Header Page of 116 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC VŨ THỊ LOAN KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU- BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội – 2017 Footer Page of 116 Header Page of 116 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC VŨ THỊ LOAN KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU – BỆNH VIÊN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QH 2012.Y Ngƣời hƣớng dẫn: TS Cẩn Tuyết Nga PGS.TS Lê Thị Luyến Hà Nội – 2017 Footer Page of 116 Header Page of 116 LỜI CẢM ƠN Trƣớc tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Lê Thị Luyến – Giảng viên Khoa Y Dƣợc – Đại học Quốc gia Hà Nội, TS Cẩn Tuyết Nga – Phó Khoa dƣợc – Bệnh viện Bạch Mai, TS.BS Phạm Cẩm Phƣơng – Phó giám đốc Trung tâm y học hạt nhân ung bƣớu – Bệnh viện Bạch Mai ngƣời thầy hƣớng dẫn bảo tận tình, cho nhiều ý kiến nhận xét quý báu nhƣ truyền đạt cho tinh thần học hỏi, làm việc nghiêm túc trình thực khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn BS Lê Viết Nam – Trung tâm y học hạt nhân ung bƣớu – Bệnh viện Bạch Mai có hƣớng dẫn, góp ý kiến nhận xét quý báu tạo điều kiện thuận lợi nhƣ sẵn sàng giải đáp thắc mắc để hoàn thành khóa luận Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể Trung tâm Y học hạt nhân ung bƣớu, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Phòng Công nghệ - Thông tin, Khoa Dƣợc Phòng Lƣu trữ bệnh án tạo điều kiện để thực khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, toàn thể thầy cô giáo Khoa Y dƣợc- Đại học Quốc gia Hà Nội cho kiến thức quý báu trình học tập trƣờng Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn bệnh nhân đồng hành với suốt trình thực nghiên cứu Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè bên cạnh, động viên, khích lệ lúc khó khăn nhƣ trình thực khóa luận Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2017 Vũ Thị Loan Footer Page of 116 Header Page of 116 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………… CHƢƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .7 1.1.Tổng quan ung thƣ phổi 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Triệu chứng lâm sàng 1.1.3 Triệu chứng cận lâm sàng 1.1.4 Chẩn đoán 1.1.5 Điều trị .11 1.2 Tổng quan Vinorelbine 13 1.2.1 Đặc điểm dược lực học 14 1.2.2 Đặc tính dược động học 15 1.2.3 Chỉ định 15 1.2.4 Liều lượng cách dùng 15 1.2.5 TDKMM 17 1.3 Tổng quan số nghiên cứu bật vinorelbine 17 CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .19 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu .19 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 20 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 20 2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 20 2.2.4 Nội dung nghiên cứu 21 2.3 Các tiêu nghiên cứu 22 Footer Page of 116 Header Page of 116 2.3.1 Các tiêu nghiên cứu khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine 22 2.3.2 Các tiêu nghiên cứu đánh giá TDKMM vinorelbine 23 2.4 Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng nghiên cứu .24 2.4.1 Tiêu chí phân tích định - liều dùng vinorelbine 24 2.4.2 Tiêu chí đánh giá hiệu điều trị vinorelbine 25 2.4.3 Tiêu chí đánh giá TDKMM vinorelbine 26 2.5 Phƣơng pháp xử trí số liệu 27 CHƢƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .28 3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 28 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới 28 3.1.2 Phân loại giai đoạn bệnh mô bệnh học .29 3.1.3 Triệu chứng lâm sàng .30 3.1.4 Tình trạng di 30 3.1.5.Các phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu .31 3.1.6 Bệnh lý kèm theo .32 3.2 Tình hình điều trị 32 3.2.1 Đặc điểm thuốc sử dụng 33 3.2.2 Đặc điểm sử dụng thuốc 33 3.2.3 Đánh giá đáp ứng điều trị 34 3.3 TDKMM 40 3.3.1 Tỷ lệ xuất TDKMM 40 3.3.2 Tỷ lệ xuất TDKMM sau chu kì 42 3.3.3 Mức độ nghiêm trọng TDKMM 45 3.3.4 Xử trí TDKMM 46 3.4 Tƣơng quan liều dùng với đáp ứng điều trị TDKMM .47 CHƢƠNG IV: BÀN LUẬN 47 4.1 Bàn luận tình hình sử dụng vinorelbine .48 4.1.1 Bàn luận đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu trước điều trị 48 4.1.2 Bàn luận đặc điểm sử dụng thuốc vinorelbine nhóm bệnh nhân nghiên cứu 51 Footer Page of 116 Header Page of 116 4.2 Bàn luận đánh giá đáp ứng TDKMM vinorelbine 53 4.2.1 Đánh giá hiệu điều trị sau sử dụng thuốc vinorelbine 53 4.2.2 TDKMM vinorelbine trình điều trị UTP 55 4.3 Một số hạn chế nghiên cứu 58 KẾT LUẬN 59 KIẾN NGHỊ .60 Footer Page of 116 Header Page of 116 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu AJCC ALT AST AHFS DI CEA Diễn giải American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thƣ Hoa Kì) Aspartate Amino Transferase Alanin Amino Transferase American Hospital Formulary Service Drug Information (Dƣợc thƣ quốc gia Mỹ) Carcinoma Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thƣ biểu mô phôi) Cysfra Cytokeratin 19 Fragments (Phân đoạn cytokeratin 19) CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Phân độ biến cố bất lợi) IARC FDA MedDRA NCI NSCLC NST PET/CT TDKMM TNM UICC UT UTBM UTP UTPKTBN UTPTBN WHO Footer Page of 116 International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu ung thƣ giới) Food and Drug administration (Cục quản lý Dƣợc phẩm Thực phẩm Hoa Kì) Medical Dictionary for Regulatory Activities (Từ điển thuật ngữ Y khoa sử dụng đăng kí thuốc) National Cancer Institute (Viện ung thƣ Quốc gia) Non Small Cell Lung Cancer ( Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ) Nhiễm sắc thể Positron Emission Tomography / Computed Tomography (Kỹ thuật ghi hình xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính) Tác dụng không mong muốn Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM) Union for International Cancer Control (Ủy ban phòng chống ung thƣ giới ) Ung Thƣ Ung thƣ biểu mô Ung thƣ phổi Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ Ung thƣ phổi tế bào nhỏ World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) Header Page of 116 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Giai đoạn bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ AJCC .11 Bảng 1.2 Liều dùng vinorelbine từ tuần thứ tƣ dựa số lƣợng bạch cầu 16 Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi giới 28 Bảng 3.2 Bảng phân loại giai đoạn bệnh mô bệnh học .29 Bảng 3.3 Tình trạng di .30 Bảng 3.4 Bảng phƣơng pháp điều trị trƣớc thời điểm nghiên cứu 31 Bảng 3.5 Các bệnh lý kèm theo .32 Bảng 3.6 Liều dùng trình điều trị 33 Bảng 3.7 Đáp ứng điều trị lâm sàng 35 Bảng 3.8 Tỷ lệ xuất TDKMM suốt thời gian nghiên cứu .41 Bảng 3.9 Bảng tỷ lệ xuất TDKMM theo liều 42 Bảng 3.10 Mức độ nghiêm trọng TDKMM toàn thời gian nghiên cứu 45 Bảng 3.11 Xử trí TDKMM 46 Footer Page of 116 Header Page of 116 DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo vinorelbine 14 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu .21 Hình 3.1 Các triệu chứng lâm sàng trƣớc điều trị 30 Hình 3.2 Liều dùng theo chu kì 34 Hình 3.3 Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST 36 Hình 3.4 Đáp ứng điều trị theo giai đoạn bệnh .37 Hình 3.5 Đánh giá đáp ứng điều trị phân theo liều 38 Hình 3.6 Tỷ lệ giảm chất điểm u trình điều trị 39 Hình 3.7 Tỷ lệ giảm chất điểm u qua chu kì điều trị .40 Hình 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân có số huyết học giảm sau chu kì .43 Hình 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân có số chức gan cao qua chu kì điều trị 44 Hình 3.10 Tỷ lệ bệnh nhân có số chức thận tăng qua chu kì 45 Hình 3.11 Tƣơng quan liều với đáp ứng điều trị TDKMM 47 Footer Page of 116 Header Page 10 of 116 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ phổi (UTP) bệnh lý ác tính phổ biến, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thƣ giới Ung thƣ phổi trở thành mối lo ngại đe dọa sức khỏe, phát triển toàn cầu Theo thống kê quan nghiên cứu ung thƣ quốc tế (IARC) năm 2012, giới có khoảng 1,82 triệu ngƣời mắc 1,59 triệu trƣờng hợp chết bệnh Tại Việt Nam, số liệu theo thứ tự tƣơng ứng 21,87 nghìn 19,56 nghìn ngƣời, 80-85% trƣờng hợp ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), 62,55% bệnh nhân vào viện không khả phẫu thuật [15, 25] Hiện nay, chẩn đoán điều trị UTPKTBN có nhiều tiến với đa dạng kỹ thuật chẩn đoán nhƣ phƣơng pháp điều trị Về chẩn đoán, chẩn đoán nhanh sớm thông qua kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, nội soi, siêu âm, chụp cắt lớp, sinh thiết… Tuy nhiên thói quen không thƣờng xuyên khám sức khỏe định kỳ nên đa số ngƣời Việt Nam phát mắc UTP thƣờng giai đoạn muộn khó điều trị Về điều trị UTP điều trị đa mô thức bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích tùy thuộc vào giai đoạn bệnh Phẫu thuật đƣợc lựa chọn ung thƣ phổi giai đoạn phẫu thuật đƣợc, nhƣng bệnh nhân phát mắc ung thƣ phổi thƣờng giai đoạn muộn khó phẫu thuật [8, 22, 33] Xạ trị làm hạn chế phát triển khối u ức chế hoạt động tế bào lan tràn rải rác xung quanh khối u trƣớc sau phẫu thuật Nhƣợc điểm phƣơng pháp xâm hại tế bào lành xung quanh vị trí xạ trị [6, 13, 28] Điều trị hóa chất phƣơng pháp sử dụng thuốc ức chế phát triển, nhân lên tế bào ung thƣ thải loại chúng khỏi thể, phƣơng pháp có vai trò quan trọng điều trị UTP đặc biệt UTPKTBN giai đoạn muộn không phẫu thuật đƣợc Các nghiên cứu cho thấy tác động tích cực nhóm hóa trị, hiệu điều trị tốt an toàn xạ trị Vinorelbine thuốc thuộc nhóm hóa trị đƣợc cục quản lý dƣợc phẩm (FDA) Hoa Kì chấp thuận cho sử dụng điều trị UTP ngƣời từ năm 1994 [38] đƣợc áp dụng điều trị nhiều nƣớc giới có Việt Nam Bên cạnh hiệu đƣợc chứng minh, vinorelbine có số TDKMM Footer Page 10 of 116 Header Page 75 of 116 PHỤ LỤC 2: BẢNG PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ TDKMM THEO CTCAE v4.0 Mức độ TDKMM Thiếu máu Hgb1-1.5 lần dùng thuốc chống đông máu >1.5-2.5ULN; >1.5-2.5 lần dùng thuốc chống đông má >2.5ULN; >2.5 lần dùng thuốc chống đông máu – 5- Giảm