Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) LỜI CẢM ƠN Lời luận văn xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới TS Trương Thị Ngọc Liên PGS TS Nguyễn Ngọc Trung người thầy tận tình giúp đỡ, hướng dẫn tạo điều kiện thuận lợi công việc giúp hoàn thành tốt luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn NCS Phí Văn Toàn, người nghiên cứu, thực hoàn thành số liệu cho luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn tới anh chị phòng lab Biosensor tạo điều kiện vật tư, trang thiết bị tận tình giúp đỡ công tác nghiên cứu, học tập trường Cuối cùng, muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình đứng sau, ủng hộ cổ vũ để hoàn thành trình học tập nghiên cứu vừa qua Đề tài thực hỗ trợ Quỹ phát triển khoa học công nghệ quốc gia (NAFOSTED), Mã số 103.99-2012.12 (23-Vật lý) đề tài VLIRUOS, Mã số ZEIN2013RIP022 NGỤY PHAN TÍN Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn nghiên cứu Tất kết đạt thực chưa trình bày luận văn thạc sỹ khác Các số liệu, lý thuyết tham khảo trích dẫn từ tài liệu gốc Hà Nội, ngày 20/11/2015 Học viên Ngụy Phan Tín NGỤY PHAN TÍN Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH VẼ DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT MỞ ĐẦU Chương – TỔNG QUAN 13 1.1 Bệnh ung thư tiền liệt tuyến dấu sinh học 13 1.1.1 Tình hình bệnh ung thư tiền liệt tuyến 13 1.1.2 Tuyến tiền liệt bệnh ung thư tiền liệt tuyến 14 1.1.3 Dấu hiệu nguyên nhân gây bệnh 14 1.1.4 Tầm soát chẩn đoán bệnh 16 1.1.5 Điều trị 18 1.1.6 Các dấu sinh học cho UTTLT 19 1.2 Công nghệ polymer in phân tử (Molecular Imprinted Polymer-MIP) 24 1.2.1 Tổng quan công nghệ MIP 24 1.2.2 Nguyên lý đánh dấu phân tử 25 1.2.3 Lịch sử nghiên cứu phát triển 30 1.2.4 Ưu điểm công nghệ MIP 33 1.3 Cảm biến phổ tổng trở điện hóa 33 1.3.1 Phổ trở kháng phức điện hóa 33 1.3.2 Lý thuyết mạch điện xoay chiều trở kháng phức 34 1.3.3 Các phần trở kháng mạch điện 36 1.3.4 Mô hình mạch tương đương 44 1.3.5 Biểu diễn trở kháng phức 45 1.3.6 Cảm biến tổng trở Faradaic 47 Chương 2-THỰC NGHIỆM 50 2.1 Hóa chất thiết bị 50 2.1.1 Hoá chất 50 2.1.2 Thiết bị phân tích điện hóa 51 2.1.3 Điện cực in bon (SPCE) in vàng (SPAuE) 52 2.1.4 Các thiết bị phụ trợ 52 2.2 Quy trình công nghệ chế tạo cảm biến sarcosine - MIP 53 2.2.1 Chuẩn bị điện cực in carbon biến tính hạt vàng (AuNPs-modifed SPCE) 53 NGỤY PHAN TÍN Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) 2.2.2 Quy trình công nghệ chế tạo sarcosine-MIP/SPAuE sarcosineMIP/AuNPs/SPCE 54 2.2.3 Đo nồng độ Sarcosine 57 Chương – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 58 3.1 Ảnh hưởng vật liệu đế điện cực đến trình tạo màng MIP (NIP) 58 3.2 Phân tích đặc tính điện hóa qua bước chế tạo cảm biến 61 3.3 Khảo sát hoạt động cảm biến sarcosine-MIP/SPAuE 64 3.4 Khảo sát hoạt động cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/SPCE 68 3.4.1 Tối ưu hoá điều kiện chế tạo cảm biến 68 3.4.2 Đặc trưng chuẩn cảm biến sarcosine-MIP/(NIP)/AuNPs/SPCE 73 3.4.3 Độ lặp lại độ ổn định cảm biến 75 3.4.4 Tính chọn lọc cảm biến 77 KẾT LUẬN 79 HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 82 TÀI LIỆU THAM KHẢO 83 NGỤY PHAN TÍN Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1 Các bước quy trình chế tạo công nghệ in polymer phân tử (MIP) 26 Hình a) In phân tử sử dụng liên kết cộng hóa trị; b) In phân tử sử dụng liên kết không cộng hóa trị 28 Hình Phức chelate ion kim loại đồng với monomer vinylimidazol mẫu axit amin 28 Hình Mô hình Helmholtz a) Sự xếp chặt ion; b) Sự thay đổi Cd áp điện 39 Hình Mô hình Gouy-Chapman a) Sự xếp ion theo cách khuếch tán; b) Sự thay đổi Cd với điện áp 39 Hình Mô hình Stern a) Sự xếp ion theo cách khuếch tán; b) Sự thay đổi Cd với điện áp 40 Hình Mô hình Grahame a) Sự xếp ion theo cách khuếch tán; b) Sự thay đổi Cd với điện áp 41 Hình Mô hình Borris Sự xếp ion theo cách khuếch tán 42 Hình Một số mô hình tương đương a) Mô hình Randles dạng đơn giản; b) Mô hình Randles dạng half a fuel-cell 45 Hình 10 Đồ thị Nyquist cho mô hình gồm tụ trở song song 45 Hình 11 Đồ thị Bode biểu diễn thay đổi biên độ a) pha theo hàm logarith tần số góc b) 46 Hình 12 Biểu diễn phổ trở kháng phức mặt phẳng khác 46 Hình 13 Cơ chế truyền điện tích cảm biến trở kháng điện hóa dựa công nghệ MIP 47 Hình Cửa sổ làm việc phần mềm Ivium 51 Hình 2 Đặc trưng dòng-thế hệ điện cực quét CV 20 vòng dung dịch PBS 100 mM chứa mM HAuCl4 với tốc độ quét 50 mV dải điện áp từ -0.6 V đến 0.5 V so với điện cực Ag/AgCl 53 Hình Sơ đồ quy trình chế tạo cảm biến điện hóa phổ tổng trở phát sarcosine sử dụng điện cực SPCE 54 Hình Ảnh SEM màng sarcosine-MIP