ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH BỘ MÔN MÔ - PHÔI – DI TRUYỀN DI TRUYỀN Y HỌC ~ 2011 ~ MỤC LỤC MỤC LỤC .i DANH MỤC CÁC BẢNG .ii DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH iii BÀI 1: ĐẠI CƯƠNG DI TRUYỀN Y HỌC BÀI 2: BỆNH DI TRUYỀN: ĐỊNH NGHĨA – PHÂN LOẠI .11 BÀI 3: CƠ SỞ DI TRUYỀN NGƯỜI 17 BÀI 4: BỆNH NHIỄM SẮC THỂ 28 BÀI 5: BỆNH DI TRUYỀN ĐƠN GIEN 57 BÀI 6: DI TRUYỀN ĐA YẾU TỐ VÀ BỆNH LÝ ĐA YẾU TỐ 80 BÀI 7: DI TRUYỀN UNG THƯ 90 BÀI 8: GIỚI THIỆU CÁC KỸ THUẬT CHẨN ĐOÁN DI TRUYỀN .104 BÀI 9: DI TRUYỀN HỌC QUẦN THỂ .128 BÀI 10: NGUYÊN LÝ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ DI TRUYỀN.146 BÀI 11: DỰ PHÒNG VÀ THAM VẤN DI TRUYỀN .153 i DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Nguy sinh mắc bệnh Trisomy 21 theo tuổi mẹ .36 Bảng 2: Phân biệt HC Down HC Down chuyển đoạn .53 Bảng 3: Nguy tương đối số bệnh thường gặp .83 Bảng 4: Hệ số tương quan tính trạng dấu vân tay 85 Bảng 5: Lựa chọn kỹ thuật chẩn đoán di truyền 117 Bảng 6: Tần số kiểu gien alen CCR5 bình thường alen ΔCCR5 bị đoạn 130 Bảng 7: Tần số kiểu giao phối cháu quần thể cân Hardy-Weinberg với kiểu gien cha mẹ theo công thức p2 : 2pq : q2 132 Bảng 8: Tần số kiểu gien gien liên kết NST giới tính X (ở bệnh mù màu).135 Bảng 9: Các bệnh xảy đột biến với giá trị phù hợp không 141 ii DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH Hình 1: Nhiễm sắc tử nhiễm sắc thể Hình 2: Một số ký hiệu sử dụng để lập gia hệ Hình 3: Phân loại bệnh theo tỉ trọng môi trường – di truyền 15 Hình 4: Sự co xoắn DNA .19 Hình 5: Cấu trúc chung NST 19 Hình 6: Bộ NST xếp theo kích thước số tâm .21 Hình 7: Nhiễm sắc thể đồ trường hợp 46, XX .22 Hình 8: Hình ảnh FISH trường hợp đoạn hội chứng William 22 Hình 9: Nhuộm toàn NST số 2, số số 19 trường hợp bất thường cấu trúc NST phức tạp 23 Hình 10: NST đồ quang phổ trường hợp bệnh máu ác tính 24 Hình 11: Nhiễm sắc thể đồ trường hợp tam bội thể .31 Hình 12: Các chế tạo giao tử lệch bội 33 Hình 13: Nét mặt điển hình bệnh nhân Trisomy 21 38 Hình 14: Nhiễm sắc thể đồ trường hợp Trisomy 21 .38 Hình 15: Hình ảnh FISH trường hợp Trisomy 21 38 Hình 16: Những dị dạng điển hình hội chứng Patau 40 Hình 17: Những dị dạng điển hình hội chứng Edwards .41 Hình 18: Karyotype trường hợp Klinefelter 47, XXY 43 Hình 19: Phát sinh sai lệch kiểu nhiễm sắc thể sai lệch kiểu nhiễm sắc tử .45 Hình 20: Các loại sai lệch kiểu nhiễm sắc tử 46 Hình 21: Sai lệch kiểu nhiễm sắc tử điển hình quan sát thấy 46 Hình 22: Cơ chế gây bất thường cấu trúc NST thường gặp 47 Hình 23: Cơ chế nhân đoạn thứ phát .49 iii Hình 24: A Nét mặt trẻ sơ sinh với Hội chứng mèo kêu; B Vùng đoạn cánh ngắn NST tính trạng liên quan 53 Hình 25A: Cây gia hệ gia đình với bệnh điếc thụ thể thần kinh tiến triển (progressive sensorineural deafness, DFNA1), bệnh lý di truyền trội NST thường Hình 25B: Cây gia hệ gia đình với bệnh lý bất sản sụn (achondroplasia), bệnh lý di truyền trội không hoàn toàn 63 Hình 26: Triệu chứng lâm sàng điển hình bệnh lý bất sản sụn 65 Hình 27: Một gia hệ điển hình cho bệnh lý di truyền lặn, NST thường 66 Hình 28: Hồng cầu hình liềm (mũi tên) bên cạnh hồng cầu bình thường 67 Hình 29: Hồng cầu hình liềm dễ gây tắc mạch máu 68 Hình 30: Cây gia hệ dạng chéo điển hình cho di truyền lặn liên kết NST X 70 Hình 31: Cây gia hệ điển hình cho bệnh lý di truyền trội liên kết NST X .72 Hình 32: Dị dạng cẳng tay Madelung đặc trưng 76 Hình 33: Hình thái NST X “dễ gãy” NST đồ 78 Hình 34: Dị dạng mặt đặc trưng hội chứng NST X dễ gãy 78 Hình 35 : Mô hình "ngưỡng bệnh lý" 86 Hình 36 : Cơ chế gây ung thư .93 Hình 37: Chuyển đoạn t(9;22) NST