦA NITRIC OXIDE HƠI THỞ RA TRONG PHÂN BẬC VÀ XẾP LOẠI MỨC KIỂM SOÁT HEN THEO GINA Ở BỆNH NHÂN HEN TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Ngành: Lao Mã số: 62720150 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh, năm 2019 Cơng trình hồn thành tại: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Văn Ngọc PGS.TS Nguyễn Thị Thu Ba Phản biện 1: ……………………………………… Phản biện ………………………………………… Phản biện 3: ……………………………………… Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh vào hồi ngày tháng năm Có thể tìm hiểu Luận án thư viện: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp TP HCM - Thư viện Đại học Y Dược TP HCM GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề Hen bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp chưa thể chữa khỏi có thể kiểm soát (KS) Mặc dù có nhiều tiến chẩn đoán điều trị tỷ lệ hen KS tốt còn thấp Một những nguyên nhân của tình trạng KS hen chiến lược điều trị hen theo hướng dẫn hành chưa hoàn chỉnh Các hướng dẫn quản lý hen nước quốc tế sử dụng mô hình quản lý hen dựa vào mức KS hen mà mức KS đánh giá dựa vào lời khai của bệnh nhân về triệu chứng ảnh hưởng của hen lên sinh hoạt của họ tuần vừa qua Cách đánh giá mang tính chủ quan nên dẫn đến những sai lầm việc theo dõi điều trị Để có cách đánh giá khách quan hơn, nhiều tác giả đề xuất mô hình quản lý hen dựa vào chất điểm mức độ viêm của đường hô hấp với lý luận điều trị bệnh hen thuốc kháng viêm corticoid chính xác nếu dựa vào chất điểm viêm Nồng độ (hay phân suất) nitric oxide thở - FeNO (Fractional exhaled nitric oxide) - số đáng tin cậy để làm chất điểm viêm của đường hô hấp hen xét nghiệm đơn giản, không xâm lấn nên nhiều hiệp hội chuyên ngành thế giới đề nghị sử dụng quản lý hen Nhiều thử nghiệm lâm sàng tiến hành ghi nhận quản lý hen dựa vào FeNO hoặc kết hợp với FeNO cho kết tốt mô hình quản lý Với tình hình KS hen không tốt xu hướng sử dụng FeNO ngày phổ biến Việt Nam nay, việc tìm hiểu đặc điểm của FeNO bệnh nhân hen nước ta nhu cầu cấp bách Để có sở áp dụng FeNO quản lý hen, mối liên quan giữa chất điểm viêm với độ nặng mức KS hen cần phải đánh giá 2 tiêu chí (độ nặng mức KS hen) áp dụng mơ hình quản lý hen Đây chính lý tiến hành thực nghiên cứu (n/c) với mục tiêu sau: (1) Mô tả đặc điểm FeNO của dân số n/c xác định mối liên quan giữa FeNO với đặc điểm của bệnh nhân bao gồm điểm số ACT hô hấp ký (2) Xác định mối liên quan giữa FeNO độ nặng của hen theo cách xếp loại của GINA 2017 (3) Xác định mối liên quan giữa FeNO với mức KS hen theo GINA 2017 theo ACT (4) Xác định điểm cắt của FeNO để phân biệt hen KS tốt hen không KS theo GINA 2017 (5) Kiểm định lại giá trị của điểm cắt mục tiêu lần thăm khám thứ 2 Tính cấp thiết đề tài Hiện tình trạng KS hen Việt Nam kém, để nâng cao mức KS hen cho bệnh nhân bên cạnh việc tăng cường biện pháp nhằm giúp bệnh nhân tiếp cận dễ dàng với