PHÁC ĐỒ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH THALASSEMIA * Định nghĩa Thalassemi tình trạng thiếu hụt gen tổng hợp chuỗi globin Tên gọi: α thalassemi: Do thiếu hụt gen α β thalassemi: Do thiếu hụt gen β * Lâm sàng − Thiếu máu; − Vàng da; − Lách to, có gan to; − Xạm da: Thường giai đoạn muộn ứ săt; − Bộ mặt thalassemi: Trán dơ, mũi tẹt, gò má nhô cao, biến dạng cung (vẩu) * Biến chứng − Xạm da; − Xơ gan nhiễm sắt tế bào gan; − Biến chứng nội tiết: Đái tháo đường, chậm phát triển, chậm dậy − Suy tim nhiễm sắt tim; − Biến chứng xương: Loãng xương, chèn ép tủy sống Xét nghiệm 1.1 Huyết học − Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: + Số lượng hồng cầu giảm, số lượng huyết sắc tố giảm + MCV, MCH MCHC thấp (thể thiếu máu nhược sắc thể tích hồng cầu nhỏ) − Hồng cầu lưới máu ngoại vi tăng − Hồng cầu nhiễm sắt tăng − Sức bền hồng cầu − Điện di huyết sắc tố: xuất huyết sắc tố bất thường, tùy theo thể bệnh − Sàng lọc, định danh kháng thể bất thường 1.2 Hoá sinh − Bilirubin toàn phần tăng, chủ yếu tăng gián tiếp − Sắt huyết tăng, sắt nước tiểu − Ferritin tăng − Hooc môn: tuyến giáp (T3,T4, FT3, FT4, TS), trục hạ đồi – tuyến yên – sinh dục: (nội tiết tố hướng sinh dục (Gn-RH), LH FSH) (testosterone, 17-estradiol) − Calci 1.2 Chẩn đốn hình ảnh - XQ : Có hình bờ bàn chải xương sọ (β thalassemi thể nặng) loãng xương.đo tuổi xương, tim phổi - Đo mật độ xương - MRI: đo nồng độ sắt tim, gan - ECG, HA Holter , SA doppler tim, đo áp lực động mạch phổi 1.3 Vi sinh - Virut viêm gan: B,C, D, E, HIV Điều trị 2.1 Truyền khối hồng cầu − Luôn trì huyết sắc tố 90-105g/l − Lượng máu truyền lần 10-20ml/kg − Thời gian truyền đợt cách 3-5 tuần 2.2 Thải sắt − Khi ferritin > 1000ng/ ml truyền 25 đơn vị máu trở lên − Thuốc: + Desferan (Desferioxamin) 20 – 60mg/kg truyền tĩnh mạch da – 12h + Deferiprone (Kelfer): 75mg/kg uống chia 2lần/ngày + Deferasirox (Exjade): 20-30mg/kg/ ngày uống 1lần/ngày 2.3 Điều trị triệu chứng Đái tháo đường, xơ gan, suy tim, nhiễm khuẩn (thường hay gặp viêm phổi), loãng xương h2.4 Ghép tủy xương QUÁ TẢI SẮT Định nghĩa − Quá tải sắt rối loạn mạn tính nghiêm trọng thể hấp thu nhiều sắt nhiều năm tăng lắng đọng sắt mơ quan ( ví dụ mô tim, mô gan) − Chứng nhiễm sắc tố máu bệnh mắc phải , kết tải sắt mức độ đáng kể, có nguyên nhân di truyền không di truyền Phân loại − Chứng nhễm sắc tố máu nguyên phát di truyền − Quá tải sắt mắc phải + Nhóm nguyên nhân bẩm sinh: o Thalassemia o Thiếu hụt enzym Pyruvate kinase, G6PD o Thiếu máu nguyên bào sắt, o Bệnh HC hình liềm… + Nhóm ngun nhân mắc phải: suy tủy xương, rối loạn sinh tủy, đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm, tan máu tự miễn, chạy thận nhân tạo dài hạn… Chẩn đoán − Đánh giá chung tình trạng tải sắt: dựa vào số ferritin huyết thanh: Ferritin (ng/ml Mức độ tải sắt 300-1000 Nhẹ 1000- 2500 Trung bình ≥ 2500 Nặng − Đánh giá tình trạng nhiễm sắt gan: chụp cộng hưởng từ hạt nhân gan LIC (mg sắt/ g gan khô) Mức độ tải sắt 2-7 Nhẹ 7-15 Trung bình ≥ 15 Nặng − Đánh giá tình trạng nhiễm sắt tim: chụp cộng hưởng từ hạt nhân tim MRI T2* tim (ms) 15-20 10-15 Mức độ tải sắt Nhẹ Trung bình ≤ 10 Xét nghiệm Nặng − Xét nghiệm chẩn đoán tải sắt: + Xét nghiệm + Định lượng sắt huyết thanh, transferrin, ferritin, khả gắn sắt chưa bão hòa ( UIBC) + Chụp cộng hưởng từ đánh giá tải sắt tháng/ lần − Xét nghiệm chẩn đoán biến chứng tải sắt: + GOT, GPT, siêu âm ổ bụng + Chụp X-quang tim phổi thẳng, điện tâm đồ, siêu âm tim + Calci máu, đo mật độ xương, chụp X-quang bàn tay, khớp gối + Đường máu − Xét