a) điện cực SPAuE; b) điện cực AuNPs/SPCE Đặc trưng dòng-thế trình polymer hóa c) điện cực SPAuE d) điện cực AuNPs/SPCE 58 Hình Phổ EIS cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/SPCE sau bước thực quy trình chế tạo 62 NGỤY PHAN TÍN Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) Hình 3 a) Phổ EIS cảm biến sarcosine-MIP (15 CVs)/SPAuE đáp ứng nồng độ khác nhau; b) Đường đặc trưng chuẩn cảm biến sarcosine-MIP/SPAuE NIP/SPAuE 65 Hình Phổ EIS ứng với nồng độ sarcosine khác cảm biến a) sarcosine-MIP (7 CVs)/SPAuE b) sarcosine-MIP (5 CVs)/SPAuE 67 Hình Đáp ứng phổ trở kháng phức cảm biến sarcosine-MIP sử dụng điện cực AuNPs/SPCE với phân bố hạt vàng khác theo số vòng quét (10, 15, 20 CVs) 70 Hình Ảnh SEM điện cực SPCE sau biến tính AuNPs (sử dụng phương pháp điện hóa quét vòng) với số vòng khác 5, 10, 15 20 CVs 71 Hình Đáp ứng phổ trở kháng phức cảm biến sarcosineMIP/AuNPs (20 CVs)/SPCE sử dụng vòng quét polymer hóa MIP khác (7, 15, 20 CVs) 72 Hình a) Phổ EIS cảm biến sarcosine-MIP (15 CVs)/AuNPs/SPCE đáp ứng nồng độ khác nhau; b) Đường đặc trưng chuẩn cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/SPCE NIP/AuNPs/SPCE 74 Hình Độ ổn định cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/SPCE sau thời gian bảo quản khác 77 Hình 10 Cấu trúc hóa học Sarcosine, Alanine, Lysine 77 Hình 11 Độ chọn lọc cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/SPCE với chất phân tích khác có cấu trúc tính chất tương tự sarcosine 78 NGỤY PHAN TÍN Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1 Một số liên kết hydro thường gặp 32 Bảng Giá trị thành phần mạch tương đương Randles cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/ SPCE sau bước biến tính 63 Bảng Giá trị thành phần mạch tương đương Randles cảm biến sarcosine-MIP/SPAuE NIP/SPAuE 66 Bảng 3 Giá trị thành phần mạch tương đương Randles cảm biến sarcsoien-MIP (7 CVs)/SPAuE sarcosine-MIP (5 CVs)/SPAuE 68 Bảng Giá trị thành phần mạch tương đương Randles cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/SPCE với số vòng quét tạo hạt vàng khác 10, 15 20 CVs 69 Bảng Giá trị thành phần mạch tương đương Randles cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/SPCE với số vòng quét tạo màng khác 7, 15 20 CVs 73 Bảng Giá trị thành phần mạch tương đương Randles cảm biến sarcosine-MIP (15 CVs)/AuNPs/SPCE NIP (15 CVs)/AuNPs/SPCE 75 Bảng Giá trị thành phần đường chuẩn cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/SPCE 76 NGỤY PHAN TÍN Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ABCHC l,l’-azobis (cyclohexanecarbonitrile) ABDV l,l’-Azobis(cyclohexanecarbonitrile) ACN Acetonitrile AIBN PCaAUC 2,2’-Azodi(isobutyronitrile) Prostate cancerArea under the curve AuNPs Gold nano particles BPH Benign Prostate Hyperplasia DEP-chip Disposable Electrochemical Printed DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide DVB EGDMA Divinylbenzene Dimethacrylate Ethyleneglycol EIS Electrochemical Impedance Spectrum (phổ trở kháng phức) LOD Limit of Detection (giới hạn phát hiện) MIP Molercularly imprinted polymer (polymer in phân tử) NIP Non-molercularly imprinted polymer (polymer không in phân tử) PATP Poly Aminothiophenol p-ATP (4-ATP) Para-Aminothiophenol PBS Phosphate Buffered Saline PSA Prostate Specific Antigen SEM Scanning Electron Microscop SPAuE Screen–printed gold electrode (điện cực in vàng) SPCE Screen–printed carbon electrode (điện cực in carbon) STDEV Standard deviation (sai số chuẩn) TNM tumor/nodes/metastasis THF Tetrahydrofuran TRIM Trimethylolpropane trimethacrylate Ung thư tiền liệt tuyến UTTLT NGỤY PHAN TÍN Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Ung thư tiền liệt tuyến bệnh ung thư thường gặp giới Theo thống kê tổ chức ung thư giới, vào năm 2012 ung thư tiền liệt tuyến có số ca mắc bệnh đứng hàng thứ tư giới sau ung thư phổi, ung thư dày ung thư vú [13] Tuy nhiên, ung thư tiền liệt tuyến có khả chữa lành phát sớm giai đoạn đầu Hiện tỉ lệ tử vong ung thư tiền liệt tuyến giảm nhiều so với trước nhờ phương pháp chẩn đoán sớm Phương pháp chẩn đoán sử dụng phổ biến đo lường dấu nồng độ kháng nguyên PSA máu Tuy nhiên phương pháp sử dụng kháng nguyên PSA để chẩn đoán ung thư tiền liệt tuyến nhiều hạn chế nồng độ kháng nguyên PSA thay đổi nhiều yếu tố ảnh hưởng bệnh trạng khác mà ung thư tiền liệt tuyến như: tổn thương tiền liệt tuyến, bệnh tiền liệt tuyến lành tính, viêm tiền liệt tuyến [51] Do yêu cầu cấp thiết đặt phải tìm thêm dấu sinh học nhằm hỗ trợ cho việc chẩn đoán sớm theo dõi xác bệnh Cho đến nay, nhiều dấu nghiên cứu Đầu tiên phải kể đến số phi (f), xác định dựa tỉ lệ nồng độ kháng nguyên PSA tự kháng nguyên PSA toàn phần có huyết người Ngoài ra, số chất protein amino axit có huyết nước tiểu người bệnh PCA3, Kallin, sarcosine and proline nghiên cứu xem xét khả ứng dụng dấu sinh học [27, 72, 73] Trong số đó, nghiên cứu gần cho thấy nồng độ sarcosine có thay đổi đáng kể người bình thường với người mắc bệnh suốt trình bệnh di thành ác tính [40] Ngoài ra, nghiên cứu cho thấy sarcosine đóng vai trò quan trọng trình chuyển hóa glysine Việc kiểm soát nồng độ sarcosine trình có ảnh hưởng lớn đến trình hình thành xâm lấn tế bào ung thư [18] Chính nguyên nhân này, việc phát theo dõi thay đổi nồng độ NGỤY PHAN TÍN Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) sarcosine có nhiều ý nghĩa việc phát kiểm soát bệnh ung thư tiền liệt tuyến [14, 45, 46, 53] Các phương pháp cho phép xác định nồng độ chất có cấu trúc đơn giản kích thước nhỏ sarcosine dựa kỹ thuật phân tích sắc ký với độ xác cao [15, 29, 37] Tuy nhiên, hạn chế phương pháp yêu cầu phức tạp hệ thiết bị, điều kiện thực nghiệm, trình độ kỹ thuật viên Hơn phương pháp đắt tiền, cần nhiều thời gian chuẩn bị mẫu đo lường, không linh hoạt việc tiến hành đo lường trường [36, 68] Kỹ thuật polyme đánh dấu phân tử (MIP), phương pháp dựa đặc tính linh động đa dạng tương tác sinh học kháng nguyên – kháng thể, enzyme chất, nghiên cứu để xác định nồng độ phân tử có độ xác cao, đơn giản chi phí hợp lý Phương pháp cho phép thiết kế chế tạo đầu thu sinh học nhân tạo có tính chọn lọc độ đặc hiệu xác định trước, ứng dụng lĩnh vực phân tách, phân tích, xúc tác, hay cảm biến sinh hóa [12, 61] MIP thường sử dụng ma trận polymer tạo thành từ phân tử mẫu phân tích tương tác với gốc monomer hóa phân tử liên kết chéo Sau loại bỏ chất phân tích (mẫu phân tích), màng polymer xuất khuôn in có khả nhận dạng phân tử với độ đặc hiệu chọn lọc cao Độ chọn lọc phương pháp cao dựa vào yếu tố hình dạng, kích thước nhóm chức hóa học chất cần phân tích [26, 80] Chính vậy, phương pháp không nhận dạng chất sinh học mà đặc biệt hữu ích với chất hóa học Công nghệ có độ bền ổn định cao so với vật liệu sinh học tự nhiên môi trường khắc nghiệt độ pH cao, áp suất cao hay nhiệt độ cao thấp MIP dạng màng dạng hạt sử dụng nhiều tháng mà tổn thất hiệu sử dụng yêu cầu bảo quản đơn giản so với chất sinh học tự nhiên NGỤY PHAN TÍN 10 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) Bảng Giá trị thành phần đường chuẩn cảm biến sarcosineMIP/AuNPs/SPCE Độ lặp lại cảm biến kiểm tra cách chế tạo cảm biến điều kiện quy trình thực nghiệm Kết kiểm tra thể bảng 3.7 cho cảm biến hoạt động dải nồng độ sarcosine từ ng/mL đến 1.6 µg/mL với độ tuyến tính cao (R2>0.955), sai số trung bình cảm biến (RSD) nồng độ 600 ng/mL 4.7%, kết cho thấy cảm biến chế tạo có độ lặp lại tốt Cảm biến sau chế tạo thành công bảo quản dung dịch PBS 100 mM nhiệt độ oC Cảm biến sau khảo sát với khoảng thời gian bảo quản khác để xác định tính ổn định cảm biến Cảm biến khảo sát sau 1, ngày bảo quản điều kiện Kết đo thu cho thấy tín hiệu phản hồi cho kết tốt Hơn nữa, thí nghiệm cho thấy giá trị RCT cảm biến sarcosine-MIP ổn định sau khoảng lần đo rửa liên tục Các kết chứng tỏ cảm biến sarcosine-MIP chế tạo có độ ổn định độ lặp lại tốt NGỤY PHAN TÍN 76 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) Hình Độ ổn định cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/SPCE sau thời gian bảo quản khác 3.4.4 Tính chọn lọc cảm biến Hình 10 Cấu trúc hóa học Sarcosine, Alanine, Lysine Để nghiên tính lọc lựa cảm biến, hai hợp chất hoá học có cấu trúc hoá học similar chemical moiety and conformation tương tự với sarcosine sử dụng để phát với sarcosine Hình 3.11 biểu diễn tín hiệu trở kháng phức thu cho cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/SPCE chế tạo, hoạt động dung dịch có chứa nồng độ khác sarcosine, alanine lysine dải đo từ ng/mL đến 1.6 µg/mL Tại NGỤY PHAN TÍN 77 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) điểm nồng độ, cường độ tín hiệu thay đổi alanine lysine nhỏ từ 5-7 lần so với cường độ tín hiệu sarcosine Các kết cho thấy cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/SPCE chế tạo có độ chọn lọc đặc hiệu đáng kể việc phát phân tử sarcosine so với chất hóa học có cấu trúc kích thước tương tự Hình 11 Độ chọn lọc cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/SPCE với chất phân tích khác có cấu trúc tính chất tương tự sarcosine NGỤY PHAN TÍN 78 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) KẾT LUẬN Trong nghiên cứu này, quy trình chế tạo cảm biến trở kháng điện hóa dựa công nghệ MIP biến tính hai điện cực SPCE SPAuE để phát sarcosine điều