thuốc điều trị hen, biết cách sử dụng kỹ thuật loại thuốc hít tuân thủ tốt điều trị việc đổi cách tiếp cận quản lý hen dựa vào chất điểm viêm của đường hô hấp FeNO cần thiết Tuy nhiên, để áp dụng FeNO quản lý hen điều cần thiết trước tiên phải xác định xem FeNO có liên quan đến độ nặng hay mức KS hen hay không đồng thời phải biết điểm cắt để xác định hen KS tốt hay chưa KS nhằm thay đổi điều trị Chính đề tài có tính cấp thiết cao tìm chứng sở để áp dụng FeNO vào mơ hình quản lý hen Việt Nam 3 Những đóng góp luận án Điểm của n/c xác định FeNO có liên quan đến mức KS hen không liên quan đến độ nặng của hen Điểm cắt để xác định hen KS tốt theo GINA FeNO50 ppb Hai điểm cắt trùng với giá trị để xác định ngưỡng FeNO thấp (50 ppb) của hội Lồng Ngực Hoa Kỳ (ATS) Kết gợi ý giá trị ngưỡng của FeNO khuyến cáo từ ATS áp dụng cho bệnh nhân Việt Nam Điều quan trọng nhiều n/c trước cho ngưỡng FeNO của dân tộc châu Á thường cao của sắc dân khác nên hướng dẫn của ATS khó áp dụng vào Việt Nam Bố cục luận án Luận án gồm 129 trang với đặt vấn đề trang, tổng quan tài liệu 38 trang, đối tượng phương pháp n/c 24 trang, kết n/c 30 trang, bàn luận 31 trang, kết luận trang kiến nghị trang Luận án có 31 bảng, 14 biểu đồ, 10 hình, sơ đồ phụ lục CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI TIỆU 1.1 Tình hình kiểm sốt hen Mặc dù có nhiều tiến chẩn đoán điều trị tình hình KS hen nhiều nước thế giới đó có Việt Nam không mong đợi Rất nhiều n/c Việt Nam cho thấy thực trạng KS hen đáng báo động với tỷ lệ bệnh nhân có hen KS tốt khoảng từ 1% đến 40% tùy n/c 1.2 Cơ sở việc sử dụng FeNO quản lý bệnh hen 1.2.1 Sinh tổng hợp vai trò nitric oxide (NO) thể Trong thể NO tổng hợp từ L-arginine men tổng hợp NO (NO synthases-NOS) Có nhóm men NOS chính NOS hữu (constitutive NOS - cNOS) thành phần thiết yếu của nhiều loại tế bào NOS cảm ứng (inducible NOS-iNOS) tạo bị kích thích tình trạng viêm nhiễm Các men cNOS gần diện liên tục giữ vai trò sinh lý phổi men iNOS bình thường khơng diện xuất có tượng viêm đường hô hấp trường hợp nhiễm trùng hay viêm mạn tính hen 1.2.2 FeNO điểm viêm hen Hen bệnh lý viêm mạn tính đường thở trình viêm diện trường hợp nhẹ hay kể những người xem lui bệnh Khi người bệnh hen tiếp xúc với dị nguyên, nhiều chế xuất đó có liên quan đến yếu tố tiền viêm làm gia tăng đáng kể men iNOS men kích hoạt sản xuất nhiều NO Khí NO sau đó diện thở đo số phương pháp Trên sở đó, FeNO cao thường phản ánh tình trạng viêm (cấp tính hoặc mạn tính) đường thở của bệnh nhân hen 1.3 Tại cần dùng FeNO quản lý hen? Tình hình KS hen phần mơ hình quản lý hen chưa hồn chỉnh Mơ hình quản lý của GINA dựa vào mức KS hen chủ yếu dựa vào lời khai của bệnh nhân về tần suất triệu chứng ảnh hưởng của hen lên sinh hoạt của họ Điều dẫn đến những sai lầm chủ quan người bệnh không nhớ tần suất triệu chứng mức độ tác động của hen lên sinh