KET QUA HỢP ĐỒNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐÁNH GIÁ TIỀN LÂM SÀNG THUỐC ARTEMETHER 300 MGDẠNG THUÔC BỘT ĐỂ PHA HỖN DỊCH , Cơ quan thực hiện: VIỆN SỐT RÉT- KÝ SINH TRÙNG - CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG Cơ quan cứng cấp thuốc: côNG TY CỔ PHẦN DƯỢC & THIẾT BỊ VẬT TƯ Y TẾ TRAPHACO Chủ trì: TS NÔNG THỊ TIẾN Cán lãnh đạo cam kết hợp đồng nghiên cứu: —_ - T8 Lê Đình Cơng, Viện trưởng VIỆN SỐT RÉT- KÝ SINH TRÙNG - CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG Th§ Vũ Thị Thuận, Giám đốc cơNG TY cd PHAN DƯỢC & THIẾT BỊ VẬT TƯY TẾ TRAPHACO Danh sách người thực chính: Họ tên Học vi, chuyên môn Nông Thị Tiến TS Y Dược Trương Văn Như TS Y Dược Lê Km Liên Phan Đăng Bình Lê Minh Đạo Cơ quan Viện Sốt rét-KST-CT T.Ư Viện Sét rét-KST-CT T.U Ctr nhan sinh hoc Ths Y Dược Cử nhân hoá sinh Vién Sét rét-KST-CT T.U Viện Sốt rét-KST-CT T.Ư Bùi Thị Sáu KTV cao cap Nguyễn Thị Hạnh Viện Sốt rét-KST-CT T.Ư Viện Sét rét-KST-CT T.U Kỹ thuật viên Viện Sốt rét-KST-CT T.Ư Nguyễn Thị Hương Liên Được sỹ - cộng tác viên khác CÔNG TY CP DƯỢC & TBVT Y TẾ TRAPHACO LOI CAM ON (A111 01 lượt chide thiah edie one — Wes Ct Shi Shudn Git Me ve Ban gine Mbe Cong ty Duve Frauphaco dé tee nol dtu kit dé yitip dé ching 666 Hheue héén Hé tae — KHbi douy quire tré aia Cing ty Dupe Fraphace dé eip binh pleé oa tao Wt Ki cÁto chuisg to tue helése dé đều, 14t — t60 wire chen tharth etre one FE £6 Bink Ciug Otten teuug va F666 ding khoa hoe Clin sb vét RSFOT FU dé tao mot déu hitn dé gtip ae chitug €06 trong, quia trinte 1k “Lượt Wé tal, — ie Khoa- DPhouy cia Olin Sét rét RSFOF FU dé quan tdne et tao’ Miu kita @é gtiip ME ching 6d bods thawte HE bie Chit trl đề tà¿ TS HONG THE TIEN MUC LUC Noi dung Trang Lời cảm ơn Các chữ viết tất Tóm tắt tiếng Việt Dat van dé Téng quan Phuong phap 6— I0 Kết 11-21 Bàn luận 22-27 Kết luận dé nghị Tài liệu tham khảo Phụ lục 28 CAC CHU VIET TAT ART artemisinin AS artesunate ATM artemether BC bạch cầu CHL chloroquine HC hong cau ICsụ The 50% Inhibitory concentration KST: ky sinh tring KSTSR: ký sinh trùng sốt rét Lủ microlit nmol/1 nanomol/lit PCSR phòng chống sốt rét P fulciparum Plasmodium falciparum P.berghei Plasmodium berghei SD Standard Deviation (do léch chuẩn) SRLH: sốt rét lưu hành TCYTTG: tổ chức y tế giới TGSKST: thời gian ký sinh trùng WHO World Health Organization Tóm tat: Nghiên cứu tiên lâm sàng artemether 300 mẹ — dạng thuốc bột (Erapas) để pha hỗn tiến hành Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Trung ương, thời l gian từ tháng 2/2001 đến tháng 9/2001 Kết nghiên cứu cho thấy độc tính cấp artemether chuột nhất, đường uống có giá tri LDsy 840 mgikg (677-1040 mgÍkg) Theo dối độc tính bán cấp thỏ thực nghiệm: Artemether liều 40 mg /kg ngdy x 28 lam tang SGOT va SGPT, cdc chi sé khdc bao gém: protein, bilirubin, creatinin, số lượng hông cầu, huyết sắc tố, số lượng bạch cầu công thúc bạch cầu ngày 14, ngày 28 khơng có khác biệt so với trước thỏ uống thuốc Artemether liều 20 mglkglngày x 28 ngày làm tăng SGŒPT, số khác bao