kiện phòng thí nghiệm nghiên cứu hoàn thiện Quy trình chế tạo nghiên cứu theo bước để xác định ảnh hưởng sau bước biến đổi lên độ nhạy cảm biến Sau đó, cảm biến chế tạo xác định đặc tính hoạt động thông qua khảo sát điều kiện thí nghiệm khác Nghiên cứu thu kết định sau:  Các hạt vàng kích thước nano phân tán bề mặt điện cực SPCE phương pháp quét vòng để tạo lớp truyền dẫn mỏng nhạy cho việc chế tạo hoạt động cảm biến sarcosine-MIP Quá trình mạ thực dải điện áp từ 600 mV đến +500 mV vs Ag/AgCl với vòng quét khác Kết cho thấy kích thước hạt Au tạo thành tương đối đồng khoảng 40-70 nm Tuy nhiên, phân bố mật độ chạt nano Au phụ thuộc mạnh vào số vòng quét thực  Do khác biệt tính chất dẫn điện hình học bề mặt điện cực ban đầu dẫn đến trình tổng hợp màng MIP SPAuE AuNPs/SPCE xảy với tốc độ khác Do hiệu ứng cường độ dòng điện thấp xuyên qua điện cực AuNPs/SPCE, PATP có tốc độ phát triển màng cách chậm từ bước polymer hóa ban đầu đến lúc bao phủ lớp mỏng có kích thước phân tử lên bề mặt hạt vàng Trong đó, độ dẫn điện SPAuE cao nhiều lần nên tốc độ phát triển PATP bề mặt điện cực nhanh đến 1000 lần Do vậy, hình thái học màng PATP tổng hợp AuNPs/SPCE tốt SPAuE  Mật độ kích thước hạt vàng có ảnh hưởng lớn lên độ nhạy cảm biến Sau khảo sát, cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/SPCE chế NGỤY PHAN TÍN 79 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) tạo với lớp hạt vàng hình thành sau 20 vòng quét cho độ nhạy tốt nhất, % ∆RCT đạt 93% so với 63.6% 64% 15 10 vòng quét  Độ nhạy nhạy cảm biến bị ảnh hưởng số vòng quét tổng hợp màng PATP Tăng số vòng quét làm tăng độ dày màng polymer Nếu màng mỏng làm giảm số lượng khuôn in sarcosine, màng dày gây khó khăn cho việc loại bỏ sarcosine khỏi màng, đồng thời ngăn cản trình động học phân tử sarcosine di chuyển đến vị sâu bên để liên kết lại với khuôn in bước đo lường nồng độ sarcosine Trên hai điện cực, độ nhạy cảm biến cho kết tốt sau 15 vòng quét tạo màng MIP  Các cảm biến chế tạo khảo sát hoạt động cảm biến xác định dải nồng độ ng/mL đến 2.6 µg/mL Cảm biến sarcosineMIP/AuNPs/SPCE cho dải tuyến tính rộng từ ng/mL đến 1.6 µg/mL với độ dốc trung bình 0.406 Ngược lại, cảm biến sarcosineMIP/SPAuE cho độ dốc cao nhiều dải tuyến tính hẹp từ ng/mL đến 600 ng/mL, bão hòa sau nồng độ 600 ng/mL  Sau khảo sát, cảm biến sarcosine-MIP/AuNPs/SPCE cho đặc tính hoạt động tốt dải tuyến tính từ ng/mL đến 1.6 µg/mL với LOD= 0.76 ng/mL Cảm biến có độ chọn lọc đặc hiệu tốt với sarcosine cho cảm biến hoạt động môi trường dung dịch có chứa chất phân tích khác có cấu trúc nhóm chức hóa học tương tự sarcosine Quy trình chế tạo có độ lặp lại tốt Bảy cảm biến chế tạo cho thấy lặp lại tương đồng đường cong làm việc dải nồng độ tuyến; Cảm biến cho thấy ổn định sau chế tạo với thí nghiệm đo rửa nhiều lần khoảng thời gian bảo quản khác Ngoài ra, dựa nghiên cứu tại, EIS cho thấy phương pháp ấn tượng dùng để nghiên cứu ảnh hưởng hình thái học bề mặt lên phản hồi trở kháng gây liên kết đặc hiệu phân tử chất cần phân tích vị NGỤY PHAN TÍN 80 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) trí nhận dạng nhân tạo tạo màng MIP Cảm biến dựa công nghệ MIP kết hợp với phương pháp áp dụng dễ dàng để phát chất phân tích khác với thay đổi tùy biến quy trình chế tạo Thêm vào đó, quy trình chế tạo cảm biến có ưu điểm chi phí sản xuất (điện cực giá rẻ SPCE sử dụng điện cực SPAuE), phương pháp đo lường đơn giản, nhanh chóng độ lặp lại tốt NGỤY PHAN TÍN 81 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO Hiện nhóm nghiên cứu đưa quy trình chế tạo số loại cảm biến khác immunosensor, aptasensor hay MIP-sensor có tiềm ứng dụng chẩn đoán sớm theo dõi bệnh ung thư tiền liệt tuyến số bệnh khác Trong đó, cảm biến dựa công nghệ MIP loại cảm biến nghiên cứu dựa công nghệ in phân tử có khả ứng dụng lớn việc phát nhiều chất hóa học khác có tác động không tốt lên thể người nguồn thực phẩm ngày Các kết đạt nghiên cứu chế tạo cảm biến MIP phát sarcosine tiền đề để đưa hướng phát triển cho cảm biến MIP phát chất khác sau Đồng thời, dựa kết thu được, nghiên cứu nhóm cải thiện độ ổn định, điều kiện bảo quản tăng cường độ nhạy cảm biến MIP sau NGỤY PHAN TÍN 82 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Ansell RJ (2004) Molecularly imprinted polymers in pseudoimmunoassay J Chromatogr B Anal Technol Biomed Life Sci 804:151–165 doi: 10.1016/j.jchromb.2004.02.022 [2] Arkan E, Saber R, Karimi Z, Mostafaie A, Shamsipur M (2014) Multiwall carbon nanotube-ionic liquid electrode modified with gold nanoparticles as a base for preparation of a novel impedimetric immunosensor for low level