Đang tải... (xem toàn văn)
Đề tài nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa AMlodipine nhằm tăng sinh khả dụng của hoạt chất nói riêng và nhóm hoạt chất khó tan nói chung. Đề tài mở ra hướng đi mới để giải quyết được vấn đề độ tan và sinh khả dụng của 1 nhóm thuốc lớn trị Rối loạn lipid Đái tháo đường Tăng huyết áp
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHAN THỊ THANH NHÀN KHẢO SÁT KHẢ NĂNG TẠO HỆ TỰ NHŨ CỦA AMLODIPIN TRÊN MỘT SỐ HỆ TỰ NHŨ NỀN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ ĐẠI HỌC Tp Hồ Chí Minh – Năm 2014 ii BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHAN THỊ THANH NHÀN KHẢO SÁT KHẢ NĂNG TẠO HỆ TỰ NHŨ CỦA AMLODIPIN TRÊN MỘT SỐ HỆ TỰ NHŨ NỀN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ ĐẠI HỌC Giáo viên hƣớng dẫn: PGS.TS NGUYỄN THIỆN HẢI Tp Hồ Chí Minh – Năm 2014 iii LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp “Khảo sát khả tạo hệ tự nhũ amlodipin số hệ tự nhũ nền” đƣợc thực từ tháng 4/2014 đến tháng 7/2014 Bộ môn Công nghiệp dƣợc, Khoa Dƣợc – Đại học Y Dƣợc TP Hồ Chí Minh, dƣới hƣớng dẫn thầy PGS.TS Nguyễn Thiện Hải Em xin đƣợc gửi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy PGS.TS Nguyễn Thiện Hải quan tâm, động viên tận tình truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm q báu để giúp em hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn quý thầy cô Bộ môn Công nghiệp dƣợc tạo điều chúng em thực khóa luận Bộ mơn Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy GS.TS Lê Quan Nghiệm dành thời gian quý báu để nhận xét, đánh giá góp ý giúp cho khóa luận đƣợc hoàn thiện Em xin chân thành cảm ơn quý thầy cô Khoa Dƣợc – Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh tận tình truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý giá suốt thời gian em đƣợc học tập rèn luyện trƣờng Con xin cảm ơn gia đình ln nguồn động viên, khuyến khích chỗ dựa vững cho vƣợt qua khó khăn thời gian thực khóa luận nhƣ suốt thời gian học tập Cảm ơn bạn lớp Dƣợc 2009 bạn thực khóa luận Bộ môn Công nghiệp dƣợc Sự động viên, chia giúp đỡ bạn nguồn động lực lớn lao giúp tơi hồn thành khóa luận việc học tập Xin chân thành cảm ơn! Phan Thị Thanh Nhàn iv MỤC LỤC TỪ VIẾT TẮT viii DANH MỤC BẢNG ix DANH MỤC HÌNH xi Chƣơng ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 ĐẠI CƢƠNG VỀ AMLODIPIN 2.1.1 Cấu trúc hóa học 2.1.2 Tính chất lý hóa 2.1.3 Định tính 2.1.4 Định lƣợng 2.1.5 Dƣợc động học 2.1.6 Dƣợc lý chế tác dụng 2.2 TỔNG QUAN VỀ VI NHŨ TƢƠNG – HỆ TỰ NHŨ TẠO VI NHŨ TƢƠNG 2.2.1 Tổng quan vi nhũ tƣơng 2.2.2 Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 10 3.1 ĐỐI TƢỢNG 10 3.2 NGUYÊN LIỆU – HÓA CHẤT VÀ TRANG THIẾT BỊ 10 3.2.1 Nguyên liệu – hóa chất: 10 3.2.2 Trang thiết bị 11 3.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11 3.3.1 Điều chế amlodipin (base) từ amlodipin (besylate) 11 3.3.2 Khảo sát độ tan amlodipin số tá dƣợc có khả điều chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng 12 v 3.3.3 Xây dựng công thức phƣơng pháp bào chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng chứa amlodipin (besylate) amlodipin (base) bền, ổn định, có khả hòa tan cao 13 3.3.4 Xây dựng thẩm định quy trình định lƣợng amlodipin hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng 18 Chƣơng KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 4.1 ĐIỀU CHẾ AMLODIPINE (BASE) TỪ AMLODIPINE (BESYLATE) 22 4.2 KHẢO SÁT ĐỘ TAN CỦA AMLODIPIN TRONG MỘT SỐ TÁ DƢỢC CÓ KHẢ NĂNG ĐIỀU CHẾ HỆ TỰ NHŨ TẠO VI NHŨ TƢƠNG 23 4.3 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ PHƢƠNG PHÁP BÀO CHẾ HỆ TỰ NHŨ TẠO VI NHŨ TƢƠNG CHỨA AMLODIPIN (BESYLATE) HOẶC AMLODIPIN (BASE) BỀN, ỔN ĐỊNH, CÓ KHẢ NĂNG HÒA TAN CAO 26 4.3.1 Khảo sát khả tạo hệ tự nhũ amlodipin (besylate) amlodipin (base) số hệ tự nhũ 26 4.3.2 Đánh giá hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng tiềm chứa amlodipin (besylate) amlodipin (base) 33 4.4 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG AMLODIPIN TRONG HỆ TỰ NHŨ TẠO VI NHŨ TƢƠNG 48 4.4.1 Xây dựng thẩm định quy trình định lƣợng amlodipin (besylate) hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng 48 4.4.2 Xây dựng thẩm định quy trình định lƣợng amlodipin (base) hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng 53 4.4.3 Định lƣợng 58 Chƣơng KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 60 5.1 KẾT LUẬN 60 5.2 ĐỀ NGHỊ 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO 62 vi Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ Đại Học – Năm học 2013-2014 KHẢO SÁT KHẢ NĂNG TẠO HỆ TỰ NHŨ CỦA AMLODIPIN TRÊN MỘT SỐ HỆ TỰ NHŨ NỀN Phan Thị Thanh Nhàn Thầy hƣớng dẫn: PGS.TS NGUYỄN THIỆN HẢI Đặt vấn đề Amlodipin thuốc trị tăng huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, có tính tan kéo theo sinh khả dụng đƣờng uống thuốc thấp Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng (SMEDDS) đƣợc chọn để nghiên cứu với mục tiêu xây dựng hệ công thức tạo SMEDDS chứa amlodipin bền, ổn định, có độ hòa tan cao Đối tƣợng phƣơng pháp nghiên cứu Đối tƣợng gồm amlodipin (besylate), amlodipin (base), hệ tự nhũ Phƣơng pháp nghiên cứu bao gồm: Khảo sát độ tan amlodipin số tá dƣợc có khả điều chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng chứa amlodipin Xây dựng công thức phƣơng pháp bào chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng chứa amlodipin bền, ổn định, có khả hòa tan cao Khảo sát, đánh giá hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng chứa amlodipin Kết bàn luận Đối với pha dầu, amlodipin (besylate) tan nhiều Capryol 90; amlodipin (base) tan nhiều acid oleic Capryol 90 Lựa chọn đƣợc công thức SMEDDS chứa amlodipin với thành phần: Capryol 90, Cremophore RH 40, Labrasol Xây dựng thẩm định quy trình định lƣợng amlodipin hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng phƣơng pháp quang phổ UV-Vis đạt độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ xác, độ Kết luận Đã chọn lọc đƣợc công thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng cho amlodipin (besylate) cho amlodipin (base) đạt yêu cầu đề vii Final assay for the degree of BS Pharm – Academic year: 2013-2014 FORMULATION AND EVALUATION OF SMEDDS CONTAINING AMLODIPINE FROM SOME INVESTIGATED TERNARY PHASE DIAGRAMS Phan Thi Thanh Nhan Supervisor: Assoc Prof PhD NGUYEN THIEN HAI Introduction Amlodipine, a calcium blocker drug, is used to treat hypertension However, it has low solubility and low oral bioavailability The self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) containing amlodipine was investigated with aim to formulate a durable, stable, high dissolution amlodipine - SMEDDS Materials and methods Materials including amlodipine (besylate), amlodipine (base) and some investigated ternary phase diagrams