TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG BỘ MÔN DƯỢC LÍ DƯỢC LÍ DI TRUYỀN NHÓM 1: Đồng Viết Quang Lương Minh Phương Lê Thị Trang Nguyễn Thị Tuyến I KHÁI NIỆM I KHÁI NIỆM  Thuật ngữ pharmacogenomics xuất phát từ: pharmacology (dược lý học) Genomic (genetic: di truyền học)  Dược lý di truyền học ngành khoa học đứng dược lý học di truyền học,nghiên cứu tập trung vào việc tìm hiểu gen ảnh hưởng đến phản ứng cá nhân với thuốc  Nghiên cứu tác động gene yếu tố môi trường bao gồm: cytochrome P450 (CYP450), phản ứng liên kết (liên hợp) tác nhân vận chuyển Một số khái niệm quan trọng:(thông tin cần biết) • Hệ gene người: 22 cặp nhiễm sắc thể thường cặp nhiễm sắc thể giới tính • Đơn vị hệ gene: gene • 2% số gene mã hoá proteins, phần lại cấu trúc DNA • Hệ gene bao gồm khoảng tỉ cặp DNA với xấp xỉ 30 000 gene mã hoá proteins • Giải trình tự DNA cặp gene khác với gene thuộc cặp Một số khái niệm quan trọng (tt) • SNPs (đa hình nucleotid đơn): đặc trưng cho khác biệt trình tự cá thể ( kiểu SNP/1000 cặp đôi cấu trúc DNA) • 1% SNPs ảnh hưởng đến vùng mã hoá protein dải trình tự DNA • SNPs thay đổi chế sản xuất protein    Mục tiêu pharmacogenomics giúp bác sĩ chọn loại thuốc liều lượng phù hợp cho người, thích hợp với gen cá thể bệnh nhân, yếu tố khác tuổi, giới tính, môi trường xung quanh, nếp sống, tình trạng sức khoẻ  Điều làm cho thuốc có  Hiệu tối ưu  Tác dụng phụ tối thiểu II Ứng dụng đa hình di truyền đa dạng đáp ứng thuốc liều thuốc  Các emzyme chuyển hoá thuốc  Các tác nhân vận chuyển thuốc  Các receptor Thông qua yếu tố trên, đa hình dt ảnh hưởng đến đáp ứng thuốc liều dùng thuốc II Ứng dụng đa hình di truyền đa dạng đáp ứng thuốc liều thuốc -Chuyển hóa thuốc Vận chuyển thuốc Mẫn cảm với bệnh Sự nhạy cảm tật thụ quan Phản ứng phụ -Có tác dụng/ thuốc tác dụng II Ứng dụng đa hình di truyền đa dạng đáp ứng thuốc liều thuốc  Các khác biệt tác dụng thuốc  Hoạt động enzymes chuyển hoá thuốc: - Tuỳ thuộc vào cá thể khác - Trong cá thể: thay đổi theo thời gian (có lẽ tác động nhân tố môi trường)  Sự hoạt động tác nhân vận chuyển(chất vận chuyển) thụ quan: phụ thuộc vào cấu trúc genes nhân tố môi trường II Ứng dụng đa hình di truyền đa dạng đáp ứng thuốc liều thuốc 1.1 Các enzym chuyển hóa thuốc DMEs  Thuốc chuyển hoá toàn thể  Giúp cá thể thích nghi với môi trường  Hoạt hoá thuốc  Làm giảm/mất độc tích hoạt chất  Chuyển hoá hoạt chất không độc thành hoạt chất có tính độc III.Tác động Dược lý Di truyền lên Dược động học hiệu thuốc  Venlafaxine Enzyme CYP2D6 III.Tác động Dược lý Di truyền lên Dược động học hiệu thuốc  Ưu -nhược điểm cá thể có Enzyme chuyển hoá yếu PM (Poor Metabolizer) Ưu điểm Nhược điểm - Để có hiệu quả: yêu cầu lượng thuốc - Liều dùng thông thường gây ngộ độc (giảm chi phi) - Hiệu chỉnh liều trước sử dụng - Giảm nguy tương tác thuốc III.Tác động Dược lý Di truyền lên Dược động học hiệu thuốc  Tương tác Venlafaxine+Quinidine với Enzyme CYP2D6, Sự thay đổi kiểu hình III.Tác động Dược lý Di truyền lên Dược động học hiệu thuốc  WAFARIN -Tần số Alen CYP2C9 -Hai Alen thông dụng *2 *3 với hiệu ứng giảm hoạt động Enzyme chuyển hoá thuốc DME: -Hơn 30% dân số châu Âu nguồn gốc Đông Nam châu Âu có hai Alen *2 *3 với tần số tương ứng 0.1 0.08 -Hiếm xuất người châu Á người Mỹ gốc Phi Hơn 95% số người có Alen dạng tự nhiên (Alen tương ứng với enzyme *1 EM) IV Ý NGHĨA  Hiện thuốc sản xuất theo ý tưởng “một kích thước phù hợp với tất cả” phát triển nghiên cứu gen thay đổi điều đó, hướng tới phát triển sản xuất sử dụng loại thuốc cá nhân hóa, phù hợp với cá thể, kiểu gen  Tùy thuộc vào cấu trúc di truyền bệnh nhân, số loại thuốc đáp ứng tốt hiệu hơn, có nhiều tác dụng phụ hơn, đặc biệt thuốc có độc tính mạnh thuốc có cửa sổ điều trị hẹp   IV Ý NGHĨA  Pharmacogenomics giúp bệnh nhân tiết kiệm thời