hoạt tùy thuộc lớn vào cảm nhận của người Do nếu có xét nghiệm khách quan để dẫn cho quyết định lâm sàng quản lý hen kết tốt điều chứng minh qua số n/c FeNO xét nghiệm khách quan có nhiều ưu điểm thực hành lâm sàng nên việc sử dụng xét nghiệm quản lý hen cách tiếp cận hợp lý CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Khung khái niệm hướng nghiên cứu Các khái niệm về bệnh hen, chế bệnh sinh cách quản lý hen hướng của nghiên cứu tóm tắt sơ đồ Trong sơ đồ co thắt phế quản viêm chế bệnh sinh của hen đó viêm giữ vai trò nền tảng Nếu tình trạng viêm không khống chế cách hiệu quả, nhiều biến cố ngắn hạn hen cấp tử vong hay biến cố dài hạn tắc nghẽn đường dẫn khí cố định xảy Với cách điều trị cổ điển, bệnh nhân xử lý cắt vào đợt cấp mà không điều trị KS hen lâu dài với corticoid dạng hít (ICS) nên bệnh hen hồn tồn khơng KS Cách quản lý hen theo GINA có nhiều tiến ICS sử dụng thường xuyên để KS hen nên khống chế nền viêm Tuy nhiên cách quản lý hen không sử dụng chất điểm viêm nên khơng có KS nền viêm tốt chưa có sai lầm chủ quan vừa trình bày Để giúp KS hen tốt nữa, xu hướng quản lý hen sử dụng chất điểm viêm để tham khảo quyết định lựa chọn điều trị hay tăng giảm mức điều trị Cách chứng minh có hiệu số đối tượng Để làm tiền đề cho việc sử dụng FeNO quản lý hen vai trò, giá trị điểm cắt mối liên quan giữa FeNO với độ nặng mức KS hen cần xác định chính mục đích n/c của luận án 2006-2017 2001-2005 Xác định mối liên quan giữa FeNO mức kiểm soát hen theo GINA, xác định điểm cắt để nhận biết hen kiểm sốt tốt hay khơng kiểm sốt kiểm định lại điểm cắt qua lần thăm khám Xác định mối liên quan giữa FeNO bậc hen theo GINA (có so sánh với nhóm khơng hen hen ngưng điều trị làm nhóm đối chứng) 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU: Có nhóm đối tượng n/c thu thập từ 3/2015 đến 3/2017 bệnh viện Đại Học Y Dược Tp Hồ Chí Minh (BV.ĐHYD Tp.HCM) - Nhóm bệnh nhân hen điều trị (ĐĐT): ≥18 tuổi, chẩn đoán hen theo tiêu chuẩn của GINA quản lý hồ sơ BV.ĐHYD Tp.HCM Loại những người bị nhập viện bệnh hen hay nhiễm trùng hơ hấp vòng tháng trước n/c, có bệnh hơ hấp khác và/hoặc có biến dạng lồng ngực, hút thuốc hay hút thuốc 10 gói-năm - Nhóm người hen ngưng điều trị (NĐT): ≥18 tuổi lọc từ danh sách bệnh nhân hen theo dõi điều trị ít năm ngưng điều trị ít tháng quản lý BV.ĐHYD Tp.HCM Loại những người có sử dụng corticoid vòng tháng trước nghiên cứu - Nhóm người bình thường (NBT): ≥18 tuổi kiểm tra sức khỏe tổng quát BV.