Methods Screening solubility of amlodipine in potential oil phases, surfactans and co-surfactans Developing one formulation and method to construct durable, stable, high dissolution SMEDDS containing amlodipine Evaluating characteristics of SMEDDS containing amlodipine Results and discussion About oils, amlodipine (besylate) has highest solubility in Capryol 90; amlodipine (base) has higher solubility in oleic acid and Capryol 90 than other oil-exipients Developed formulations of SMEDDS containing amlodipine met standars of quality control, including some ingredients Capryol 90, Cremophore RH 40, Labrasol Controled and evaluated the quality of SMEDDS containing amlodipine by using UV-Vis method Conclusion Developed one durable, stable, high dissolution SMEDDS containing amlodipine (besylate) or amlodipine (base) which met standars of quality control viii TỪ VIẾT TẮT ABe Amlodipin (besylate) Aba Amlodipin (base) BCS Biopharmaceutical Classification System HLB Hydrophilic lipophilic balance HPLC High performance liquid chromatography PEG 400 Polyethylen glycol 400 PG Propylen glycol SEDDS Self emulsifying drug delivery system SMEDDS Self micro-emulsifying drug delivery system SNEDDS Self nano-emulsifying drug delivery system UV Ultraviolet UV – Vis Ultraviolet – Visible ix DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Một số chế phẩm hệ tự nhũ có thị trƣờng Bảng 3.1 Các nguyên liệu, hóa chất dùng thực nghiệm 10 Bảng 3.2 Các thiết bị sử dụng thực nghiệm 11 Bảng 3.3 Pha dãy dung dịch chuẩn amlodipine 18 Bảng 4.1 Kết điều chế amlodipin (base) 22 Bảng 4.2 Kết độ tan amlodipin số tá dƣợc khảo sát 24 Bảng 4.3 Các công thức đƣợc lựa chọn từ giản đồ pha xây dựng sẵn 29 Bảng 4.4 Kết thử nghiệm khả tải hoạt chất amlodipin (besylate) 30 Bảng 4.5 Kết thử nghiệm khả tải hoạt chất amlodipin (base) 32 Bảng 4.6 Kết thử nghiệm độ bền nhiệt động học vi nhũ tƣơng chứa amlodipin (besylate) amlodipin (base) 34 Bảng 4.7 Thành phần công thức pha chế hệ tự nhũ (mg) 36 Bảng 4.8 Kết khảo sát lặp lại khả tải hoạt chất hệ tự nhũ tiềm 37 Bảng 4.9 Kết khảo sát lặp lại thử nghiệm độ bền nhiệt động học 37 Bảng 4.10 Kết độ bền vi nhũ tƣơng chứa amlodipin môi trƣờng pH 1,2; 4,5; 6,8 sau 48 38 Bảng 4.11 Kết đo phân bố kích thƣớc giọt vi nhũ tƣơng 40 Bảng 4.12 Hàm lƣợng amlodipin (%) theo thời gian pha lỗng mơi trƣờng pH khác 45 Bảng 4.13 Kết thử nghiệm hòa tan chế phẩm nghiên cứu chứa amlodipin 46 Bảng 4.14 Kết thử nghiệm so sánh độ hòa tan chế phẩm A với chế phẩm nghiên cứu chứa amlodipin môi trƣờng pH 1,2 47 Bảng 4.15 Kết dãy dung dịch chuẩn amlodipin (besylate) 50 Bảng 4.16 Kết thẩm định độ xác quy trình định lƣợng amlodipin (besylate) 51 Bảng 4.17 Kết đo UV độ mẫu amlodipin (besylate) 52 x Bảng 4.18 Kết thẩm định độ quy trình định lƣợng amlodipin (besylate) 53 Bảng 4.19 Kết dãy dung dịch chuẩn amlodipin (base) 55 Bảng 4.20 Kết thẩm định độ xác quy trình định lƣợng amlodipin (base) 57 Bảng 4.21 Kết đo UV độ mẫu amlodipin (base) 57 Bảng 4.22 Kết thẩm định độ quy trình định lƣợng amlodipin (base)58 Bảng 4.23 Kết định lƣợng amlodipin (besylate) amlodipin (base) 59 53 Bảng 4.18 Kết thẩm định độ quy trình định lƣợng amlodipin (besylate) Chuẩn thêm n vào Hàm lƣợng Hàm lƣợng amlodipin amlodipin Tỷ lệ phục (besylate) lý (besylate) tìm hồi (%) thuyết (mg) thấy (mg) 80% 100% 120% 5,264 101,23 5,148 98,99 5,147 98,97 6,279 98,87 