Philadelphia .96 Hình 38: Ung thư gia đình ung thư đột biến 97 Hình 39: Nguy ung thư vú 98 Hình 40: Phổ biểu gien ung thư 101 Hình 41: Giải trình tự theo phương pháp Dideoxy: hình ảnh điện di ống phản ứng 112 Hình 42: Giải trình tự theo phương pháp Dideoxy với loại dideoxynucleotide nhuộm huỳnh quang: kết điện di mao quản 112 Hình 43: Các giai đoạn nuôi cấy mô tế bào làm nhiễm sắc thể đồ 120 Hình 44 : Dụng cụ nuôi cấy 122 Hình 45: Máy hút vô trùng (laminar hood) 122 Hình 46: Nhiễm sắc thể nhuộm băng G 124 iv Hình 47: Nhiễm sắc thể nhuộm băng R 124 Hình 48: Tần số alen ΔCCR5 nhóm dân cư từ Châu Âu, Trung Đông tiểu lục địa 144 Hình 49: Tính nguy theo đoán Trong gia đình có bị rối loạn đa yếu tố rối loạn nhiễm sắc thể Nếu trước bị hở đốt sống thần kinh, nguy 4% Nếu sinh bị hội chứng Down, nguy sinh bị Down 1% .158 Hình 50: Di truyền theo định luật Mendel 159 Hình 51: Cây gia hệ cho thấy di truyền lặn NST thường có nguy tái phát khác 159 Hình 52: Cây gia hệ tính xác suất theo Baye .160 v Đại cương Di truyền Y học BÀI 1: ĐẠI CƯƠNG DI TRUYỀN Y HỌC DÀN BÀI I Vai trò ngành Di truyền Y học đại II Một số thuật ngữ thường sử dụng Di truyền học III Phương pháp phân tích gia hệ IV Các công cụ nghiên cứu di truyền tế bào phân tử V Di truyền Y học MỤC TIÊU Học xong phần sinh viên có khả năng: Trình bày vai trò ngành di truyền Y học đại Giải thích số thuật ngữ thường sử dụng Di truyền học (DTH) Trình bày phương pháp phân tích gia hệ Liệt kê công cụ nghiên cứu di truyền tế bào phân tử Trình bày trình tự phương pháp tiếp cận bệnh lý di truyền VAI TRÒ CỦA NGÀNH DI TRUYỀN TRONG Y HỌC HIỆN ĐẠI Di truyền học Di truyền Y học Theo quan niệm Bateson (1906), di truyền học (genetics) khoa học nghiên cứu đặc tính di truyền biến dị vốn có sinh vật với nguyên tắc phương pháp điều khiển đặc tính Ở đây, tính di truyền (heredity) biểu giống với cha mẹ; tính biến dị (variability) biểu sai khác cha mẹ với Với khái niệm đại, di truyền học khoa học nghiên cứu gien, nhằm giải thích đặc điểm chúng tìm hiểu cách gien biểu hiện, quy định tính trạng sinh vật Di truyền Y học gồm khía cạnh sau Di truyền người: bệnh lý di truyền người, tảng di truyền người có tương tác với tình trạng sức khỏe với bệnh lý khác, di truyền lâm sàng, xét nghiệm di truyền, dự phòng tham vấn Đại cương Di truyền Y học Di truyền ngành khoa học trẻ? Đúng không Ngành di truyền bắt nguồn từ quan sát giới tự nhiên người, dẫn đến giả thiết đầu tiên, cố gắng bước đầu nhằm lai tạo, cải tạo giống trồng vật nuôi Nhưng đến vài kỷ gần đây, ngành di truyền có bước tiến mạnh mẽ Với giải mã gien nhiều loài thực vật, động vật, gien người, nhà di truyền học đối mặt với lượng thông tin khổng lồ cần giải mã Công việc thực số bước đầu tiên, thử thách lớn thập kỷ tới Di truyền Y học chuyên khoa, phù hợp với đào tạo sau đại học với chương trình đào tạo bác sĩ đa khoa? Không Các bệnh nhân với bệnh lý di truyền gặp phòng khám đa khoa, chuyên khoa, hay phòng mạch tư Do đó, bác sĩ đa khoa cần trang bị kiến thức cần thiết để nhận diện, đánh giá định hướng xử trí thích hợp chuyển chuyên khoa Di truyền Bệnh di truyền bệnh Do ngành Di truyền có vị trí khiêm tốn Y khoa? Không Ngành di truyền không đề cập đến bệnh lý di truyền Ngày nay, vai trò tảng di truyền cá thể bệnh lý khác chứng minh Y học đại hướng đến “y học cá thể”: ý đến mối tương quan gien cá nhân người bệnh bệnh sử, bệnh sinh, phản ứng với môi trường, tương tác thuốc nhằm đánh giá xác chọn phương án điều trị tối ưu cho bệnh nhân Từ đó, Di truyền học trở thành môn Y học sở hữu ích cho chuyên ngành khác Y khoa Đại cương Di truyền Y học MỘT SỐ THUẬT NGỮ THƯỜNG