nghiệm theo dõi điều trị: + Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: lần/ tuần + Sắt huyết thanh, transferin, ferritin hàng tháng + GOT, GPT, bilirubin toàn phần, bilirubin trực tiếp, bilirubin gián tiếp, ure, creatinin hàng tuần Điều trị 5.1 Nguyên tắc điều trị − Căn theo bệnh − Căn mức độ tải sắt − Căn tổn thương quan − Căn cân nặng 5.2 Điều trị cụ thể 5.2.1 Chứng nhiễm sắc tố máu nguyên phát di truyền 5.2.1.a Rút máu toàn phần − Chống định: thiếu máu, bệnh tim, giảm protein máu 5.2.1.b Deferrioxamin: − Liều lượng: 20-60 mg/ kg cân nặng − Cách dùng: Tiêm da truyền tĩnh mạch liên tục 8-12 x ngày/ tuần − Chỉ định: + Có rối loạn phối hợp ngăn cản rút máu + Quá tải sắt mức độ vừa, nặng 5.2.2 Quá tải sắt thứ phát − Bắt đầu điều trị :khi có nhiều tiêu chuẩn sau: + Sau truyền 10 đơn vị máu + Ferritin huyết >1000 ng/ml + LIC> 7mg sắt/g gan khơ + Có tải sắt tim − Ngừng điều trị khi: ferritin lần giới hạn cao độ thải creatinin 15 mg/g gan khô + Bệnh tim có triệu chứng ( rối loạn nhịp tim nặng, suy chức thất T, chứng ứ sắt tim nặng MRI) + Trước có thai ghép tủy 5.2.3.c Deferiprone (KELFER, FERRIPOX) − Liều lượng: 75mg/kg/ ngày − Cách dùng: uống chia lần − Chỉ định: deferrioxamin không hiệu 5.2.3.d Kết hợp thuốc thải sắt defferrioxamin deferripron − Chỉ định: + Dùng liệu pháp thuốc không hiệu + Người bệnh có tình trạng nhiễm sắt tim nặng + Đã có biến chứng tim mạch PHÁC ĐỒ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH WALDERNSTROM Chẩn đốn: - tăng IgM đơn dòng - tăng lympho nhỏ, plasmo tủy - Các tế bào lymphoplasmo dương tính với CD19, CD20, IgM bề mặt, CD25, CD27, FMC7; âm tính với CD5, CD10, CD23, CD103, CD138Có u tương bào (phát qua sinh thiết tủy u khác) Xét nghiệm chẩn đoán: - XN bản: Tuỷ đồ, sinh thiết tuỷ, u đồ có u Nhuộm hóa mơ miễn dịch mảnh sinh thiết Cơng thức nhiễm sắc thể tủy FISH phát del13, t(4,14 Phân loại CD: CD5,CD 10, CD 23,sIgM(+), CD138, CD19, CD20 CD25, CD 27, CD khác, BCL2, BCL6 Calci máu, creatinin, Beta microgolbulin, protein toàn phần, albumin, globulin Điện di Protein Định lượng Ig (IgG, A, M, E), định lượng chuỗi nhẹ HT (FLC) Protein Bence Jones Điện di miễn dịch cố định huyết thanh, nước tiểu X-quang: sọ, cột sống, chậu MRI Định lượng Protein niệu 24h, Xạ hình xương Anti MAG anti bodies, anti GM1 - Đo độ quánh huyết Phác đồ điều trị 2.1 Điều trị cấp cứu − Khi có biểu hội chứng tăng độ quánh máu: Tổn thương thần kinh, tổn thương thần kinh ngoại vi, rối loạn thị giác… − Xử trí: Trao đổi huyết tương 2.2 Bệnh nhân Waldenstrom chưa có biểu triệu chứng − Chưa điều trị, theo dõi sát − Chỉ định điều trị chưa có biểu hội chứng tăng độ quánh máu, giảm tế bào máu ngoại vi, bệnh tiến triển 10 Tỷ lệ sống toàn năm tuổi ≥ 65) 87% 68% 36% ĐIỀU TRỊ 3.1 Điều trị đặc hiệu 3.1.1 Điều trị khởi đầu - Đối với người bệnh khơng có triệu chứng lâm sàng, cần theo dõi tháng lần: Khám lâm sàng, xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu, protein máu, định lượng IgM, độ nhớt huyết tương - Chỉ định điều trị hóa chất người bệnh có triệu chứng sau: Hb < 10 g/dL, Tiểu cầu < 100 G/L, gan lách hạch to nhiều, tăng độ nhớt huyết tương có triệu chứng, tổn thương thần kinh ngoại vi mức độ vừa đến nặng, amyloidosis, có ngưng kết lạnh - Việc lựa chọn phác đồ điều trị cần dựa vào yếu tố sau: Tuổi người bệnh, bệnh lý khác kèm theo, mức độ nặng triệu chứng, khả ghép tế bào gốc tự thân Với người bệnh có dự định ghép tủy, nên hạn chế dùng Chlorambucil, Fludarabine ảnh hưởng đến khả huy động tế bào gốc Phác đồ điều trị cụ thể: a Người bệnh < 70 tuổi, chức