gian tiền bạc cách sử dụng thông tin cấu trúc di truyền bệnh nhân, bác sĩ tránh phương pháp thử nghiệm tìm thuốc thích hợp cho điều trị ( dò thuốc, dò liều) để lựa chon từ đầu Ví dụ : thuốc hiệu tác dụng bệnh nhân, liều có hiệu không giống ỏ cá thể khác Độc tính thuốc  Thuốc chống đông warfarin, nhóm bệnh nhân có gen di truyền kháng warfarin (liên quan đến enzyme CytP2C9) để đạt hiệu điều trị phải dùng liều điều trị cao người bình thường chí gấp đôi V ỨNG DỤNG VI.Pharmacogenomics ứng dụng y học  Khi người chẩn đoán với bệnh ung thư vú chẳng hạn, dĩ nhiên bệnh nhân phải dùng thuốc Cả bệnh nhân thầy thuốc lựa chọn  thuốc dựa trị liệu tiêu chuẩn hướng dẫn liều dùng cho bệnh nhân Tất nhiên bác sỹ sử dụng thông số cân nặng, tuổi, bệnh sử, có vấn đề liên quan tới máu v.v Mặc dầu vậy, bệnh nhân bác sỹ phản ứng thực thể với thuốc Điều bệnh nhân phải hứng chịu hiệu ứng phụ khủng khiếp không bị gây hấn  bệnh nhân phải lui tới bác sỹ nhiều lần để điều chỉnh liều lượng cắt bỏ thuốc.  VI.Pharmacogenomics ứng dụng y học  Tuy nhiên, Pharmacogenomics làm  Rút ngắn trình Trước sử dụng loại thuốc đơn lẻ, bệnh nhân làm Test máu để phát xem có biến đổi di truyền không Dựa kết Test mà người ta biết liệu thuốc có tác động ngược chiều hay Không đáp ứng thể với thuốc   Khi bác sỹ định cho dừng thuốc thay loại thuốc khác thay đổi liều lượng thuốc cho phù hợp với tính di truyền thể bệnh nhân - Vẽ đồ gen người tạo điều kiện cho việc tìm hiểu cách sâu sắc vai trò gien bệnh tật đáp ứng cá thể với thuốc VI.Pharmacogenomics ứng dụng y học  Hiện bác sĩ bắt đầu sử dụng thông tin pharmacogenomics kê đơn thuốc xét nghiệm gen thường áp dụng cho vài vấn đề sức khỏe đặc biệt Tuy nhiên với phát triển nhanh chóng lĩnh vực pharmacogenomics sớm áp dụng để phát triển thuốc điều trị bệnh tim, ung thư, hen suyễn, trầm cảm, nhiều bệnh thông thường khác… VI.Pharmacogenomics ứng dụng y học  Thuốc có tác dụng phụ gây loạn chức thất suy tim sung huyết điều tối cần xác định bệnh nhân có biến đổi gen này, người có đáp ứng với thuốc (việc có lợi ích giảm chi phí thuốc đắt tránh tác dụng không mong muốn) VI.Pharmacogenomics ứng dụng y học  Xét trường hợp kê đơn thuốc trastuzumab ( Herceptin) cho bệnh nhân ung thư vú, có tác dụng khoảng 30% bệnh nhân- người có gen mã hóa thụ thể yếu tố phát triển biểu mô ( HER2) có biến đổi gây sản sinh mức protein VI.Pharmacogenomics ứng dụng y học  Xét trường hợp bệnh nhân ung thư điều trị 5- Florouracil ADR: độc tính mạnh với thần kinh bệnh nhân bị biến đổi gen enzyme chuyển hóa thuốc dihydropyridin dehydrogenase VI.Pharmacogenomics ứng dụng y học  Đối với bệnh nhân nhiễm virus HIV gậy suy giảm miễn dịch người trước sử dụng Abacavir ( Ziagen) thuốc kháng virus, bác sĩ thường xuyên kiểm tra bệnh nhân HIV có biến thể di truyền khiến phản ứng xấu với thuốc hay không VI.Pharmacogenomics ứng dụng y học  FDA khuyến cáo xét nghiệm di truyền trước đưa hóa trị thuốc Mercaptopurine ( Purinethol) cho bệnh nhân mắc bệnh cầu cấp số người có biến thể dVI.Pharmacogenomics ứng dụng y học nayi truyền làm cản trở khả chuyển hóa thuốc gây tác dụng phụ nghiêm trọng gia tăng nguy nhiễm trùng trừ liều hiệu chỉnh phù hợp theo cấu trúc di truyền bệnh nhân ... pharmacogenomics xuất phát từ: pharmacology (dược lý học) Genomic (genetic: di truyền học)  Dược lý di truyền học ngành khoa học đứng dược lý học di truyền học,nghiên cứu tập trung vào việc tìm... thuốc III.Tác động Dược lý Di truyền lên Dược động học hiệu thuốc  Tương tác Venlafaxine+Quinidine với Enzyme CYP2D6, Sự thay đổi kiểu hình III.Tác động Dược lý Di truyền lên Dược động học hiệu... gồm dạng đồng phân quang học ◦ Cả đồng phân R S chuyển hoá Enzyme CYP2D6 (có đa hình di truyền) ◦ Trong có alen khiến cyp2d6 hoạt động bất hoạt III.Tác động Dược lý Di truyền lên Dược động học