ĐHYD Tp.HCM (lấy từ n/c khác của tác giả) Loại những bệnh nhân xác định có bệnh hô hấp, đo FeNO, hút thuốc 2.3 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU: Thiết kế: Mơ tả cắt ngang có phân tích Cỡ mẫu: (a) cỡ mẫu để xác định mối liên quan giữa FeNO với độ nặng hay với mức KS hen: cần 15 người nhóm so sánh để đủ điều kiện sử dụng phép kiểm so sánh trung bình (ANOVA) Với nhóm so sánh phép kiểm (3 mức độ nặng mức KS hen) cỡ mẫu cần 45 người (với điều kiện nhóm phải có 15 người) (b) cỡ mẫu để FeNO phát hen khơng KS theo GINA với độ đặc hiệu 80% 246 (274 với ước tính dữ liệu 10%) (cơng thức n= z2p(1-p)/d2 với n = cỡ mẫu cần có, z = 1,96 với độ tin cậy 95%, p = tỷ lệ ước tính với độ đặc hiệu mong đợi, d = sai số chấp nhận = 0,05) (c) để kiểm định lại điểm cắt vừa tìm thấy mục tiêu 4, nguồn lực hạn chế nên đo lại 100 bệnh nhân lần khám cách lần khám đầu 36 tháng Trong n/c có 278 bệnh nhân hen trị, 20 bệnh nhân hen ngưng trị 30 người bình thường đưa vào phân tích 2.4 THU THẬP SỐ LIỆU 2.4.1 Đo FeNO Máy đo điện hóa cầm tay hiệu Niox Mino của hãng Aerocrine (Solna, Thụy Điển) hãng tài trợ Việc tiến hành đo FeNO tuân thủ theo tiêu chuẩn đo FeNO của ERS/ATS năm 2005 2.4.2 Đo hô hấp ký Máy đo hô hấp ký Koko của Hoa Kỳ (nSpire Health, Longmont CO 80501, USA) Tiến hành đo phân tích kết theo hướng dẫn của ATS/ERS 2005 2.5 XỬ LÝ SỐ LIỆU N/c sử dụng phần mềm IBM SPSS®phiên 22.0 (Windows) để phân tích tất dữ liệu ngoại trừ phân tích ROC áp dụng với phần mềm XLSTAT for excel phiên 2017 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 3.1.1 Dân số nghiên cứu Phụ nữ chiếm gần 70% nhóm ĐĐT nhóm NĐT Tuổi trung bình của nhóm khoảng 40 tuổi Bệnh nhân ĐĐT chủ yếu đến từ 11 Hệ số tương quan Spearman rho giá trị p giữa FeNO với %FVC, - %FEV1, FEV1/FVC, %PEF %FEF25-75 -0,023 (p= 0,350), -0,187 (p=0,001), -0,172 (p=0,002), -0,120 (p=0,022) 0,259 (p=0,001) Ngồi FVC khơng có tương quan với FeNO (p= 0,350) số lại đều có tương quan yếu ngịch với FeNO FeNO có tương quan nghịch (mức độ yếu) với điểm số ACT với hệ - số tương quan Spearman’s rho=-0,163 (p=0,003) Người bình thường Hen ngưng Hen nhẹ đ i ề u t r ị 35.8 29.2 31.1 23.1 20.3 Liên quan FeNO độ nặng hen theo GINA 15.7 FeNO trung bình (ppb) 3.1.6 H e n t r u n g H e n n ặ n g bình Hen chưa x ế p l o i Các nhóm đối tượng hen khác người bình thường Biểu đồ 3.1 So sánh FeNO trung bình bệnh nhân ĐĐT có độ nặng hen khác nhau, bệnh nhân NĐT NBT Khơng có khác biệt FeNO trung bình của nhóm có độ nặng khác (p1=0,30) hay nhóm bao gồm nhóm chưa thể xếp loại (p2=0,08) FeNO trung bình hen nhẹ khơng khác biệt với tất nhóm khác kể NBT nhóm NĐT (tất p>0,05) FeNO nhóm hen NĐT không khác biệt với nhóm khác ngoại trừ nhóm chưa xếp loại (p=0,005) FeNO nhóm NBT gần giống nhóm hen nhẹ nhóm hen NĐT thấp nhóm còn lại 12 31.5 26.4 27 44.5 Kiểm sốt hen theo ACT 25.7 20.3 15.7 FeNO trung bình (ppb) Kiểm soát hen theo GINA 56 3.1.7 Liên quan FeNO mức độ kiểm sốt hen Người bình Hen ngưng Kiểm sốt Kiểm sốt khơng thường đ i ề u t r ị tốt phần kiểm soát Các nhóm đối tượng hen khác người bình thường Biểu đồ 3.12 So sánh FeNO trung bình bệnh nhân ĐĐT có mức kiểm sốt hen khác nhau, bệnh nhân NĐT NBT Có khác biệt FeNO giữa nhóm bệnh nhân có KS hen khác theo GINA theo ACT (p