detection of human serum albumin in biological fluids J Pharm Biomed Anal 92:74–81 doi: 10.1016/j.jpba.2014.01.005 [3] Arya SK, Bhansali S (2012) Anti-Prostate Specific Antigen (Anti-PSA) Modified Interdigitated Microelectrode-Based Impedimetric Biosensor for PSA Detection Biosens J 1:1–7 doi: 10.4303/BJ/H110601 [4] Asav E, Sezgintürk MK (2014) A novel impedimetric disposable immunosensor for rapid detection of a potential cancer biomarker Int J Biol Macromol 66:273–80 doi: 10.1016/j.ijbiomac.2014.02.032 [5] Aus G, Damber J-E, Khatami A, Lilja H, Stranne J, Hugosson J (2005) Individualized screening interval for prostate cancer based on prostatespecific antigen level: results of a prospective, randomized, populationbased study Arch Intern Med 165:1857–1861 doi: 165/16/1857 [pii]\r10.1001/archinte.165.16.1857 [6] Bard AJ, Faulkner LR (1944) ELECTROCHEMICAL METHODS: Fundamentals and Applications Electrochem I Faulkner, Larry R doi: 10.1016/B978-0-12-381373-2.00056-9 [7] Barry MJ (2001) Prostate-Specific–Antigen Testing for Early Diagnosis of Prostate Cancer N Engl J Med 344:1373–1377 doi: 10.1056/NEJM200105033441806 [8] Barsoukov E, Macdonald JR (2005) Impedance Spectroscopy: Theory, Experiment, and Applications Impedance Spectrosc Theory, Exp Appl doi: 10.1002/0471716243.fmatter [9] Bayoudh S, Othmane A, Ponsonnet L, Ben Ouada H (2008) Electrical detection and characterization of bacterial adhesion using electrochemical impedance spectroscopy-based flow chamber Colloids Surfaces A Physicochem Eng Asp 318:291–300 doi: 10.1016/j.colsurfa.2008.01.005 [10] Botchorishvili G, Matikainen MP, Lilja H (2009) Early prostate-specific antigen changes and the diagnosis and prognosis of prostate cancer Curr Opin Urol 19:221–226 doi: 10.1097/MOU.0b013e32832a2d10 [11] Brett C, Brett A (1993) Electrochemistry: principles, methods, and NGỤY PHAN TÍN 83 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) applications Springer doi: 10.1002/anie.199419892 [12] Brüggemann O (2003) Molecularly Imprinted Polymers: A New Dimension in Analytical Bioseparation In: Synth Polym Biotechnol Med pp 134–161 [13] Cancer Research UK Cancer Statistics for the UK http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics Accessed 11 Feb 2015 [14] Cernei N, Heger Z, Gumulec J, Zitka O, Masarik M, Babula P, Eckschlager T, Stiborova M, Kizek R, Adam V (2013) Sarcosine as a potential prostate cancer biomarker a review Int J Mol Sci 14:13893– 908 doi: 10.3390/ijms140713893 [15] Cernei N, Zitka O, Ryvolova M, Adam V, Masarik M (2012) Spectrometric and Electrochemical Analysis of Sarcosine as a Potential Prostate Carcinoma Marker Int J Electrochem Sci 7:4286–4301 [16] Cirillo G, Iemma F, Puoci F, Parisi OI, Curcio M, Spizzirri UG, Picci N (2009) Imprinted hydrophilic nanospheres as drug delivery systems for 5-fluorouracil sustained release J Drug Target 17:72–7 doi: 10.1080/10611860802455813 [17] Chang B-Y, Park S-M (2010) Electrochemical Impedance Spectroscopy Annu Rev Anal Chem 3:207–229 doi: 10.1146/annurev.anchem.012809.102211 [18] Chen X, Overcash R, Green T, Hoffman D, Asch AS, Ruiz-Echevarría MJ (2011) The tumor suppressor activity of the transmembrane protein with epidermal growth factor and two follistatin motifs (TMEFF2) correlates with its ability to modulate sarcosine levels J Biol Chem 286:16091–100 doi: 10.1074/jbc.M110.193805 [19] Cho SH, Kim D, Park S-M (2008) Electrochemistry of conductive polymers Electrochim Acta 53:3820–3827 doi: 10.1016/j.electacta.2007.08.076 [20] Deng J, Toh CS (2013) Impedimetric DNA biosensor based on a nanoporous alumina membrane for the detection of the specific oligonucleotide sequence of dengue virus Sensors (Switzerland) 13:7774–7785 doi: 10.3390/s130607774 [21] Elshafey R, Tlili C, Abulrob A, Tavares AC, Zourob M (2013) Label-free impedimetric immunosensor for ultrasensitive detection of cancer marker Murine double minute in brain tissue Biosens Bioelectron 39:220–225 doi: 10.1016/j.bios.2012.07.049 [22] ErtuğruL H, Uygun Z (2013) Impedimetric Biosensors for Label-Free NGỤY PHAN TÍN 84 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) and Enzymless Detection doi: 10.5772/52169 [23] Esen C, Andac M, Bereli N, Say R, Henden E, Denizli A (2009) Highly selective ion-imprinted particles for solid-phase extraction of Pb2+ ions Mater Sci Eng C 29:2464–2470 doi: 10.1016/j.msec.2009.07.012 [24] Fernández-Sánchez C, McNeil CJ, Rawson K (2005) Electrochemical impedance spectroscopy studies of polymer degradation: application to biosensor development TrAC Trends Anal Chem 24:37–48 doi: 