tim gan thận bình thường chọn phác đồ: - Bortezomib + dexamethasone + rituximab (BDR) + Bortezomib 1,3mg/ m2 da (ngày 1,4,8,11); + Dexamethasone 40mg/ ngày (ngày 1-4 ngày 8-11); + Rituximab 375mg/ m2 da (ngày 0) - Cyclophosphamide + methylprednisone + rituximab (CPR) + Cyclophosphamide 750mg/ m2 da (ngày 1); + Methylprednisone 60mg/ m2 (ngày 1, 2, 3, 4, 5); + Rituximab 375mg/ m2 da (ngày 0) - Rituximab + cyclophosphamide + dexamethasone (RCD) + Rituximab 375mg/ m2 da (ngày 0); + Cyclophosphamide 750mg/ m2 da (ngày 1); + Dexamethasone 20mg/ ngày (ngày 1, 2, 3, 4, 5) - Rituximab + cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + methylprednisone (RCHOP) + Rituximab 375mg/ m2 da (ngày 0); + Cyclophosphamide 750mg/ m2 da (ngày 1); 13 + Doxorubicin 50mg/ m2 da (ngày 1); + Vincristine 2mg (ngày 1); + Methylprednisone 60mg/ m2 (ngày 1, 2, 3, 4, 5) - Fludarabine + rituximab (FR) + Fludarabine 25 - 30mg/ m2 da/ ngày (ngày 1, 2, 3, 4, 5); + Rituximab 375mg/ m2 da (ngày 0); - Rituximab đơn trị liệu 375mg/ m2 da / tuần x tuần b Người bệnh > 70 tuổi chọn phác đồ - Chlorambucil uống ngày 2-4mg - Rituximab đơn trị liệu 375mg/ m2 da / tuần x tuần - Fludarabine đơn trị liệu 25mg/ m2 da / ngày x ngày - Bortezomib + Rituximab (VR) + Bortezomib 1,3mg/ m2 da (ngày 1, 4, 8, 11) + Rituximab 375mg/ m2 da (ngày 0) Lưu ý: - Các phác đồ trên, trừ rituximab đơn trị liệu, dùng từ - đợt (tùy người bệnh cụ thể) Khoảng thời gian đợt điều trị không sớm 21 ngày không muộn 28 ngày; - Khi điều trị phác đồ có Rituximab, cần điều trị dự phòng thuốc kháng virus (Entecavir) người bệnh có nhiễm virus HBV để tránh virus tái hoạt động 3.1.2 Điều trị bệnh tái phát, điều trị cứu vãn - Đối với trường hợp tái phát muộn sau năm, điều trị lại cho người bệnh phác đồ khởi đầu - Đối với người bệnh tái phát sớm trước năm, kháng với phác đồ điều trị khởi đầu sử dụng thuốc sau: + Alemtuzumab: Kháng thể chống CD52; + Thalidomide + Rituximab; + Bendamustine + Rituximab; + Cladribine + Rituximab 3.2 Điều trị trì Người bệnh đáp ứng với phác đồ trước có Rituximab nên điều trị trì Rituximab 375mg/ m2 da tháng lần năm 14 3.3 Điều trị biến chứng tăng độ nhớt huyết tương - Hội chứng tăng độ nhớt huyết tương đặc biệt hay gặp IgM tăng cao > 5.000mg/dL cần can thiệp mang tính cấp cứu phương pháp gạn huyết tương (plasmapheresis) trao đổi huyết tương (plasma exchange) - Cần tiến hành trao đổi huyết tương trước điều trị hóa chất cho người bệnh có IgM cao > 5.000mg/dL; hạn chế truyền khối hồng cầu cho người bệnh trước trao đổi huyết tương nguy làm nặng thêm hội chứng tăng độ nhớt huyết tương TIÊU CHUẨN ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ 4.1 Đáp ứng hoàn toàn IgM huyết trở giới hạn bình thường, khơng thấy đỉnh protein đơn dòng điện di miễn dịch huyết thanh; tủy xương không biểu xâm lấn, gan lách hạch trở kích thước bình thường, khơng có triệu chứng tồn thân liên quan đến bệnh 4.2 Đáp ứng phần tốt IgM huyết giảm ≥ 90%, kích thước gan lách hạch nhỏ 90% so với trước điều trị; khơng có biểu tiến triển bệnh 4.3 Đáp ứng phần IgM huyết giảm ≥ 50%, kích thước gan lách hạch nhỏ 90% so với trước điều trị; khơng có biểu tiến triển bệnh 4.4 Đáp ứng tối thiểu IgM huyết giảm ≥ 25% < 50%; khơng có biểu tiến triển bệnh 4.5 Bệnh ổn định IgM huyết giảm < 25% tăng không 25% so với ban đầu; khơng có phát triển gan lách hạch, không giảm tế bào máu xuất thêm triệu chứng lâm sàng liên quan đến bệnh 4.6 Bệnh tiến triển IgM huyết tăng ≥ 25%, gan lách hạch to lên, xuất triệu chứng B biểu lâm sàng khác liên quan đến bệnh 15 Chẩn