6,272 98,77 6,226 98,04 7,660 100,53 7,633 100,17 7,638 100,24 5,20 6,35 7,62 Trung bình (%) RSD (%) 99,73 98,56 99,53 1,04 100,31 Nhận xét: quy trình định lƣợng amlodipin (besylate) đạt độ với tỷ lệ phục hồi trung bình nồng độ chuẩn thêm vào nằm khoảng 98-102% RSD < 2% Nhận xét chung: quy trình định lƣợng amlodipin (besylate) phƣơng pháp quang phổ UV-Vis bƣớc sóng 237 nm đạt độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ xác độ Do quy trình đƣợc áp dụng định lƣợng amlodipin (besylate) công thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng 4.4.2 Xây dựng thẩm định quy trình định lƣợng amlodipin (base) hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng 4.4.2.1 Tính đặc hiệu - Mẫu thử Aba.B1 đƣợc pha loãng 10000 lần methanol - Kết phổ UV mẫu chuẩn amlodipin (base) mẫu thử Aba.B1 đƣợc thể Hình 4.37 Hình 4.38 54 Hình 4.37 Phổ UV mẫu chuẩn amlodipin (base) Hình 4.38 Phổ UV mẫu thử Aba.B1 - Từ Hình 4.37 Hình 4.38 ta có đỉnh hấp thu: Mẫu chuẩn: λ1 = 359,6 nm; λ2 = 237,4 nm; λ3 = 202,4 nm Mẫu thử Aba.B1: λ1 = 359,2 nm; λ2 = 237,2 nm; λ3 = 202,2 nm - Mẫu trắng methanol mẫu placebo đỉnh hấp thu trùng với đỉnh hấp thu amlodipin (base) Do sử dụng methanol làm mẫu trắng tiến hành định lƣợng - Do đỉnh hấp thu chất chênh lệch khoảng nm nên khác đỉnh hấp thu mẫu chuẩn mẫu thử Aba.B1 xem nhƣ khơng có ý nghĩa Chọn bƣớc sóng 237 nm làm bƣớc sóng hấp thu đặc trƣng để định lƣợng Nhận xét: quy trình định lƣợng amlodipin (base) hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng đặc hiệu đƣợc thực bƣớc sóng 237 nm 55 4.4.2.2 Tính tuyến tính Kết xây dựng đƣờng tuyến tính amlodipin (base) methanol đƣợc thể Bảng 4.19 Hình 4.39 Bảng 4.19 Kết dãy dung dịch chuẩn amlodipin (base) Dung dịch Nồng độ (µg/ml) Độ hấp thu 2,5 0,0536 0,1359 7,5 0,2490 10 0,3654 12,5 0,4880 15 0,6064 17,5 0,7275 20 0,8506 25 0,9716 10 30 1,2128 A 1.2 y = 0.0482x + 0.0061 R² = 0.9999 0.8 0.6 0.4 0.2 0 10 15 20 25 Nồng độ (µg/ml) Hình 4.39 Đƣờng tuyến tính amlodipin (base) methanol Sử dụng cơng cụ Regression MS-Excel để kiểm tra tính thích hợp phƣơng trình hồi quy ý nghĩa hệ số hồi quy 56 Tính thích hợp phƣơng trình hồi quy Kết thu đƣợc nhƣ sau: P = 1,75 ( < α = 0,05) Bác bỏ Ho chấp nhận HA với độ tin cậy 95% Phƣơng trình hồi quy có tính tƣơng thích Ý nghĩa hệ số hồi quy Phƣơng trình hồi quy có dạng y = ax + b Trắc nghiệm ý nghĩa hệ số a P = 1,75 (< α = 0,05) Bác bỏ Ho chấp nhận HA với độ tin cậy 95% Hệ số hồi quy a có ý nghĩa Trắc nghiệm ý nghĩa hệ số b P = 0,017 (< α = 0,05) Bác bỏ Ho chấp nhận HA với độ tin cậy 95% Hệ số hồi quy b có ý nghĩa Nhận xét: có tƣơng quan tuyến tính nồng độ độ hấp thu amlodipin (besylate) khoảng nồng độ 0-20 µg/ml Phƣơng trình hồi quy tuyến tính: y = 0,0482 x + 0,0061 4.4.2.3 Độ xác Chuẩn bị mẫu: cân xác khoảng 100,0 mg hệ tự nhũ cho vào bình định mức 100 ml, thêm methanol đến vạch Hút xác ml hỗn hợp đem pha lỗng methanol bình định mức 10 ml Đem đo UV bƣớc sóng 237 nm Kết thẩm định độ xác quy trình định lƣợng đƣợc trình bày Bảng 4.20 57 Bảng 4.20 Kết thẩm định độ xác quy trình định lƣợng amlodipin (base) n Khối lƣợng cân (mg) Độ hấp thu Hàm lƣợng amlodipin (base) (mg) 101,3 0,535 9,998 99,9 0,549 10,403 99,9 0,529 10,025 103,6 0,556 10,161 100,0 0,533 10,091 99,2 0,527 10,059 ̅ (mg) RSD (%) 6,123 1,5 Ac = 0,5219 ; mc = 98,8 mg Nhận xét: quy trình định lƣợng amlodipin (base) đạt độ xác