gôm: SGOT, protein, bilirubin, creatimn, số lượng hông cầu, hemoglobin, số lượng bạch cầu công thúc bạch câu ngày 14, ngày 28 khơng có khác biệt so với trước thỏ uống thuốc Artemether liều 20 mglkgingày liều 40 mgikgingày, thỏ uống liên tục 28 ngày chưa thấy thay đổi nhịp tim, sóng PQ, QRS, ST va QT ngày 14 ngày 2Š so với ngày Artemether nhiém liều 20 mglkglngày x ngày, có hiệu lực cao điều trị chuột P.berghei ching nhay chloroquine, dac biệt hỗn dịch sau pha đểÏ tuần tuần hiệu lực cao diệt ký sinh trùng không tái phát 28 ngày theo dõi sau điều trị Artemether liêu 20 mgikgingày x ngày, có khả ức chế ký sinh trùng phát triển chuột nhiễm P.berghei chủng kháng chloroquine DAT VAN DE Theo số liệu từ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phác đồ thuốc sốt rét thực địa gần cho thấy: số bệnh nhân sốt rét có ký sinh trùng (KST) trẻ em 14 tuổi chiếm tỷ lệ 50 -70% điểm nghiên cứu thuộc khu vực SỐt rét vùng sâu vùng xa Trong công tác điều trị bệnh nhân sốt rét cộng đồng thường gặp phải khó khăn việc tuân thủ điều trị người bệnh thường thấp, lý bỏ thuốc thuốc sốt rét có vị đắng : dạng uống, đặc biệt sốt rét trẻ em việc uống thuốc đủ liều lượng hàng ngày uống đủ liệu trình theo phác điều trị thực khó khăn cho cán y tế thực thi nhiệm vụ Hiện số nơi có số dạng thuốc uống đễ sử dụng cho trẻ em chloroquine dạng sirô, thuốc đóng túi nhỏ dạng bột _như mefloquine, artesunate để pha thành hỗn địch (hãng DECHIRER ICI) Tuy nhiên dạng thuốc cịn sử dụng Việt Nam Để tạo dạng thuốc thích hợp với sốt rét trẻ em, CÔNG TY DƯỢC TRAPHACO điều chế artemether 300 mg- dạng thuốc bột để pha hỗn dịch (Erapas) có Vị ngọt, dùng theo đường uống Thuốc có giấy phép sản xuất (phụ lục 1) xuất sang số nước Châu Phi để chữa sốt rét (phụ lục 2) Ở Việt Nam chưa sử dụng dạng thuốc điều trị sốt rét Để xem xét việc sử dụng Erapas điều trị sốt rét Việt Nam, tiến hành kiểm chứng tính an tồn tính hiệu lực Erapas mơ hình động vật thực nghiệm với mục tiêu sau: Mục tiêu nghiên cứu: Xác định độc tính cấp (LD.o) artemether chuột nhắt +2 Theo dõi độc tính bán cấp hỗn địch artemether thỏ Đánh giá hiệu lực điều trị hỗn dịch artemether chuột nhiễm P.berghei TONG QUAN 2.1 Tình hình nghiên cứu ngồi nước Artermether dẫn chất artemisinin, có tác dụng diệt thể vơ tính ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) Hấp thu toàn nhanh tiêm bắp, sau tiêm đạt nồng độ tối đa máu (200 ng/m]); thời gian bán thải 4-11 Liều độc chuột LDạy tiêm bắp: 269 mg/kg, đường uống: 895 mg/kg L8], Artemether cé hoat tinh in vitro cao cac phan lap P falciparum nhay va khang chloroquine 23], Néng artemether tic ché KST phat trién trén céc phan lap P.falciparum nhạy chloroquine với giá trị IC,, 1a 2,37- 3,46 nmol/l va trén cdc phan lap Pfalciparum khang chloroquine véi giá trị IC, 1,61 - 2,8 nmol/ 8311, Artermether có tác dụng diệt ký sinh trùng giai đoạn hồng cầu chuột nhiễm P.berghei Sử dụng P falciparum, artemether điều trị sốt rét bệnh nhân nhiễm tiém bap téng liêu 640 mg, liệu trình ngày ký sinh trùng vòng ngày sau điều trị (Roche G, 1992)18], Sử