đoán điều trị CLL BS Kiều Thị Vân Oanh 1.Tiêu chuẩn chẩn đoán: - Tế bào lympho B tăng > 5G/l máu ngoại vi ( chủ yếu prolymphocyt lymphocid) - flow cutometry : tế bào B đơn dòng Các xét nghiệm cần làm: -Xét nghiệm - Tủy đồ - Công thức nhiễm sắc thể : +12 - Phân loại CD (Flow cytometry) : CD5, CD19, CD23, CD43, CD10, CD20, sIg dim, cyclin D1, - Sinh thiết tủy xương - Sinh thiết hạch - FISH : t(11,14) ; t(11q ;v), del(11q), del(17p), del(13q), - Gen - Định lượng Ig - Beta-2-microglobulin, - ZAP 70 - Định lượng CD38, CD23 - TP53 - Định lượng hoocmon tuyến giáp (thymidine kinase, ) - Siêu âm bụng - Chụp CT ngực, bụng - HBV, định lượng ADN HBV Điều trị Phác đồ điều trị: lựa chọn phác đồ theo thứ tự ( dùng phác đồ sau không dùng phác đồ trước) Bệnh nhân 70 tuổi, khơng có biến đổi di truyền del (11q) or del (17p) 16 - Rituximab 375mg/m2 truyền TM ngày Fludarabine + cyclophosphamide + rituximab (FCR) - Fludarabine 25mg/m2/ ngày TM ngày 1–3 - Cyclophosphamide 250mg/m2/ngày TM ngày 1-3 Bệnh nhân điều trị đợt, đợt 28 ngày Từ đợt rituximab : 500mg/m2 ngày Ngày 1–5: Fludarabine 25mg/m2 TM Fludarabine + rituximab (FR) Ngày 1: Rituximab 50mg/m2 TM Ngày 3: Rituximab 325mg/m2 TM Ngày 5: Rituximab 375mg/m2 TM Repeat cycle every 28 days for cycles with rituximab given at a dose of 375mg/m2 on day of subsequent cycles Day 1: Pentostatin 2mg/m2 IV plus cyclophosphamide 600mg/m2 IV, and rituximab 375mg/m2 IV Pentostatin + cyclophosphamide + rituximab (PCR)16 Repeat cycle every 21 days for cycles; administer rituximab thrice weekly at a dose of 100mg/m2 on day 1, followed by 375mg/m2 on days and of the first week only Day 1: Rituximab 375mg/m2 IV Bendamustine ± rituximab4-6 Days and 2: Bendamustine 90mg/m2 IV Repeat cycle every 28 days for cycles with rituximab given at a dose of 500mg/m2 on day of subsequent cycles Day 1: Obinutuzumab 100mg IV and chlorambucil 0.5mg/kg orally Obinutuzumab + chlorambucil2 Day 2: Obinutuzumab 900mg IV Day 8: Obinutuzumab 1000mg IV Day 15: Obinutuzumab 1000mg IV and chlorambucil 0.5mg/kg orally Repeat cycle every 28 days for cycles with obinutuzumab given at a dose of 1,000mg on day CLL without del (11q) or del (17p) Note: All recommendations are Category 2A unless otherwise indicated First-line therapy for patients age ≥70 or younger with comorbidities 17 REGIMEN Obinutuzumab + chlorambucil2 DOSING Day 1: Obinutuzumab 100mg IV and chlorambucil 0.5mg/kg orally Day 2: Obinutuzumab 900mg IV Day 8: Obinutuzumab 1000mg IV Day 15: Obinutuzumab 1000mg IV and chlorambucil 0.5mg/kg orally Repeat cycle every 28 days for cycles with obinutuzumab given at a dose of 1,000mg IV on day of subsequent cycles Cycle Rituximab + chlorambucil3 Days 1–7: Chlorambucil 8mg/m2/day orally Cycle Day 1: Rituximab 375mg/m2 IV Days 1–7: Chlorambucil 8mg/m2/day orally Cycle 4–8 Day 1: Rituximab 500mg/m2 IV Days 1–7: Chlorambucil 8mg/m2/day orally Repeat cycle every 28 days; Administer rituximab at dose of 375mg/m2 IV every months for years as maintenance therapy Day 0: Rituximab 375mg/m2 IV Bendamustine ± rituximab4-6 Days and 2: Bendamustine 70mg/m2 IV Repeat cycle every 28 days for cycles with rituximab given at a dose of 500mg/m2 on day and bendamustine at a dose of 90mg/m2 of subsequent cycles Day 1: Cyclophosphamide 750mg/m2 IV ± rituximab 375mg/m2 IV Cyclophosphamide, prednisone ± rituximab7 Days 1–5: Prednisone 100mg orally daily Repeat cycle every 21 days until maximal response, disease progression, or unacceptable toxicity Rituximab8 Day 1, 8, 15, and 22: Rituximab 375mg/m2/day IV Days 1–5: Fludarabine 25mg/m2 IV, ± Fludarabine ± rituximab9* 18 Day 1: Rituximab 50mg/m2 IV Day 3: Rituximab 325mg/m2 IV Day 5: Rituximab 375mg/m2 IV Repeat cycle every 28 days for cycles with rituximab given at a dose of 375mg/m2 on day of subsequent cycles Days 1–5: Cladribine 0.12mg/kg/day IV Cladribine10 OR Days 1–5 OR Days 1–7: Cladribine 0.1mg/kg/day IV continuous infusion over 24 hours daily Chlorambucil11,12 Repeat cycle every 28 days for cycles Days 1–28: Chlorambucil 0.4mg/kg/day with an increase to 0.8mg/kg orally daily Repeat cycle every 28 days for 12 cycles CLL with del (17p)1 First-line therapy Day 1: Alemtuzumab 3mg IV Alemtuzumab ± rituximab17,18 Day 2: Alemtuzumab 10mg IV Day 3, 10, 12, 17, 19, 24, and 26: Alemtuzumab 30mg IV Days 1, 8, 15, and 22: Rituximab 375mg/m2 IV Repeat cycle once depending on response and toxicity Day 0: Rituximab 375mg/m2 IV Fludarabine + cyclophosphamide + rituximab Days 1–3: Fludarabine 25mg/m2/day IV plus cyclophosphamide (FCR)13-15 250mg/m2/day Repeat cycle every 28 days for cycles with rituximab given at a dose of 500mg/m2 on day of subsequent cycles Days 1–5: Fludarabine 25mg/m2 IV Fludarabine + rituximab (FR)9 19 Day 1: Rituximab 50mg/m2 IV Day 3: Rituximab 325mg/m2 IV Day 5: Rituximab 375mg/m2 IV Repeat cycle every 28 days for cycles with rituximab given at a dose of 375mg/m2 on day of subsequent cycles Days 1–3: Methylprednisolone 1g/m2 IV High-dose methylprednisolone + rituximab17,18 Days 1, 8, 15, and 22: Rituximab 375mg/m2 IV Repeat cycle every 28 days for cycles Ibrutinib19 Obinutuzumab + chlorambucil2 Ibrutinib 420mg orally once daily until the onset of disease progression or unacceptable toxicity Day 1: Obinutuzumab 100mg IV and chlorambucil 0.5mg/kg orally Day 2: Obinutuzumab 900mg IV Day 8: Obinutuzumab 1000mg IV Day 15: Obinutuzumab 1000mg IV and chlorambucil 0.5mg/kg orally Repeat cycle every 28 days for cycles with obinutuzumab given at a dose of 1,000mg on day CLL with del (11q)1 First-line therapy Day 1: Obinutuzumab 100mg IV and chlorambucil 0.5mg/kg orally Obinutuzumab + chlorambucil2 Day 2: Obinutuzumab 900mg IV Day 8: Obinutuzumab 1000mg IV Day 15: Obinutuzumab 1000mg IV and chlorambucil 0.5mg/kg orally Repeat cycle every 28 days for cycles with obinutuzumab given at a dose of 1,000mg on day Day 1: Rituximab 375mg/m2 IV Rituximab + chlorambucil20 Days 1–7: Chlorambucil 10mg/m2 orally Repeat cycle every 28 days for cycles with rituximab given at a dose 20 of 500mg/m2 Day 0: Rituximab 375mg/m2 IV Bendamustine ± rituximab4-6 Days and 2: Bendamustine 90mg/m2 IV Repeat cycle every 28 days for cycles with rituximab given at a dose of 500mg/m2 on day of subsequent cycles Day 1: Cyclophosphamide 750mg/m2 IV ± rituximab 375mg/m2 IV Cyclophosphamide, prednisone ± rituximab7 Days 1–5: Prednisone 100mg orally daily Repeat cycle every 21 days until maximal response, disease progression, or unacceptable toxicity Day 1: Rituximab 375mg/m2 IV Reduced-dose FCR21 Days 2–4: Fludarabine 20mg/m2/day IV plus cyclophosphamide 150mg/m2/day IV Day 14: Rituximab 500mg/m2 IV Repeat cycle every 28 days for cycles with rituximab given at a dose of 500mg/m2 on days and 14 and fludarabine and cyclophosphamide given on days 1–3 of subsequent cycles; then, administer rituximab at a dose of 500mg/m2 on day every months until disease progression Rituximab8 Day 1, 8, 15, and 22: Rituximab 375mg/m2/day IV Days 1–28: Chlorambucil 40mg/m2 orally daily Chlorambucil11,12 Repeat cycle every 28 days for 12 cycles * In patients ≥ 70 ye LƠ XÊ MI KINH DÒNG LYMPHO ĐẠI CƯƠNG - Lơ xê mi kinh dòng lympho (Chronic Lymphocytic Leukemia - CLL) bệnh lý tăng sinh lympho ác tính đặc trưng tích lũy tế bào lympho trưởng thành, kích thước nhỏ máu ngoại vi, tủy xương hạch Theo xếp loại Tổ chức Y tế Thế giới năm 2008, tế bào bệnh lý Lơ xê mi kinh dòng lympho ln ln tế bào dòng lympho B Trong 21 đó, thể bệnh Lơ xê mi kinh dòng lympho T trước xếp lơ xê mi tế bào tiền lympho T - Bệnh gặp nhiều châu Âu Mỹ, gặp châu Á Lơ xê mi kinh dòng lympho chiếm khoảng 0,8% tổng số bệnh ung thư nói chung Tại Mỹ tỷ lệ mắc Lơ xê mi kinh dòng lympho trung bình 2,7/100.000 người, tỷ lệ dao động từ < đến 5,5/100.000 người toàn Thế giới Bệnh hay gặp người lớn tuổi, nam nhiều nữ (gấp khoảng 2,8 lần) - Cho đến nay, chưa có yếu tố đơn độc xác nhận gây bệnh Lơ xê mi kinh dòng lympho Các nhà khoa học cho việc tiếp xúc lâu ngày với hóa chất nơng nghiệp, chất độc màu da cam làm việc lâu dài môi trường điện từ trường làm gia tăng nguy mắc bệnh Nhiễm virus viêm gan C, Epstein-Barr virus đề cập đến yếu tố nguy làm tăng khả mắc bệnh Đã có vài báo cáo gia đình có nhiều người mắc Lơ xê mi kinh dòng lympho CHẨN ĐỐN 2.1 Lâm sàng - Có đến 25% người bệnh khơng có triệu chứng thời điểm chẩn đốn, mà thường phát cách tình cờ tăng tế bào lympho máu ngoại vi khơng giải thích Một số trường hợp khác có dấu hiệu mệt mỏi hạn chế hoạt động thể lực Ở giai đoạn muộn, người bệnh sụt cân, nhiễm trùng tái diễn, xuất huyết giảm tiểu cầu thiếu máu; - Trên 80% số người bệnh có hạch to, phần lớn vùng cổ, thượng đòn nách Kích thước hạch đa dạng, từ hạch nhỏ nhiều hạch lớn Các hạch khơng đau, khơng dính với nhau, mật độ Một tỷ lệ lớn người bệnh có hạch ổ bụng phát phim chụp cắt lớp vi tính; - Lách to xuất 50% số người bệnh, lách to mức độ nhẹ đến vừa Đôi lách to gây cường lách, gây thiếu máu giảm tiểu cầu; - Gan to gặp hơn, số trường hợp dẫn đến suy giảm chức gan; - Thâm nhiễm hạch triệu chứng gặp, số trường hợp có biểu viêm mũi mạn tính tượng thâm nhiễm tế bào Lơ xê mi kinh dòng lympho; - Thường có thiếu máu, xuất muộn nặng dần nên người bệnh để ý; - Xuất huyết giảm số lượng tiểu cầu; - Nhiễm trùng suy giảm miễn dịch, giảm bạch cầu hạt trung tính Người bệnh dễ bị nhiễm loại virus, nấm Nhìn chung, triệu chứng lâm sàng tiến triển từ từ thời gian dài, mờ nhạt, người bệnh để ý tới 2.2 Xét nghiệm 22 a Máu ngoại vi - Tăng số lượng tuyệt đối tế bào lympho G/L, nhiên hầu hết tăng 10 G/L, số người bệnh tăng cao 100 G/L Về hình thái, tế bào giống lympho trưởng thành máu ngoại vi, có số tế bào lympho kích thước lớn dạng tiền lympho không vượt 55% tổng số tế bào lympho; - Nồng độ hemoglobin giảm, sau thể rõ; hồng cầu bình sắc, kích thước bình thường; - Số lượng tiểu cầu lúc đầu bình thường, sau giảm dần; - Bạch cầu hạt giảm nặng b Tủy xương Dòng lympho chiếm 30% tế bào có nhân tủy xương Hình ảnh tế bào lympho xâm lấn phần toàn tổ chức tủy sinh máu Ở giai đoạn muộn thường thấy kiểu xâm lấn lan tỏa c Hạch Tổ chức hạch bị phá hủy tế bào xâm lấn, tế bào lympho nhỏ hình dạng giống máu ngoại vi Cấu trúc mô bệnh học tương tự u lympho tế bào nhỏ độ ác tính thấp d Xét nghiệm miễn dịch - Các tế bào Lơ xê mi kinh dòng lympho thường dương tính mạnh với CD5, CD19, CD23; dương tính yếu với CD20, CD79b, immunoglobulin bề mặt hai loại chuỗi nhẹ kappa lambda; âm tính với CD10, CD103; - Nghiệm pháp Coombs trực tiếp dương tính người bệnh có biểu tiềm ẩn nguy tan máu tự miễn; - Có thể giảm nồng độ globulin miễn dịch suy giảm chức tế bào T giai đoạn bệnh tiến triển; - Điện di protein huyết