với RSD < 2% 4.4.2.4 Độ Chuẩn bị mẫu: cân xác khoảng 100 mg hệ tự nhũ cho vào bình định mức 100 ml Thêm chất chuẩn với tỷ lệ 80%, 100%, 120% (so với ̅ ) Thêm methanol đến vạch Hút xác ml hỗn hợp, pha lỗng methanol bình định mức 25 ml Đem đo UV bƣớc sóng 237 nm Kết thẩm định độ quy trình định lƣợng đƣợc trình bày Bảng 4.21 Bảng 4.22 Bảng 4.21 Kết đo UV độ mẫu amlodipin (base) Chuẩn thêm vào 80% 100% 120% Ac = 0,5480; mc = 99,5 mg n Khối lƣợng cân (mg) Độ hấp thu 106,7 0,426 99,5 0,402 99,2 0,395 100,0 0,447 102,9 0,465 98,9 0,435 99,6 0,486 99,9 0,499 100,3 0,488 58 Bảng 4.22 Kết thẩm định độ quy trình định lƣợng amlodipin (base) Chuẩn thêm vào n Hàm lƣợng Hàm lƣợng amlodipin amlodipin Tỷ lệ phục (base) lý (base) tìm hồi (%) thuyết (mg) thấy (mg) 80% 100% 120% 8,03 98,90 8,24 101,53 7,98 98,28 10,20 100,48 10,02 98,80 9,87 97,24 12,06 99,04 12,59 103,33 12,02 98,70 8,12 10,15 12,18 Trung bình RSD (%) 99,57 98,84 99,59 1,87 100,36 Nhận xét: quy trình định lƣợng amlodipin (base) đạt độ với tỷ lệ phục hồi trung bình nồng độ chuẩn thêm vào nằm khoảng 98-102% RSD < 2% Nhận xét chung: quy trình định lƣợng amlodipin (base) phƣơng pháp quang phổ UV-Vis bƣớc sóng 237 nm đạt độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ xác độ Do quy trình đƣợc áp dụng định lƣợng amlodipin (base) công thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng 4.4.3 Định lƣợng Chuẩn bị mẫu: - Mẫu thử ABe.B1: cân xác khoảng 100,0 mg hệ tự nhũ cho vào bình định mức 50 ml, thêm methanol đến vạch Hút xác ml hỗn hợp pha lỗng methanol bình định mức 10 ml - Mẫu thử Aba.B1: cân xác khoảng 100,0 mg hệ tự nhũ cho vào bình định mức 100 ml, thêm methanol đến vạch Hút xác ml hỗn hợp pha lỗng methanol bình định mức 10 ml Đem đo UV bƣớc sóng 237 nm Sử dụng mẫu trắng methanol 59 Kết định lƣợng amlodipin (besylate) amlodipin (base) hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng đƣợc trình bày Bảng 4.23 Bảng 4.23 Kết định lƣợng amlodipin (besylate) amlodipin (base) Khối CT Hoạt chất Chuẩn n lƣợng cân (mg) ABe.B1 Aba.B1 Amlodipin Ac = 0,3072 (besylate) mc = 100,4 Amlodipin Ac = 0,5282 (base) mc = 100,0 Độ hấp thu Kết Trung định lƣợng bình (%) (%) 101,7 0,479 98,16 100,4 0,476 98,81 100,6 0,468 97,01 100,0 0,533 100,91 99,2 0,527 100,59 101,3 0,414 99,98 97,99 ± 0,91 100,49 ± 0,47 Nhận xét: kết định lƣợng amlodipin (besylate) amlodipin (base) công thức đạt yêu cầu (nằm khoảng 90-110%) 60 Chƣơng KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN Sau thời gian nghiên cứu, đề tài ―Khảo sát khả tạo hệ tự nhũ amlodipin số hệ tự nhũ nền‖ thu đƣợc số kết nhƣ sau: - Điều chế đƣợc amlodipin (base) từ amlodipin (besylate) sẵn có với qui mơ phòng thí nghiệm với hiệu suất 78,47% - Khảo sát đƣợc độ tan amlodipin (besylate) amlodipin (base) số tá dƣợc có khả điều chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng Đối với pha dầu - tá dƣợc đóng vai trò quan trọng, amlodipin (besylate) amlodipin (base) tan tốt capryol 90 so với tá dƣợc khác (độ tan amlodipin (base) cao hơn) Những chất diện hoạt, đồng diện hoạt đồng hòa tan đƣợc lựa chọn là: Cremophore EL, Cremophore RH 40, Labrasol, Tween 20, PEG 400, PG -Khảo sát lựa chọn đƣợc công thức nhƣ phƣơng pháp điều chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tƣơng chứa amlodipin (besylate) amlodipin (base) bền, ổn định, hàm lƣợng dƣợc chất cao Với hoạt chất chọn đƣợc công