dụng artemether dạng uống, tổng liều 700 mg, liệu trình ngày điều trị sốt rết P falciparum chua bién ching cé ty 1é điều trị khỏi 97%(Bunnag et al, 1992) 91 Artemether tiém bap, téng liéu 600 mg, liéu trinh diéu trị sốt rét P falciparum chua bién ching cé ty 1é diéu trị khỏi 92%; sử dụng artemether tiém bap téng liéu 600 mg, liéu trình ngày điều trị sốt rét ác tính có tỷ lệ điều trị khỏi 76% (Karbwang et al,1992 sử dụng H5}, Nghiên cứu so sánh artemnether chloroquine sốt rết trẻ em Gambian cho thấy thời gian KST nhóm điều trị artemether nhanh nhóm điều tri chloroquine (White NJ et al, 1992 22), So sánh hiệu lực điều trị sốt rét trẻ em nhóm điều trị artemether liều 1,2mg/kg/12 x lần với nhóm điều trị sulfadoxine-pyrimethamine (25mg/kg sulfadoxine + 1,25 mg/kg pyrimethamin e) liéu nhất, kết cho thấy thời gian ký sinh trùng thời gian cắt sốt nhóm trẻ điều trị artemether nhanh nhóm điều trị sulfadoxine / pyrimethamine ( Walker O et al,1992)1, So sánh artemether với quinine (dạng tiêm) bệnh nhân sốt rét ác tính P falciparum cho thấy tỷ lệ cứu sống artemether 87% tốt so với quinine 63%, thời gian ký sinh trùng artem ether 54 nhanh quinine 78 ( Karbwang ƒ et al., 1992) I8] Thử nghiệm lâm sàng artemether sốt rét P falciparum khang thuốc cho thấy ATM tổng liều 480 mg, liệu trình ngày có tỷ lệ điều trị kết 100% không thấy phản ứng ngoại ý trầm trọng Thời gian cắt sốt KST ngắn (Bunnag D et al, 1992) DỊ, Phối hợp artemether + pyrimethamine điều trị sốt rét P falciparum lệ chữa khỏi 14 75% (Bangchang KN et al., 1996) !1, Phối hợp artemether + lumefantrine thành dạng thuốc cho tỷ uống COARTEM Loại thuốc nghiên cứu 3265 bệnh nhân sốt rét từ tuổi trở lên Ấn độ, Tanzania Tại Thái lan, COARTEM dùng phác đồ liều điều trị cho trường hợp sốt rét P ƒalciparum đa kháng, thuốc đạt tỷ lệ chữa khỏi tính đến Ngày 28 95% (Vugt MV et al, 1998)°Ì Đã có nghiê n cứu chứng khơng có chứng độc tính tim mạch artemether ~ lumefantrine sử dụng điều trị sốt rét (Vugt MV et al, 1999) 201, Phối hợp artemether + benflumetol có kết hiệp đồng tác dụng sốt tết P falciparum cho kết điều trị kết phối hợp thuốc bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng P falciparum 100% (Hassan Alin M, et al, 1999) 2.1 Tình hình nghiên cứu nước Ở Việt Nam artemisinin như: artemether artesunate, năm gần đây, artelinat, artemisinin dẫn chất dihydroartemisinm, arteether dạng viên đạng tiêm đánh giá tiền lâm sàng lâm sàng Artemisinin (ART): Kết nghiên cứu độc tính cấp chuột có gid tri LD, đường uống 4228 mg/kg Đáp ứng in vitro cha P falciparum chủng nhạy chloroquine (T96) ART có giá trị ICzạ 12,5 + 0,6 nmol/l ART có tác dụng diệt ký sinh trùng giai đoạn hồng cầu chuột nhiễm ? berghei, sit dung liéu ART 150 mg/kg/ x ngày điều trị chuột nhiễm P.berghei chủng nhạy chloroquine có tỷ lệ điều trị kết 100%, có tác dụng ức chế KST chủng P.berghei kháng chloroquine với tỷ lệ tái phát 100 % (Nguyễn Duy Sỹ & cs, 1996) "1 Artesunate (AS): Kết nghiên cứu độc tính cấp chuột có giá trị LD¿ạ; đường uống 1180 mg/kg; tiém bap 620mg/kg Nghiên cứu độc tính