SỬ DỤNG TRONG DTH bp, Kb Mb Tất DNA chứa nhân tế bào người lưỡng bội chứa khoảng tỷ nucleotide hay gọi cặp base (bp: base pair) Kilobase (Kb) = 1000 bp 1Megabase (Mb) = 1000 Kb Gien Trình tự nucleotide phân tử DNA xác định: vùng điều khiển "đóng gói" DNA nhân, đóng xoắn DNA nhiễm sắc thể; tín hiệu cho tự DNA; giới hạn vật lý gien; exon intron gien Trình tự exon lại xác định trình tự amino acid phân tử protein tương ứng; tín hiệu điều hòa biểu gien Gien định nghĩa trình tự nucleotide xác định protein tương ứng, vùng điều hòa liên quan Ngoài ra, có trường hợp gien không mã hóa cho protein mà cho RNA với nhiều chức đa dạng, đặc biệt gien quy định cho “RNA dài không mã hoá” (long non-coding RNA) hay tên gọi khác “RNA không mã hóa giống mRNA” (mRNA-like non coding RNA) Các RNA có vai trò quan trọng điều hòa biểu gien mã hóa cho protein Trong khuôn khổ sách này, thuật ngữ “gien” (nếu thích kèm) sử dụng cho gien có mã hóa cho protein Đa hình đột biến Các enzyme tham gia trình tự DNA có chức đọc lại mạch DNA tổng hợp sửa chữa lỗi phát sinh trình tự Nhưng enzyme không hoàn hảo, không đảm bảo sửa 100% lỗi Các đột biến gây tác nhân môi trường cần phát sửa chữa nhiều loại enzyme Quá trình phiên mã dịch mã mắc lỗi Những lỗi phát sinh trình giúp giải thích tượng đa hình tượng đột biến Đại cương Di truyền Y học Đa hình (polymorphism) khác biệt trình tự DNA so với tình trạng gốc (được xem tình trạng phổ biến, có trước) Bộ gien cá thể chứa hàng triệu đa hình Nói chung, khoảng 500 nucleotide chuỗi DNA có thay đổi nucleotide (thay đổi loại A, T, G, C), gọi SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) Mất thêm nucleotide (gọi indel) biến đổi thường gặp DNA đoạn thêm đoạn dài (vài chục đến vài trăm Kb), gọi thay đổi số lượng phiên (CNV: Copy Number Variation) Khi hai đoạn DNA tương ứng xác định khác nhau, chúng gọi hai allele Nếu cá thể mang hai allele giống vị trí xác định DNA, cá thể gọi đồng hợp (về allele đó) Trong trường hợp hai allele khác nhau, cá thể gọi dị hợp Nếu có hai allele cho đoạn DNA xác định, allele phổ biến không chiếm đến 99% dân số, allele gặp gọi đa hình, allele thường gặp gọi allele gốc (wild-type) Đa hình có hậu sau Không có hậu quan sát (đa số đa hình thuộc trường hợp này) Thay đổi quan trọng gien, cấu trúc protein Thay đổi lượng protein tổng hợp thời gian bán hủy protein Nhiều thay đổi sinh học nhỏ mà cộng dồn gây hậu đáng kể, trường hợp bệnh di truyền đa gien Thay đổi quan sát không gây hậu lâm sàng Đột biến thay đổi trình tự DNA có kéo theo hậu lâm sàng Do đó, để tiện phân tích nguyên nhân bệnh lý, sử dụng quy ước sau: Đối với khác biệt trình tự DNA so với tình trạng gốc: có kéo theo hậu lâm sàng: gọi đột biến không kéo theo hậu lâm sàng: gọi đa hình Locus loci Khi xem xét, phân tích, nghiên cứu vị trí gien (có thể bao gồm hay nhiều gien), vị trí gọi locus Nhiều locus gọi loci Một nhiều locus NST Kiểu gien, kiểu hình haplotype Cần làm số xét nghiệm thông thường nhằm đánh giá chung tình hình sức khoẻ bệnh nhân phát biến chứng bệnh có Trong số trường hợp phải thực xét nghiệm chuyên biệt đắt tiền làm tinh đồ… Xét nghiệm gien Đây xét nghiệm chuyên biệt có giá trị, sử dụng sau thực đầy đủ bước có hướng chẩn đoán bệnh đắt tiền Do đó, xét nghiệm sử dụng trường hợp cần thiết thường định bác sĩ di truyền Chẩn đoán tiền sanh Đây lĩnh vực rộng quan trọng Một cách tóm tắt, người ta thường sử dụng công cụ siêu âm, chọc hút ối, sinh thiết nhau, sinh thiết dây rốn sinh thiết bào thai để chẩn đoán bệnh di truyền bào thai Chẩn đoán tiền sanh thường đặt bà mẹ lớn tuổi sinh so, gia đình có người mắc bệnh di truyền nghi ngờ bào