thức tiềm năng: * 6,5% amlodipin besylate, 28,05% Capryol 90, 42,08% Cremophore RH 40, 23,37% Labrasol * 10% amlodipin (besylate), 27% Capryol, 40,5% Cremophore RH 40, 22,5% Labrasol Vi nhũ tƣơng tạo thành đƣợc đánh giá đạt thử nghiệm: độ bền nhiệt động học; phân bố kích thƣớc giọt (kích thƣớc giọt trung bình 24 nm vi nhũ tƣơng chứa amlodipin (besylate) 19 nm vi nhũ tƣơng chứa amlodipin (base)); độ bền hàm lƣợng bảo quản mơi trƣờng có pH khác theo thời gian Trong thử nghiệm giải phóng hoạt chất in vitro, sau thời gian 20 phút, hoạt chất cơng thức đƣợc giải phóng hồn tồn ba môi trƣờng pH 1,2; 4,5 6,8 - Xây dựng quy trình định lƣợng thẩm định quy trình định lƣợng phƣơng pháp quang phổ UV-Vis đạt yêu cầu độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ xác, độ Có thể áp dụng vào định lƣợng Kết cho thấy dạng amlodipin (base) có khả tải hoạt chất cao hơn, kết phân bố kích thƣớc giọt tốt so với dạng amlodipin (besylate) 61 5.2 ĐỀ NGHỊ Do thời gian thực đề tài có hạn số hạn chế trang thiết bị nên đề nghị đề tài cần đƣợc tiếp tục với số công việc sau: - Triển khai cơng thức quy mơ lớn hơn, đánh giá tính ổn định cơng thức quy trình - Triển khai dạng bào chế hoàn chỉnh: viên nang mềm, chuyển thành dạng rắn để đóng nang hay dập viên - Đánh giá sinh khả dụng chế phẩm nghiên cứu - Đánh giá độ ổn định hệ tự nhũ nhƣ chế phẩm nghiên cứu TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa (2010), Bào chế sinh dược học 2, Nhà xuất Y Học, Tp HCM, tr 10-61 Nguyễn Đức Thọ, (2008), Thăm dò cơng thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa Nifedipin, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh Nguyễn Mạnh Huy, (2008), Khảo sát số tá dược dùng điều chế hệ tự nhũ chứa Felodipin, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh Phan Xuân Thƣơng, Trần Thành Đạo, Hà Diệu Ly, Lê Minh Trí (2014), ―Tổng hợp tạp chuẩn D amlodipin từ amlodipin (besylate)‖, Tạp chí dược học 457, tr 55 TIẾNG ANH Amerian Society of Health-System Pharmacists (2011), AHFS Drug Information Essentials, Amlodipine monograph Amit Chaudhary, Upendra Nagaich, Neha Gulati, V K Sharma, R L Khosa (2012), ―Enhancement of solubilization and bioavailability of poorly soluble drugs by physical and chemical modifications: A recent review‖, Journal of Advanced Pharmacy Education & Research, 2(1), 32-67 Agnes Kapor, Vesna Nikolic, Ljubisa Nikolic, Mihajlo Stankovic, Milorad cakic, Ljiljana Stanojevic, Dusica Llic (2010), ―Inclusion complexes of amlodipin besylate and cylodextrins‖, Central European Journal of Chemistry, 8(4), 834-841 Ashish Deshmukh, Premchand Nakhat and Pramod Yeole (2010), ―Formulation and invitro evaluation of self microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) of Furosemide‖, Der Pharmacia Lettre, 2(2), 94-106 Ashok k Meena, Kuldeep Sharma, Murugesh Kandaswamy, Spiram Rajagopal, Ramesh Mullangi (2012), ―Formulation development of an albendazole self-emulsifying drug delivery system (SEDDS) with enhanced systemic exposure‖, Acta Pharm, 62, 563–580 10 Barkat Ali Khan, Satar Bakhsh, Haroon Khan, Tariq Mahmood, Akhtar Rasul (2012), ―Basics of Self Micro Emulsifying Drug Delivery System‖, Journal of Pharmacy and Alternative Medicine, 1, 13-19 11 British Pharmacopoeia Comission (2012), British Pharmacopoeia 2012, Amlodipine (besylate) monograph, pp.215 12 Colin W Pouton (1997), ―Formulation of