gặp hình ảnh globulin miễn dịch đơn dòng (khoảng 5% người bệnh) đ Một số bất thường di truyền tế bào Lơ xê mi kinh dòng lympho - Nhóm tiên lượng tốt: del 13q; đột biến gen Rb, Mir-15a, Mir-16-1; - Nhóm tiên lượng xấu: trisomy 12q, del 11q, del 17p, del 6q; đột biến gen P53, ATM, mdm2 2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán a Chẩn đoán xác định Theo tiêu chuẩn cập nhật (2008) Viện ung thư Quốc gia Hoa Kỳ, chẩn đoán xác định CLL đòi hỏi đồng thời tiêu chuẩn sau: 23 Số lượng tế bào lympho B trưởng thành, kích thước nhỏ máu ngoại vi tăng G/L, tỷ lệ prolymphocyte ≤ 55%; Chứng minh tính chất đơn dòng lympho B máu ngoại vi kỹ thuật flow cytometry: dương tính mạnh với CD5, CD19, CD23; dương tính yếu với CD20, CD79b, immunoglobulin bề mặt kappa lambda b Chẩn đoán giai đoạn Hiện có hệ thống sử dụng rộng rãi Thế giới: Giai đoạn theo Rai (1975) Nguy Thấp Trung bình Giai đoạn Cao Triệu chứng Tăng tế bào lympho Tăng tế bào lympho hạch to Tăng tế bào lympho gan/lách to kèm theo hạch to không Tăng tế bào lympho Hb < 11 g/dL kèm theo gan, lách, hạch to không Tăng tế bào lympho tiểu cầu < 100 G/L kèm theo gan, lách, hạch to không Giai đoạn theo Binet (1981) Giai đoạn A B C Triệu chứng Hb ≥ 10 g/dL, Tiểu cầu ≥ 100 G/L, < nhóm hạch to Hb ≥ 10 g/dL, Tiểu cầu ≥ 100 G/L, ≥ nhóm hạch to Hb < 10 g/dL Tiểu cầu < 100 G/L gan lách hạch to hay không c Chẩn đoán phân biệt - U lympho tế bào nhỏ: Hạch to nhiều, lách to, tế bào lympho máu ngoại vi < G/L, chẩn đoán xác định sinh thiết hóa mơ miễn dịch tổ chức hạch; - Tăng sinh lympho B đơn dòng: Tăng sinh lympho B máu ngoại vi < G/L, không thiếu máu, không giảm tiểu cầu, hạch lách không to; - Lơ xê mi tế bào tiền lympho B: Tỷ lệ tế bào tiền lympho B > 55% máu ngoại vi tủy xương, hình thái tế bào lớn hơn, non hơn, có hạt nhân; - Lơ xê mi tế bào tóc: Có tế bào “tóc” máu ngoại vi, CD5 âm tính, bạch cầu mono thường giảm; 24 - U lympho tế bào lympho-plasmo: Tế bào lympho máu ngoại vi bình thường tăng ít, sinh thiết hạch thấy tế bào lympho-plasmo, CD5 CD23 âm tính ĐIỀU TRỊ 3.1 Điều trị đặc hiệu - Với người bệnh giai đoạn sớm, bệnh ổn định (Binet A, B Rai 0, I, II khơng có biểu tiến triển bệnh) khơng cần thiết phải điều trị ngay, theo dõi dấu hiệu lâm sàng xét nghiệm tháng lần - Chỉ định điều trị hóa chất với người bệnh giai đoạn Binet A, B Rai 0, I, II có dấu hiệu bệnh tiến triển; Binet C Rai III, IV - Biểu tiến triển bệnh gồm: Triệu chứng B, thiếu máu giảm tiểu cầu xâm lấn tủy xương, gan lách hạch to nhiều, thời gian tăng gấp đôi số lượng tế bào lympho tháng (với người bệnh có số lượng tế bào lympho > 30 G/L), tan máu giảm tiểu cầu miễn dịch đáp ứng với corticoid a Phác đồ cho người bệnh 70 tuổi, chức tim gan thận bình thường - FR (fludarabine + rituximab): + Fludarabine 25mg/ m2 da/ x ngày (ngày 1, 2, 3, 4, 5); + Rituximab 375mg/ m2 da (ngày 0) - FCR (fludarabine + cyclophosphamide + rituximab): + Fludarabine 25mg/ m2 da/ ngày x ngày (ngày 1,2,3); + Cyclophosphamide 250mg/ m2 da/ ngày x ngày (ngày 1,2,3); + Rituximab 375mg/ m2 da (ngày 0) Lưu ý: - Các phác đồ dùng tối đa đến đợt (tùy theo đáp ứng người bệnh) Khoảng cách đợt điều trị thường 28 ngày - Một số tác giả khuyên: Khi định điều trị đưa nên xác định rõ mục tiêu đợt điều trị (ví dụ để làm giảm số lượng bạch cầu lympho, để làm cho lách nhỏ lại…); sau giải mục tiêu đề nên tạm ngừng điều trị chuyển sang uống trì chlorambucil mg/ ngày b Phác đồ cho người bệnh 70 tuổi - Chlorambucil 2-4mg uống hàng ngày - Fludarabine 25mg/ngày + cyclophosphamide 250mg/ngày x ngày - Bendamustine 