thai mắc bệnh không chữa (thông qua xét nghiệm thông thường)… Ví dụ, bà mẹ 40 tuổi có nguy sanh mắc hội chứng Down 1/100 Như bà mẹ lấy máu xét nghiệm để xác định có mắc hội chứng Down hay không Sau đó, người ta kiểm tra lại siêu âm, cuối vào tuần lễ thứ 15-16, chọc dò túi ối để lấy tế bào thai nhi làm xét nghiệm tế bào học (tìm nhiễm sắc thể 21)… 149 ĐIỀU TRỊ BỆNH DI TRUYỀN Việc điều trị bệnh di truyền nhằm mục đích: (1) kéo dài đời sống bệnh nhân; (2) giúp người bệnh có bình thường và; (3) giúp cho họ tái hoà nhập xã hội Tuy nhiên, bệnh di truyền không điều trị được, hầu hết trường hợp điều trị triệu chứng Do đó, muốn làm giảm bệnh di truyền, biện pháp chủ yếu hữu hiệu phòng ngừa Trong số trường hợp, người ta can thiệp vào bệnh lý di truyền mức độ định Vì có nhiều loại bệnh di truyền khác nhau, nên biện pháp can thiệp thay đổi theo loại bệnh Một cách tổng quát, người ta thường có hai bước tiến hành song song nhau: (1) điều trị khó chịu người bệnh sống hàng ngày (điều trị triệu chứng, điều trị tổng quát) (2) tác động lên chổ sai lệch máy di truyền Như ta biết, gien cho nhiều sản phẩm dịch mã Sản phẩm tác động lên trình chuyển hoá, tác động lên hoạt động quan tác động lên kiểu hình thể Như vậy, việc điều trị thay gien bị bệnh, bổ sung sản phẩm bị thiếu hụt gien này, tác động lên giai đoạn chuyển hoá, hoạt động quan hay dùng phẫu thuật để sửa chữa kiểu hình bị sai lệch Các phương pháp thường sử dụng điều trị bệnh di truyền: Điều trị tổng quát Thay gien bệnh gien lành Bổ sung sản phẩm nhân tạo gien Tác động lên chuyển hoá 150 Thay đổi điều kiện môi trường Phẫu thuật sửa chữa GIEN SẢN PHẨM CỦA GIEN CHUYỂN HOÁ HOẠT ĐỘNG CƠ QUAN HÌNH THÁI Các phương pháp điều trị thông thường Các biện pháp điều trị triệu chứng nhằm mục đích làm cho người bệnh tái hoà nhập với xã hội Ví dụ, bệnh nhân tiểu đường, việc sử dụng thuốc chống tiểu đường giúp cho bệnh nhân sống thoải mái làm việc bình thường Trong trình điều trị, người bác sĩ sử dụng xét nghiệm thuốc trường hợp bệnh lý khác, nghĩa là, không sử dụng phương tiện đặc biệt ngành di truyền phân tử Như vậy, việc điều trị bệnh di truyền không liên quan đến bác sĩ di truyền mà liên quan đến tất bác sĩ thuộc chuyên khoa khác Thay gien bệnh gien lành Hiện nay, người ta thay gien bị bệnh gien lành nhân tạo Nhờ trình phân tích gien, người ta biết gien bị đột biến điểm trật tự điểm gien bình thường Vì virus xâm nhập dễ dàng vào tế bào thể người, người ta đưa vào thể bệnh nhân loại virus không gây nguy hiểm virus mang gien lành Như vậy, virus xâm nhập vào tế bào, mang theo gien lành vào tế bào Trong tế bào, virus sinh sản, gien gien lành nhân lên gien lành sau giải mã cho sản phẩm thiếu hụt gien bệnh Tuy nhiên, việc kiểm soát virus, việc đưa gien vào tế bào sinh dục đặt nhiều vấn đề kỹ thuật y đức 151 Bổ sung sản phẩm nhân tạo gien Phương pháp đơn giản thay gien, người ta đưa vào định kỳ lượng sản phẩm thiếu hụt gien bệnh Tuy nhiên việc bào chế tốn phải bổ sung liên tục suốt đời gây cản trở cho trình tái hoà nhập bệnh nhân nhiều Tác động lên chuyển hoá Phương pháp tương tự phương pháp Thay đổi điều kiện môi trường Vì có nhiều bệnh di truyền chịu ảnh hưởng môi trường nên việc kiểm soát tạo môi trường thuận lợi quan trọng Ví dụ, bệnh nhân mắc hội chứng Down (Trisomy 21) cần sống môi trường khói bụi họ dễ viêm nhiễm đường hô hấp dẫn đến giảm tuổi thọ… Phẫu thuật sửa chữa Đây phương pháp điều trị hữu hiệu bệnh di truyền có biến đổi hình thái Sau mổ, bệnh nhân có sống bình thường, nhiên nguy sanh mắc bệnh không giảm Ví dụ, tật hở hàm ếch bệnh di truyền đa yếu tố giải dứt điểm phẫu thuật … 152 BÀI 11: DỰ PHÒNG VÀ THAM VẤN DI TRUYỀN DÀN BÀI I II III IV V Đại cương Tầm soát gien Chẩn đoán tiền sản Tạo môi trường sống tối ưu Tham vấn di truyền Quá trình tham vấn di truyền Xác định nguy tái phát Giải nguy tái phát gia đình Khía cạnh tâm lí tham vấn di truyền MỤC TIÊU Học xong phần này, sinh viên có khả năng: Giải thích biện pháp dự phòng di truyền Nêu định chẩn đoán tiền sản Giải thích định tham vấn di truyền Nêu bước tham vấn di truyền Áp dụng cách tính nguy di truyền tái phát theo định luật Mendel lâm sàng I ĐẠI CƯƠNG Có 6000 bệnh di truyền khác hầu hết khó điều trị Như biết, việc điều trị đa số trường hợp tạm thời làm giảm thiểu khó chịu, điều trị đặc hiệu liệu pháp thay gien tốn khó thực Ngoài ra, bệnh di truyền gây ảnh hưởng nặng nề đến cá nhân, gia đình người bệnh cho quần thể Người bệnh việc phải gánh chịu khó chịu bệnh, họ mang tâm lý tật nguyền nặng nề, khó hoà nhập với cộng đồng xã hội Hơn nữa, ngoại trừ bệnh di truyền theo tính trội, hầu hết bệnh di truyền xuất cách bất ngờ sống nên gây nhiều khó khăn dự phòng Chính lý 153 mà việc phòng ngừa bệnh di truyền đặc biệt quan trọng mang lại lợi ích cho cộng đồng cách đáng kể cách: Giảm thiểu tần suất mắc bệnh theo thời gian Giảm chi phí điều trị cho ngành y tế Giảm gánh nặng cho gia đình xã hội Các biện pháp dự phòng bao gồm: Tầm soát gien (genetic screening) Chẩn đoán tiền sanh (prenatal diagnosis) Tạo môi trường sống tối ưu (good environment) Tham vấn di truyền (counseling) TẦM SOÁT GIEN Gồm hai loại: Tầm soát người bệnh đồng hợp tử lặn: Thường áp dụng trẻ sơ sinh Sử dụng số xét nghiệm thông thường, tốn Tầm soát dân số có nguy cao Việc tầm soát nhằm mục đích có chẩn đoán kế hoạch điều trị sớm, hướng dẫn gia đình người bệnh hiểu tình trạng vấn đề xảy cho người bệnh Ngoài ra, việc chẩn đoán giúp cho cha mẹ bệnh nhi có định sinh hay không chọn lựa biện pháp ngừa thai, chẩn đoán tiền sanh Tầm soát người dị hợp tử mang gien lặn Thường áp dụng tùy theo quần thể, vùng hay quốc gia Một số bệnh di truyền thường có tần suất cao quần thể so với quần thể khác Tầm soát cần thiết để chẩn đoán tiền sản tiền làm tổ Ví dụ Thalassemia (bệnh thiếu máu tán huyết) bệnh thường gặp người Địa trung hải, đông nam á, Trung quốc…Tần suất người mang gien châu Á từ 1-2% CHẨN ĐOÁN TIỀN SẢN Trong trình khám thai, bác sĩ sản khoa phối hợp với nhà di truyền cung cấp kiến thức cho sản phụ bệnh lí di truyền, kiểu bệnh, tần suất người lành mang gien bệnh, nguy tái phát, xét nghiệm chẩn đoán di truyền (chọc ối, sinh thiết giai nhau, chọc hút máu cuống rốn) Vai trò nhà tham vấn di truyền nhận 154 thông tin chi tiết hệ bệnh sử gia đình để xác định nguy Những trường hợp cần tham vấn tiền sản: Mẹ lớn tuổi (>34 tuổi) Sàng lọc huyết lệch bội NST dương tính Bệnh nhân thành viên gia đình có rối loạn di truyền theo quy luật Mendel Tiền sinh bị rối loạn nhiễm sắc thể Bệnh sử gia đình có người chậm phát triển tâm thần hay di tật bẩm sinh Phát dị tật thai siêu âm Sảy thai liên tiếp Vô sinh Chủng tộc có nguy mang số rối loạn di truyền Mẹ tiếp xúc với yếu tố gây quái thai Cha mẹ quan tâm đến vấn đề Đồng huyết thống TẠO MÔI TRƯỜNG SỐN TỐI ƯU Thực biện pháp chống ô nhiễm môi trường (khói bụi, tia xạ, tia cực tím, tiếng ồn …), có quy định rõ ràng an toàn lao động… THAM VẤN DI TRUYỀN Là trình thông tin liên quan đến vấn đề người liên quan đến xảy nguy xảy rối loạn di truyền gia đình Tham vấn di truyền không hạn chế việc cung cấp thông tin tính toán nguy bệnh mà công việc trình khám phá thông tin 155 Quá trình tham vấn di truyền a Chỉ định Tiền sinh dị tật bẩm sinh, chậm phát triển tâm thần, hở đốt sống thần kinh, sứt môi