10.1016/j.trac.2004.08.010 [25] Filella X, Foj L, Milà M, Augé JM, Molina R, Jiménez W (2013) PCA3 in the detection and management of early prostate cancer Tumour Biol 34:1337–47 doi: 10.1007/s13277-013-0739-6 [26] Fuchiwaki Y, Kubo I (2010) Biomimetics Learning from Nature Proc Bath R Lit Sci Inst doi: 10.5772/198 [27] Goo YA, Goodlett DR (2010) Advances in proteomic prostate cancer biomarker discovery J Proteomics 73:1839–1850 doi: 10.1016/j.jprot.2010.04.002 [28] Haese A, de la Taille A, van Poppel H, Marberger M, Stenzl A, Mulders PF a, Huland H, Abbou CC, Remzi M, Tinzl M, Feyerabend S, Stillebroer AB, van Gils MPMQ, Schalken JA (2008) Clinical Utility of the PCA3 Urine Assay in European Men Scheduled for Repeat Biopsy Eur Urol 54:1081–1088 doi: 10.1016/j.eururo.2008.06.071 [29] Hashemi-Moghaddam H, Rahimian M, Niromand B (2013) Molecularly Imprinted Polymers for Solid-Phase Extraction of Sarcosine as Prostate Cancer Biomarker from Human Urine Bull Korean Chem Soc 34:2330– 2334 doi: 10.5012/bkcs.2013.34.8.2330 [30] Hessels D, Schalken J a (2009) The use of PCA3 in the diagnosis of prostate cancer Nat Rev Urol 6:255–261 doi: 10.1038/nrurol.2009.40 [31] Hock B, Rahman M, Rauchalles S, Dankwardt a., Seifert M, Haindl S, Kramer K (1999) Stabilisation of immunoassays and receptor assays J Mol Catal - B Enzym 7:115–124 doi: 10.1016/S1381-1177(99)00036-3 [32] Hori S, Blanchet JS, McLoughlin J (2013) From prostate-specific antigen (PSA) to precursor PSA (proPSA) isoforms: A review of the emerging role of proPSAs in the detection and management of early prostate cancer BJU Int 112:717–728 doi: 10.1111/j.1464-410X.2012.11329.x [33] Huang Y, Bell MC, Suni II (2008) Impedance biosensor for peanut protein Ara h Anal Chem 80:9157–9161 doi: 10.1021/ac801048g [34] Jansen FH, van Schaik RHN, Kurstjens J, Horninger W, Klocker H, Bektic J, Wildhagen MF, Roobol MJ, Bangma CH, Bartsch G (2010) NGỤY PHAN TÍN 85 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) Prostate-Specific Antigen (PSA) Isoform p2PSA in Combination with Total PSA and Free PSA Improves Diagnostic Accuracy in Prostate Cancer Detection Eur Urol 57:921–927 doi: 10.1016/j.eururo.2010.02.003 [35] Jenik M, Seifner A, Krassnig S, Seidler K, Lieberzeit PA, Dickert FL, Jungbauer C (2009) Sensors for bioanalytes by imprinting polymers mimicking both biological receptors and the corresponding bioparticles Biosens Bioelectron 25:9–14 doi: 10.1016/j.bios.2009.01.019 [36] Jentzmik F, Stephan C, Miller K, Schrader M, Erbersdobler A, Kristiansen G, Lein M, Jung K (2010) Sarcosine in urine after digital rectal examination fails as a marker in prostate cancer detection and identification of aggressive tumours Eur Urol 58:12–8; discussion 20–1 doi: 10.1016/j.eururo.2010.01.035 [37] Jiang Y, Cheng X, Wang C, Ma Y (2010) Quantitative Determination of Sarcosine and Related Compounds in Urinary Samples by Liquid Chromatography with Tandem Mass Spectrometry Anal Chem 82:9022– 9027 doi: 10.1021/ac1019914 [38] Katz E, Willner I (2003) Probing biomolecular interactions at conductive and semiconductive surfaces by impedance spectroscopy: Routes to impedimetric immunosensors, DNA-sensors, and enzyme biosensors Electroanalysis 15:913–947 doi: 10.1002/elan.200390114 [39] Koutros S, Meyer TE, Fox SD, Issaq HJ, Veenstra TD, Huang WY, Yu K, Albanes D, Chu LW, Andriole G, Hoover RN, Hsing AW, Berndt SI (2013) Prospective evaluation of serum sarcosine and risk of prostate cancer in the prostate, lung, colorectal and ovarian cancer screening trial Carcinogenesis 34:2281–2285 doi: 10.1093/carcin/bgt176 [40] Khan AP, Rajendiran TM, Ateeq B, Asangani IA, Athanikar JN, Yocum AK, Mehra R, Siddiqui J, Palapattu G, Wei JT, Michailidis G, Sreekumar A, Chinnaiyan AM (2013) The role of sarcosine metabolism in prostate cancer progression Neoplasia 15:491–501 doi: 10.1593/neo.13314 [41] Leyten GHJM, Wierenga EA, Sedelaar JPM, van Oort IM, Futterer JJ, Barentsz JO, Schalken JA, Mulders PFA (2013) Value of PCA3 to predict biopsy outcome and its potential role in selecting patients for multiparametric MRI Int J Mol Sci 14:11347–55 doi: 10.3390/ijms140611347 [42] Lien TNT, Nguyen TT, Luu ALT, Ukita Y, Takamura Y (2012) No Title Proceeding 16th Int Conf Miniaturized Syst Chem Life Sci Okinawa, Japan 1912–1914 [43] Lilja H, Ulmert D, Vickers AJ (2008) Prostate-specific antigen and NGỤY PHAN TÍN 86 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) prostate cancer: prediction, detection and monitoring Nat Rev Cancer 8:268–278 doi: 10.1038/nrc2395 [44] Linus Pauling J (Linus, Linda Pauling