self-emulsifying drug delivery systems‖, Advanced Drug Delivery Reviews, 25, 47-58 13 Fariba Khan, Md Saiful Islam , Monzurul Amin Roni, Reza-Ui Jalil (2012), ―Systematic Development of Self-Emulsifying Drug Delivery Systems of Atorvastatin with Improved Bioavailability Potential‖, Sci Pharm, 80, 1027-1043 14 Forgiarini A, Esquena J, Gonzalez C, Solans C (2001), ―Formulation of nanoemulsions by low-energy emulsification methods at constant temperature‖, Langmuir, 17, 2076-2083 15 Gennady Ananchenko, Jasmina Novakovic, Johnathan Lewis (2012), Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, pp.32-40 16 Gulshan Chhabra, Krishna Chuttani, Anil K Mishra and Kamla Pathak (2011), ―Design and development of nanoemulsion drug delivery system of amlodipine besilate for improvement of oral bioavailability‖, Drug Development and Industrial Pharmacy, 37(8), 907–916 17 Hira Choudhurya, Bapi Goraina, Sanmoy Karmakara, Easha Biswasa, Goutam Deyb, Rajib Barikc, Mahitosh Mandal, Tapan Kumar Pal (2013), ―Improvement of cellular uptake, in vitro antitumor activity and sustained release profile with increased bioavailability from a nanoemulsion platform‖, International Journal of Pharmaceutics, 460, 131– 143 18 Jacobus M Lemmens, Mook (2008), ―US 7,335,380 B2‖, United States Patent 19 Jamilur Reza (2013), ―Self- emusifying Drug Delivery Systems‖, International Journal of Pharmaceutical and Life Sciences, 2(2), 80-83 20 Kavita Sapra, Ashu Sapra, S K Singha, Saloni Kakkar (2012), ―Self Emulsifying Drug Delivery System: A Tool in Solubility Enhancement of Poorly Soluble Drugs‖, Indo Global Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(3), 313-332 21 Lin Zhang, Weiwei Zhu, Chunfen Yang, Hongxia Guo, Aihua Yu, Jianbo Ji, Yan Gao, Min Sun, Guangxi Zhai (2012), ―A novel folate-modified self microemulsifying drug delivery system of curcumin for colon targeting‖, International Journal of Nanomedicine, 7, 151–162 22 Mahajan Harshal D., Shaikh Tanvir, Baviskar Dheeraj, Wagh Rajendra D (2011), ―Design and Development of Solid Self-Micro-Emulsifying Drug Delivery System (SMEDDS) of Fenofibrate‖, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3(4), 163-166 23 M Sravanthi, Dr K Abbulu and Aastha Saxena (2014), ―Formulation and evaluation of bilayer floating tablets of amlodipine besylate and metoprolol succinate‖, Innovations in Pharmaceuticals and Pharmacotherapy, 2(1), 328-339 24 Natesan Subramanian, Subhabrata Ray, Saroj Kumar Ghosal, Ranjan Bhadra and Satya Priya Moulik (2004), ―Formulation Design of Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems for Improved Oral Bioavailability of Celecoxib‖, Biol Pharm Bull., 27(12), 1993—1999 25 Pallavi M Nigade, Swapnil L Patil, Shradha S Tiwari (2012), ―Self Emulsifying Drug Delivery System (SEDDS): A review‖, International Journal of Pharmacy and Biological Sciences, 2(2), 42-52 26 N M Zadymova and N I Ivanova (2013), ―Joint Solubilization of Lipophilic Drug Amlodipine and Glyceryl monolaurate in Aqueous Micellar Solution of Tween 80‖, Moscow University Chemistry Bulletin, 68(2), 110-117 27 Patel S.N., Patel D.M., Patel C.N., Patel T.D., Prajapati P H., Parikh B.N (2009), ―Self Emulsifying Drug Delivery System‖, Journal of Global Pharma Technology, 2(2), 29-37 28 Pradeep Patil, Prasad Joshi and Anant Paradkar (2004), ―Effect of Formulation Variables on