hở hàm ếch Gia đình có số bệnh di truyền bệnh xơ nang, tiểu đường, hội chứng gãy nhiễm sắc thể X Chẩn đoán tiền sản Đồng huyết thống Tiếp xúc với hóa chất gây quái thai, thuốc, rượu Sảy thai liên tiếp Có bất thường di truyền b Quá trình tham vấn Hỏi bệnh sử gia đình, chủng tộc; thông báo cho cha mẹ nguy di truyền họ thành viên gia đình, đề nghị thêm xét nghiệm di truyền hay xét nghiệm tiền sản để giảm nguy bệnh tật Thông thường, tham vấn di truyền cho đối tượng gồm nhiều lần gặp gỡ, tiếp xúc thắc mắc, câu hỏi thường không đến lúc mà thường nảy sinh thực tế thời gian sau Một cách tổng quát, vấn đề thường quan tâm sau: Có phải bệnh di truyền không? Bệnh điều trị không? Bệnh cha hay mẹ? Có sinh tiếp không? Việc kết hôn nên nào? Để trả lời câu hỏi trên, người tham vấn phải thực bước sau: Chẩn đoán lâm sàng bệnh / khuyết tật Xác định bệnh / khuyết tật xét nghiệm Lập gia hệ Xác định kiểu di truyền, người mang gien Tính tỷ suất nguy Tìm hiểu yếu tố khác có liên quan (môi trường, thói quen …) Xác định nguy thai Giải thích, trò chuyện với người tham vấn An ủi, đồng cảm (ví dụ: nhiều người mắc, giàu nghèo nhau) c Mục tiêu tham vấn di truyền 156 Là cung cấp thông tin hỗ trợ gia đình nguy có hay người bị khiếm khuyết di truyền Tham vấn di truyền giúp cá nhân gia đình vấn đề sau: Hiểu chẩn đoán, kiểu rối loạn phương pháp điều trị có Hiểu kiểu di truyền rối loạn nguy tái phát thành viên gia đình Hiểu lựa chọn liên quan với nguy tái phát Xác định giá trị, niềm tin, mục tiêu mối quan hệ bị yếu tố nguy ảnh hưởng Lựa chọn hành động phù hợp để đánh giá nguy cơ, mục tiêu gia đình, chủng tộc, tôn giáo Người tham vấn di truyền không khuyên bệnh nhân nên làm xét nghiệm hay lựa chọn điều trị mà cung cấp thông tin hỗ trợ bệnh nhân trình đưa định thích hợp cho bệnh nhân gia đình họ Xác định nguy tái phát Là công việc quan trọng tham vấn di truyền Tính nguy lí tưởng dựa vào di truyền tự nhiên bệnh, gia hệ bệnh nhân cần tham vấn Những người cần tham vấn di truyền họ hàng người có rối loạn di truyền, tương lai người mang rối loạn di truyền gia đình có rối loạn nhiễm sắc thể thường trội hay nhiễm sắc thể giới tính Khi rối loạn di truyền loại đơn gien, nguy tái phát cho thành viên gia đình tính toán dựa quy luật Mendel Trái lại, trường hợp người mang đột biến có biểu thay đổi hay bệnh có đột biến việc tính toán nguy thích hợp Trong trường hợp này, tính toán nguy theo định luật mendel điều chỉnh theo số trung bình xác suất có điều kiện gia hệ, tăng hay giảm nguy theo nguy mendel Trái với rối loạn đơn gien, chế di truyền rối loạn nhiễm sắc thể tính trạng phức tạp chưa hiểu rõ tính nguy tái phát dựa kiện nghiên cứu tần suất tái phát rối loạn di truyền có kiểu hình giống () Tuy nhiên, số kiểu hình đặc biệt không tính toán nguy hay gây nguyên nhân khác nhau, tần suất khác việc tính nguy thực 157 a Tính nguy kiểu di truyền theo định luật Mendel: Đây phương pháp đơn giản để tính nguy cho thành viên gia đình Ví dụ vợ chồng mang dị hợp tử bệnh di truyền nhiễm sắc thể thường lặn, nguy có bị bệnh mang gien lặn cha mẹ ¼ (Hình 50A) Nếu cha mẹ có không bị bệnh nguy cho thai kì ¼ (Hình 50B) 1` ? Hình 49: Tính nguy theo đoán Trong gia đình có bị rối loạn đa yếu tố rối loạn nhiễm sắc thể Nếu trước bị hở đốt sống thần kinh, nguy 4% Nếu sinh bị hội chứng Down, nguy sinh bị Down 1% b Tính nguy sử dụng xác suất có điều kiện kiểu gien thay đổi Trong trường hợp kiểu gien thành viên gia đình không xác định được, nguy tái phát khác tùy vào người tham vấn người có mang allele bất thường bệnh di truyền hay không Ví dụ: phụ nữ muốn biết nguy có bị bệnh u sợi (cystic fibrosis) hay