70mg/ m2 da x ngày Lưu ý: Có thể điều trị 2-3 đợt tùy thuộc vào đáp ứng lâm sàng xét nghiệm người bệnh (ví dụ lách hạch nhỏ lại, số lượng bạch cầu lympho giảm xuống…); sau giải mục tiêu điều trị nên tạm ngừng chuyển sang uống trì Chlorambucil 25 3.2 Điều trị biến chứng a Tan máu tự miễn giảm tiểu cầu miễn dịch xuất tự kháng thể - Methylprednisolone: 2-4mg/ kg cân nặng/ ngày, giảm dần liều dừng người bệnh khơng biểu tan máu giảm tiểu cầu miễn dịch; - Rituximab truyền tĩnh mạch 375mg/ m2 da / tuần x tuần; - Cắt lách điều trị nội khoa không đáp ứng b Điều trị nhiễm trùng suy giảm miễn dịch - Kháng sinh, chống nấm, kháng virus; - Có thể dự phòng truyền globulin miễn dịch TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ (theo International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia - 2008) 4.1 Đáp ứng hoàn toàn - Số lượng lymphoxit máu ngoại vi < G/L; - Khơng hạch to (kích thước > 1,5 cm); - Khơng gan lách to; - Khơng có triệu chứng B; - Bạch cầu trung tính > 1,5 G/L; Hb > 110 G/L; Tiểu cầu > 100 G/L; - Số lượng tế bào tủy giới hạn bình thường, dòng lympho giảm < 30% tế bào có nhân tủy xương 4.2 Đáp ứng phần - Số lượng lymphoxit máu ngoại vi giảm > 50% so với trước điều trị; - Kích thước hạch giảm > 50% so với trước điều trị; - Kích thước gan lách giảm > 50% so với trước điều trị; - Bạch cầu trung tính > 1,5 G/L; tiểu cầu > 100 G/L tăng > 50% so với trước; Huyết sắc tố > 110 G/L tăng > 50% so với trước điều trị; - Dòng lympho xâm lấn tủy xương giảm tối thiểu 50% so với trước điều trị TIÊN LƯỢNG Các yếu tố có giá trị tiên lượng Lơ xê mi kinh dòng lympho Yếu tố tiên lượng tốt Giai đoạn sớm theo Rai Binet Xâm lấn kiểu khe kẽ thành nốt lympho B tủy xương Thời gian tế bào lympho tăng gấp đôi > 12 tháng CD38 âm tính Đột biến gen chuỗi nặng Yếu tố tiên lượng xấu Giai đoạn muộn theo Rai Binet Xâm lấn kiểu lan tỏa lympho B tủy xương Thời gian tế bào lympho tăng gấp đôi < 12 tháng CD38 dương tính Khơng có đột biến gen chuỗi nặng 26 Yếu tố tiên lượng tốt immunoglobulin ZAP-70 âm tính Del 13q14 Yếu tố tiên lượng xấu immunoglobulin ZAP-70 dương tính Del 11q23 Del 17p đột biến P53 Tăng TNF-α, β2 microglobulin, LDH TÀI LIỆU THAM KHẢO Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al (2008), “Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines” Blood; 111: 5446-5456 Rawstron AC, Bennett FL, O’Connor SJ et al (2008), “Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia” N Engl J Med; 359: 575-583 Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al (2010), “Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase III trial” Lancet; 376: 1164-1174 Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P et al (2010), “Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia” J Clin Oncol; 28: 1756-1765 Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A et al (2009), “Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia” J Clin Oncol; 27: 4378-4384 27 ... Thalassemi tình trạng thiếu hụt gen tổng hợp chuỗi globin Tên gọi: α thalassemi: Do thiếu hụt gen α β thalassemi: Do thiếu hụt gen β * Lâm sàng − Thiếu máu; − Vàng da; − Lách to, có gan to; − Xạm... Rituximab + cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + methylprednisone (RCHOP) + Rituximab 375mg/ m2 da (ngày 0); + Cyclophosphamide 750mg/ m2 da (ngày 1); 13 + Doxorubicin 50mg/ m2 da (ngày... Vân Oanh 1.Tiêu chuẩn chẩn đoán: - Tế bào lympho B tăng > 5G/l máu ngoại vi ( chủ yếu prolymphocyt lymphocid) - flow cutometry : tế bào B đơn dòng Các xét nghiệm cần làm: -Xét nghiệm - Tủy đồ -