K, Barclay K, Alexander K, Jeffress PP LINUS PAULING: Selected Scientific Papers VOLUME II Biomolecular Sciences doi: 10.1142/9789812811974_fmatter [45] Lucarelli G, Fanelli M, Larocca AMV, Germinario CA, Rutigliano M, Vavallo A, Selvaggi FP, Bettocchi C, Battaglia M, Ditonno P (2012) Serum sarcosine increases the accuracy of prostate cancer detection in patients with total serum PSA less than 4.0 ng/ml Prostate 72:1611–21 doi: 10.1002/pros.22514 [46] Lucarelli G, Larocca A, Fanelli M, Germinario C, Rutigliano M, Vavallo A, Bettocchi C, Selvaggi FP, Battaglia M, Ditonno P (2011) 633 Serum Sarcosine Increases the Accuracy of Prostate Cancer Detection in Low Range Psa Eur Urol Suppl 10:205 doi: http://dx.doi.org/10.1016/S15699056(11)60622-2 [47] Lucarelli G, Rutigliano M, Bettocchi C, Palazzo S, Vavallo A, Galleggiante V, Trabucco S, Di Clemente D, Selvaggi FP, Battaglia M, Ditonno P (2013) Spondin-2, a secreted extracellular matrix protein, is a novel diagnostic biomarker for prostate cancer J Urol 190:2271–7 doi: 10.1016/j.juro.2013.05.004 [48] Lvovich VF (2005) Impedance Spectroscopy: Applications to Electrochemical and Dielectric Phenomena Impedance Spectrosc Appl to Electrochem Dielectr Phenom doi: 10.1002/0471716243.fmatter [49] Matyjashewski K (1996) Cationic Polymerizations: Mechanisms, synthesis and applicayions, 1st ed Marcel Dekker, Inc., New York [50] Mayes A, Whitcombe M (2005) Synthetic strategies for the generation of molecularly imprinted organic polymers Adv Drug Deliv Rev 57:1742– 1778 doi: 10.1016/j.addr.2005.07.011 [51] Mcglynn KA, Cook MB (2010) Male Reproductive Cancers Mortality doi: 10.1007/978-1-4419-0449-2 [52] Mikolajczyk SD (2004) Proenzyme Forms of Prostate-Specific Antigen in Serum Improve the Detection of Prostate Cancer Clin Chem 50:1017– 1025 doi: 10.1373/clinchem.2003.026823 [53] Miura D, Fujimura Y, Yamato M, Hyodo F, Utsumi H, Tachibana H, Wariishi H (2010) Ultrahighly sensitive in situ metabolomic imaging for visualizing spatiotemporal metabolic behaviors Anal Chem 82:9789– 9796 doi: 10.1021/ac101998z [54] Mosbach K, Ramström O (1996) The emerging technique of molecular NGỤY PHAN TÍN 87 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) imprinting and its future impact on biotechnology Nat Biotechnol 14:163–170 doi: 10.1038/nbt0296-163 [55] Ogiso M, Minoura N, Shinbo T, Shimizu T (2007) DNA detection system using molecularly imprinted polymer as the gel matrix in electrophoresis Biosens Bioelectron 22:1974–81 doi: 10.1016/j.bios.2006.08.026 [56] Olivier M, Poelman M (2012) Use of Electrochemical Impedance Spectroscopy (EIS) for the Evaluation of Electrocoatings Performances Recent Res Corros Eval Prot 1–27 doi: 10.1016/j.jcis.2013.02.038 [57] Omersel J, Žager U, Kveder T, Božič B (2009) Alteration of Antibody Specificity During Isolation and Storage J Immunoass Immunochem 31:45–59 doi: 10.1080/15321810903405027 [58] Pan M-F, Fang G-Z, Liu B, Qian K, Wang S (2011) Novel amperometric sensor using metolcarb-imprinted film as the recognition element on a gold electrode and its application Anal Chim Acta 690:175–81 doi: 10.1016/j.aca.2011.02.034 [59] Paredes J, Becerro S, Arizti F, Aguinaga A, Del Pozo JL, Arana S (2013) Interdigitated microelectrode biosensor for bacterial biofilm growth monitoring by impedance spectroscopy technique in 96-well microtiter plates Sensors Actuators B Chem 178:663–670 doi: 10.1016/j.snb.2013.01.027 [60] Piletsky SA, Piletskaya EV, Elgersma AV, Yano K, Karube I, Parhometz YP, El’skaya AV (1995) Atrazine sensing by molecularly imprinted membranes Biosens Bioelectron 10:959–964 doi: 10.1016/09565663(95)99233-B [61] Poma A, Turner APF, Piletsky S a (2010) Advances in the manufacture of MIP nanoparticles Trends Biotechnol 28:629–637 doi: 10.1016/j.tibtech.2010.08.006 [62] Prodromidis M (2007) Impedimetric Biosensors and Immunosensors Proc 2nd Int Semin Anal Sci 8:69–71 [63] Prodromidis MI (2010) Impedimetric immunosensors—A review Electrochim Acta 55:4227–4233 doi: 10.1016/j.electacta.2009.01.081 [64] Rama EC, González-García MB, Costa-García A (2014) Competitive electrochemical immunosensor for amyloid-beta 1-42 detection based on gold nanostructurated Screen-Printed Carbon Electrodes Sensors Actuators, B Chem 201:567–571 doi: 10.1016/j.snb.2014.05.044 [65] Sapurina IY, Shishov M a (2012) Oxidative Polymerization of Aniline: Molecular Synthesis of Polyaniline and the Formation of Supramolecular Structures New Polym Spec Appl 251–312 doi: 10.5772/48758 NGỤY PHAN TÍN 88 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) [66] Sergey