Preparation and Evaluation of Gelled Self-emulsifying Drug Delivery System (SEDDS) of Ketoprofen‖, AAPS PharmSciTech, 5(3), 1-8 29 Qu, Haiyan; Savolainen, Marja Riikka; Christensen, Lars Porskjær ; Rantanen, Jukka Tapio (2011), ―Solubility and transformation of the solid forms of amlodipene besilate to its free (base)‖, International Symposium on Industrial Crystallization, 18, 47-50 30 Rajesh B V , Reddy T.K., Srikanth G., Mallikarjun V., Nivethithai P (2010), ―Lipid (base)d Self-Emusifying Drug Delivery System (SEDDS) for Poorly Water-Soluble Drugs: A Review, Journal of Global Pharma Technology, 2(3), 47-55 31 Ritesh B Patel, Rakesh P Patel, Madhabhai M Patel (2008), ―Self – Emulsifying Drug Delivery Systems‖, Pharmaceutical Technology, 2(1), 33-39 32 Rashmi Dahima, Ashish Pachori, Sanjay Netam (2010), ―Formulation and valuation of mouth dissolving tablet contaning amlodipine besylate solid dipersion‖, International Journal of ChemTech Research, 2(1), 706-715 33 R Neslihan Gursoy, Simon Benita (2004), ―Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved oral delivery of lipophilic drugs‖, Biomedicine and Pharmacotherapy, 58, 173-182 34 Shukla Prachi, Prajapati S.K, Sharma Upendra K, Shivhare Shipra, Akhtar Ali (2012), ―A review on Self micro emulsifying drug deivery system: An aproach to enhance the oral bioavailability of Poorly water soluble drugs‖, International Reseach Journal of Pharmacy, 3(9), 1-5 35 Suman Katteboina, V S R Chandrasekhar P, Balaji S (2009), ―Approaches for the development of solid self-emulsifying drug delivery systems and dosage forms‖, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 4(4), 240-253 36 United States Pharmacopoeial Convention (2009), USP 32-NF 27 CD ROM, Amodipine (besylate) monograph 37 Urvashi Goyal, Ankit Gupta, Avtar Chand Rana and Geeta Aggarwal (2012), ―Self microemulsifying Drug Delivery System: A Method for Enhancement of Bioavailability‖, International Journal of Pharmaceutical Science and Research, 3(1), 66-79 38 Vishesh Kumar Pal (2011), ―Self Emulsifying Drug Delivery System‖, Journal of Pharmaceutical Research And Opinion, 1(3), 80–84 39 Wei Wu, Yang Wang, Li Que (2006), ―Enhance bioavailability of silimarin by Selfmicroemulsifying drug delivery system‖, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 63, 288-294 40 Zhang yangde, Cao Zhengke, Zhang Feng (2009), ―Study on artwork gelsiccation of flexible nano liposomes carrying amlodipin besylate‖, China Journal of Mordern medicine, 3(1), 11-15 PHỤ LỤC Tiêu chuẩn nguyên liệu amlodipin (besylate) Xác nhận sửa chữa Khóa luận Tốt Nghiệp Xác nhận: Khóa luận đƣợc sửa chữa theo yêu cầu Tiểu ban/ Hội đồng chấm khóa luận tốt nghiệp Thầy hƣớng dẫn (Ký tên) Trƣởng tiểu ban/ Chủ tịch Hội đồng (Ký tên) ... A/I Vi n nang mềm Novartis Norvir Ritonovir Vi n nang mềm Abbott Fortovase Sequinavir Vi n nang mềm Hoffmann-La Roche Agenerase Amprenavir Vi n nang mềm Glaxo Smithkline Convulex Acid valproic Vi n... ngoại biên lƣu lƣợng tim 4 2.2 TỔNG QUAN VỀ VI NHŨ TƢƠNG – HỆ TỰ NHŨ TẠO VI NHŨ TƢƠNG 2.2.1 Tổng quan vi nhũ tƣơng 2.2.1.1 Khái niệm vi nhũ tương Vi nhũ tƣơng hệ phân tán dị thể, gồm hai pha... Fenofibrat Vi n nang cứng Genus Sandimmune Cylosporin A/II Vi n nang mềm Novartis Targretin Bexaroten Vi n nang mềm Ligand Rocaltrol Calcitriol Vi n nang mềm Roche Gengraf Cylosporin A/III Vi n nang