không lấy chồng với người chồng trước bị bệnh Nguy người chồng có phải người lành mang gien bệnh tùy thuộc vào chủng tộc Ví dụ người da trắng, xác suất người lành mang gien bệnh 1/22 Do xác suất để người lành mang gien bệnh biết kết hôn với người kiểu gien có bị bệnh cystic fibrosis trường hợp 1/22 x 1/4 = 1/88 (Hình 51C) Nếu chồng người không mang gien bệnh nguy sinh bị bệnh =0 Tuy nhiên trường hợp khác, ví dụ cặp vợ chồng có biết người mang gien, chồng họ có khỏe mạnh để tính nguy cho dựa vào xác xuất có điều kiện (phân tích Bayesian), phương pháp sử dụng thông tin từ kiểu gien gia hệ để xác định xác suất tương đối, ví dụ trường hợp sinh bình thường, nguy sinh bình thường 1/476 (Hình 51D) 158 c Xác định trường hợp xảy Tính toán nguy sử dụng cách tính xác suất Baye Đầu tiên liệt kê tất kiểu gien đại diện cho cá nhân gia hệ: A: II-2 người mang gien, người tham vấn không B: II-2 người tham vấn người mang gien C: II-2 người mang gien người tham vấn 1/4 A 1/4 B Hình 50: Di truyền theo định luật Mendel 1/88 C 1/476 D Hình 51: Cây gia hệ cho thấy di truyền lặn NST thường có nguy tái phát khác Đầu tiên vẽ gia hệ (Hình 52), viết xác suất II-2 xem có phải người mang gien hay không Vấn đề liên quan đến xác suất trước đó, tùy thuộc vào II-2 có bị di truyền đột biến từ mẹ hay không (I-1) Bước tiếp theo, viết xác suất người qua hệ III-1 đến III-4 người có bệnh hay không tùy thuộc vào II-2 người mang gien hay không Nếu II-2 người mang gien trường hợp A B, hội để III-1 đến III-4 không bị bệnh ½ cho trai (½)4 cho trường hợp Trong trường hợp C, II-2 người mang gien nên tất không bị bệnh Tương tự, viết xác suất người III-5 159 (người tham vấn) Trong trường hợp A, cô không mang đột biến di truyền từ mẹ với xác suất ½ Trong trường hợp B, cô mang di truyền đột biến từ mẹ với xác suất ½ Trong trường hợp C, mẹ cô không mang đột biến cô người không mang đột biến Chúng ta nhân xác suất trước xác suất có điều kiện xác suất kết hợp trường hợp A,B,C Cuối xác định phân số xác suất kết hợp tổng cộng gọi xác suất sau trường hợp Trong trường hợp B, xác suất sau III-5 người mang gien là: A B B C Hình 52: Cây gia hệ tính xác suất theo Baye Trong trường hợp B, thêm người sinh không bị bệnh, nguy III-5 người mang gien giảm xuống Tuy nhiên II-2 có bị bệnh II-2 người mang gien, xác suất III-5 ½ Tương tự III-5 có bị bệnh, III-5 chắn người mang gien Khi III-5 tham vấn di truyền, cô có anh em trai không bị bệnh, sau phân tích thực tính toán nguy III-5 người mang gien tính nguy III-5 có bị hemophili A 1/34 x 1/4 Ứng dụng di truyền phân tử để xác định nguy tái phát Nhiều bệnh di truyền phát trực tiếp người mang gien người bệnh qua phân tích DNA, cải thiện nhiều lãnh vực chẩn đoán tiền sản số 160 trường hợp phát xác 100% Có cách xác định nguy phân tích DNA Phương pháp thứ phát đột biến trực tiếp bệnh nhân thành viên gia đình, phương pháp sử dụng cho đột biến hay gien bệnh biết trước Phương pháp thứ nghiên cứu liên kết gien dựa vào maker xung quanh vùng cần nghiên cứu (flanking marker) đột biến trước Xác định nguy tái phát theo kinh nghiệm Tham vấn rối loạn phức tạp Nhà tham vấn di truyền gặp nhiều rối loạn di truyền đơn gien Lúc nhà tham vấn di truyền phải đưa ước tính nguy cơ, thành phần di truyền số bệnh như: sứt môi chẻ vòm hầu, bệnh tim bẩm sinh, thoát vị màng não tủy, bệnh mạch vành…Trong trường hợp nguy tái phát hệ thứ người bệnh cao dân số Trong trường hợp nguy tái phát dựa vào ước tính theo kinh nghiệm cách nghiên cứu nhiều gia đình quan sát tần suất rối loạn xảy Nhà tham vấn di truyền phải sử dụng cách ước tính nguy theo kinh nghiệm cho gia đình đặc biệt