P, Anthony T (2006) Molecular Imprinting of Polymers [67] Sharma PS, Pietrzyk-Le A, D’Souza F, Kutner W (2012) Electrochemically synthesized polymers in molecular imprinting for chemical sensing Anal Bioanal Chem 402:3177–3204 doi: 10.1007/s00216-011-5696-6 [68] Sreekumar A, Poisson LM, Rajendiran TM, Khan AP, Cao Q, Yu J, Laxman B, Mehra R, Lonigro RJ, Li Y, Nyati MK, Ahsan A, KalyanaSundaram S, Han B, Cao X, Byun J, Omenn GS, Ghosh D, Pennathur S, Alexander DC, Berger A, Shuster JR, Wei JT, Varambally S, Beecher C, Chinnaiyan AM (2009) Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine in prostate cancer progression Nature 457:910–914 doi: 10.1038/nature07762 [69] Stejskal J, Gilbert RG (2002) Polyaniline Preparation of a conducting polymer(IUPAC Technical Report) Pure Appl Chem 74:857–867 doi: 10.1351/pac200274050857 [70] Stephan C, Cammann H, Deger S, Schrader M, Meyer HA, Miller K, Lein M, Jung K (2009) Benign prostatic hyperplasia-associated free prostatespecific antigen improves detection of prostate cancer in an artificial neural network Urology 74:873–7 doi: 10.1016/j.urology.2009.02.054 [71] Stephan C, Jung K, Lein M, Sinha P, Schnorr D, Loening S a (2000) Molecular forms of prostate-specific antigen and human kallikrein as promising tools for early diagnosis of prostate cancer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 9:1133–47 [72] Stephan C, Ralla B, Jung K (2014) Prostate-specific antigen and other serum and urine markers in prostate cancer Biochim Biophys Acta - Rev Cancer 1846:99–112 doi: 10.1016/j.bbcan.2014.04.001 [73] Stephan C, Rittenhouse H, Cammann H, Lein M, Schrader M, Deger S, Miller K, Jung K (2009) New markers and multivariate models for prostate cancer detection Anticancer Res 29:2589–2600 [74] Steuber T, Nurmikko P, Haese A, Pettersson K, Graefen M, Hammerer P, Huland H, Lilja H (2002) Discrimination of Benign From Malignant Prostatic Disease by Selective Measurements of Single Chain, Intact Free Prostate Specific Antigen J Urol 168:1917–1922 doi: 10.1097/00005392-200211000-00006 [75] Tombal B, Andriole GL, De La Taille A, Gontero P, Haese A, Remzi M, Speakman M, Smets L, Stoevelaar H (2013) Clinical judgment versus biomarker prostate cancer gene 3: Which is best when determining the need for repeat prostate biopsy? Urology 81:998–1004 doi: 10.1016/j.urology.2012.11.069 NGỤY PHAN TÍN 89 Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in phân tử (MIP) [76] Tzou K, Gregory RV (1992) Kinetic study of the chemical polymerization of aniline in aqueous solutions Synth Met 47:267–277 doi: 10.1016/0379-6779(92)90367-R [77] Urraca JL, Moreno-Bondi MC, Orellana G, Sellergren B, Hall AJ (2007) Molecularly Imprinted Polymers as Antibody Mimics in Automated OnLine Fluorescent Competitive Assays Anal Chem 79:4915–4923 doi: 10.1021/ac070277i [78] Uygun ZO, Ertuǧrul Uygun HD (2014) A short footnote: Circuit design for faradaic impedimetric sensors and biosensors Sensors Actuators, B Chem 202:448–453 doi: 10.1016/j.snb.2014.05.029 [79] VACF Prostate Cancer http://www.ungthu.org/cacbenhungthu/ut_prostate/ Accessed 11 Feb 2015 [80] Vasapollo G, Sole R Del, Mergola L, Lazzoi MR, Scardino A, Scorrano S, Mele G (2011) Molecularly Imprinted Polymers: Present and Future Prospective Int J Mol Sci 12:5908–5945 doi: 10.3390/ijms12095908 [81] WCRF (2012) Prostate cancer statistics http://www.wcrf.org/int/cancerfacts-figures/data-specific-cancers/prostate-cancer-statistics Accessed 11 Feb 2015 [82] WCRF (2014) Diet , nutrition , physical activity and prostate cancer 50 [83] Wikipedia Hydrogen bond In: wikipedia https://en.wikipedia.org/wiki/Hydrogen_bond Accessed 27 Nov 2015 [84] Zhang X, Peng Y, Bai J, Ning B, Sun S, Hong X, Liu Y, Liu Y, Gao Z (2014) A novel electrochemical sensor based on electropolymerized molecularly imprinted polymer and gold nanomaterials amplification for estradiol detection Sensors Actuators, B Chem 200:69–75 doi: 10.1016/j.snb.2014.04.028 NGỤY PHAN TÍN 90 ... điện cực phát sarcosine màng MIP nghiên cứu chế tạo Mục đích nghiên cứu luận văn, đối tượng, phạm vi nghiên cứu Trong nghiên cứu này, tác giả tiến hành nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát nồng... ứng cảm biến sarcosine tái liên kết với vị trị nhận dạng màng MIP Xuất phát từ ưu điểm nêu trên, cố vấn giáo viên hướng dẫn, tác giả đưa đề tài Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine. .. 58 Hình Phổ EIS cảm biến sarcosine- MIP/AuNPs/SPCE sau bước thực quy trình chế tạo 62 NGỤY PHAN TÍN Nghiên cứu thiết kế chế tạo cảm biến phát sarcosine công nghệ polymer in