bán cấp thỏ thực nghiệm với liều 40 mg/kg/ngầy x 28 ngày uống liên tục không làm thay đổi số lượng hồng cầu, bạch cầu, Hb, SGOT, SGPT, creatinine, không làm tổn thương thực thể tế bào gan thận Với liều 100 mg/kg x 28 ngày uống liên tục gây tổn thương gan, thận thỏ hồi phục sau ngày ngừng thuốc; làm giảm HC, giảm Hb, tăng BC, tăng SGPT số trở lại bình thường sau ngày dừng thuốc AS không làm thay đổi số s6 tim mạch: nhịp tim, sóng P, sóng PQ, sóng QT phức QRS 1221, Tác dụng in vữro artesunate P,falciparum chủng kháng chloroquine (F25) có gid tri ICs) 14 3,56 nmol/1 PÌ, Dihydroartemisinin (DHA); Két qua nghiên cứu độc tính cấp cla DHA chuột nhắt, đường uống có giá trị LD;; 1150 mg/kg Nghiên cứu độc tính bán cấp thỏ thực nghiệm với liều 20 mg/kg/ngày x 14 ngày không làm thay đổi số lượng hồng cầu, bạch cầu, huyết sắc tố, không làm thay đổi số „ sinh hod (SGOT, SGPT, Creatinine), không làm tổn thương thực thể tế bào gan thận, không làm thay đổi số điện tim trọng lượng thỏ thực nghiệm ( Trương Văn falciparum Như & CTV, 1999) Tác dụng in vitro cla DHA trén P chủng 0,96 nmoll, nhạy chloroquine (T96) có giá trị trung bình ICs, 1a: 3,31 + trén P falciparum ching khang chloroquine (K1) 1a: 2,93 + 0,33 nmol/l DHA có tác dụng diệt ký sinh trùng giai đoạn hồng cầu chuột nhiễm P berghei Sử dụng liêu DHA 25 mg/kg/ngày x ngày điều tri chuột nhiễm P.berghei chủng nhạy chloroquine (T) có thời' gian ngày Sử dụng liều DHA KST 2,3+ 6,5 50 mg/kg/ngày x ngày điều trị thời gian KST 1,8 + 0,4 ngày không tái phát tuần theo dõi Đối với chủng P berghei kháng chloroquine, liéu DHA: 25 mg/kg x diéu tri chi có khả ức chế KST, không KST tuần đầu điều trị: liều DHA 50 mg/kg x ngày điều trị có khả giảm KST KST tuần đầu điểu trị, tái phát 100% tuần ( Nông Thị Tiến & CTV, 2001) DỊ, Artemether (ATM) arteether điều chế từ 1992 Việt Nam Kết nghiên cứu độc tính cấp chuột nhắt có giá trị LŨ đường tiêm 256,52 + 3,11 mg/kg ATM có tác dung in vitro trén P falciparum ching nhay chloroquine (T96) va ching khang chloroquine (K1) véi giá trị MIC 14 x 10° mol/l ATM cé6 tac dung in vitro trén P falciparum manh hon artemisinin tir dén lan (Dang Ngoc Quynh & CS, 1993) 81, Phối hợp artemether + lumefantrine thành dạng thuốc uống COARTEM Loại thuốc nghiên cứu bệnh nhân sốt rét Việt Nam, COARTEM dùng phác dé liéu diéu tri cho trường hợp sốt rét P falciparum chưa biến chứng, thuốc đạt tỷ lệ điều trị kết tính đến N gày 28 100% ( Số liệu chưa công bố) J9, ... dụng Việt Nam Để tạo dạng thuốc thích hợp với sốt rét trẻ em, CÔNG TY DƯỢC TRAPHACO điều chế artemether 300 mg- dạng thuốc bột để pha hỗn dịch (Erapas) có Vị ngọt, dùng theo đường uống Thuốc có giấy... ăn nước uống Bột artemether dạng tinh khiết đo Công ty Dược Traphaco cung cấp Artemether dạng thuốc bột để pha hỗn dịch, đóng chai 38 gam chứa 300 mg artemether Công ty Dược Traphaco cung cấp... trên: 840 mg x 1,24 = 1042 mg Giới hạn dưới: 840 mg: 1,24= 677 mg LDs) = 840 mg/ kg (677-1040 mg/ kg) 11 4.2 Kết đánh giá độc tính bán hỗn dịch artemether thỏ thực nghiệm 4.2.1, Kết huyết học hóa