Nguy ước tính theo kinh nghiệm nhóm rối loạn khác có chế di truyền khác Trong gia đình nào, nguy tái phát cao hay thấp nguy trung bình Nguy tái phát theo kinh nghiệm dựa vào bệnh sử để dự đoán nguy xảy tương lai, nguy sinh học tiềm ẩn thay đổi theo thời gian, liệu khứ không xác tương lai Các số liệu từ nhóm dân số đặc biệt liệu từ nhóm dân chủng tộc, xã hội không xác cho nhóm người có nguồn gốc khác Tuy nhiên số liệu quan trọng bệnh nhân yêu cầu nhà tham vấn đưa ước tính nguy cho rối loạn di truyền phức tạp Ví dụ khiếm khuyết ống thần kinh chiếm khoảng 0.3% trẻ sinh Mĩ, cặp vợ chồng có bị khiếm khuyết ống thần kinh, nguy tái phát tăng lên 4% Tham vấn di truyền trường hợp đồng huyết thống Những căp vợ chồng đồng huyết thống cần tham vấn di truyền trước có họ có nguy cao sinh bị dị tật bẩm sinh Nếu gia đình bệnh lí di truyền lặn NST thường, sử dụng cách xác định nguy theo kinh nghiệm dựa nghiên cứu dị tật bẩm sinh trẻ sinh từ cặp vợ chồng anh em hệ thứ so với cặp vợ chồng bình thường 161 Giải nguy tái phát gia đình Một số gia đình có bệnh di truyền di truyền cho hệ sau Mặc dù chẩn đoán tiền sản phương pháp đề nghị để tầm soát bất thường trước sanh phương pháp chẩn đoán tất rối loạn di truyền trước Những phương pháp sử dụng: Các xét nghiệm di truyền (nhiễm sắc thể đồ, sinh hóa, phân tích DNA) số trường hợp kết hợp với bệnh sử gia đình bảo đảm người không tăng nguy có bị số rối loạn di truyền Tham vấn di truyền thực trước sau xét nghiệm Trong số rối loạn, phân tích DNA phôi giai đoạn tiền làm tổ thực PCR tế bào phôi lấy từ thụ tinh ống nghiệm Chẩn đoán tiền sản có thai: sinh thiết gai nhau, chọc ối, siêu âm Thụ tinh nhân tạo (xin trứng hay tinh trùng hay người khác): phương pháp đề nghị người cha mang gien trội nhiễm sắc thể thường; cha có khiếm khuyết nhiễm sắc thể X, khiếm khuyết nhiễm sắc thể mẹ mang rối loạn tương tự Thụ tinh nhân tạo sử dụng trường hợp cha mẹ mang rối loạn nhiễm rối loạn nhiễm sắc thể lặn Ngừa thai chờ đợi phương pháp chẩn đoán điều trị hiệu tương lai Triệt sản Xin nuôi Khía cạnh tâm lí tham vấn di truyền Bệnh nhân người gia đình có nguy rối loạn di truyền có biểu tình cảm căng thẳng khác Mặc dù lãnh vực di truyền kiến thức tâm lí quan trọng tham vấn cho bệnh nhân bệnh nhân phải đưa định quan trọng Một số người muốn đối đầu với vấn đề đưa định số người khác cần phải hỗ trợ thêm tâm lí để đến định CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ 162 Dự phòng di truyền gồm biện pháp sau, TRỪ MỘT: A Tầm soát gien B Chẩn đoán tiền sản C Chẩn đoán tiền làm tổ D Tạo môi trường sống tối ưu E Tham vấn di truyền Chỉ định chẩn đoán tiền sản trường hợp sau, TRỪ MỘT: A Tiền sinh bị dị tật bẩm sinh B Mẹ bị rối loạn cấu trúc nhiễm sắc thể C Phát thai dị tật qua siêu âm D Xét nghiệm phát cha mẹ bị nhiễm HIV E Sảy thai liên tiếp TÀI LIỆU THAM KHẢO Nussbaum et al: Thompson & Thompson's Genetics in Medicine Saunders; 7th edition (2007) Mark I Evan Prenatal Diagnosis (2006) Harold Chen Atlats of Genetic diagnosis and counseling (2006) 163 ... Baye .160 v Đại cương Di truyền Y học BÀI 1: ĐẠI CƯƠNG DI TRUYỀN Y HỌC DÀN BÀI I Vai trò ngành Di truyền Y học đại II Một số thuật ngữ thường sử dụng Di truyền học III Phương pháp phân tích... cứu di truyền tế bào phân tử V Di truyền Y học MỤC TIÊU Học xong phần sinh viên có khả năng: Trình b y vai trò ngành di truyền Y học đại Giải thích số thuật ngữ thường sử dụng Di truyền học (DTH)... truyền Y học bao gồm tảng di truyền người, bệnh lý di truyền, di truyền lâm sàng, xét nghiệm di truyền, dự phòng tham vấn Đ y môn Y học sở có nhiều tiềm phát triển hữu ích cho chuyên ngành khác Y