ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC ––––––––––––––––––––––––– NGUYỄN MẠNH HÙNG NGHIÊN CỨU PHÂN TÍCH CẤU TRÚC VÀ HÌNH THÁI TINH THỂ CELECOXIB TRONG CÁC ĐIỀU KIỆN KẾT TINH KHÁC NHAU Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: 60440118 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Ngô Quốc Anh THÁI NGUYÊN - 2016 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn LỜI CẢM ƠN Để luận văn đạt kết tốt đẹp, nhận hỗ trợ, giúp đỡ nhiều quan, tổ chức, cá nhân Với tình cảm sâu sắc, chân thành, cho phép bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến tất cá nhân quan tạo điều kiện giúp đỡ trình học tập nghiên cứu đề tài Trước hết xin gửi tới thầy cô khoa anh chị Viện Hóa Học lời chào trân trọng, lời chúc sức khỏe lời cảm ơn sâu sắc Với quan tâm, dạy dỗ, bảo tận tình chu đáo thầy cô anh chị, đến hoàn thành luận văn, đề tài:“Nghiên cứu phân tích cấu trúc hình thái tinh thể celecoxib điều kiện kết tinh khác nhau.” Đặc biệt xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy giáo– PGS.TS Ngô Quốc Anh quan tâm giúp đỡ, hướng dẫn hoàn thành tốt luận văn thời gian qua Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến Thạc sĩ Nguyễn Lê Anh, thạc sĩ Nguyễn Thúy Hằng, Khoa Phòng ban chức Viện Hóa Học trực tiếp gián tiếp giúp đỡ suốt trình học tập nghiên cứu đề tài Với điều kiện thời gian kinh nghiệm hạn chế học viên, luận văn tránh thiếu sót Tôi mong nhận bảo, đóng góp ý kiến thầy cô để có điều kiện bổ sung, nâng cao ý thức mình, phục vụ tốt công tác sau Xin chân thành cảm ơn! Tác giả luận văn Nguyễn Mạnh Hùng a Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN a MỤC LỤC b DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT .d DANH MỤC BẢNG e DANH MỤC HÌNH f DANH MỤC PHỤ LỤC .g MỞ ĐẦU Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan celecoxib 1.1.1 Công thức cấu tạo tính chất .2 1.1.2 Tác dụng dược lý chế tác dụng .3 1.1.3 Tác dụng phụ 1.1.4 Chống định 1.1.5 Chỉ định, liều dùng cách dùng 1.1.6 Dạng thuốc biệt dược 1.2 Phương pháp tinh chế 1.2.1 Kết tinh 1.2.2 Một số phương pháp kết tinh celecoxib .9 1.3 Phương pháp xác định cấu trúc 11 1.3.1 Phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 11 1.3.2 Phương pháp phân tích nhiệt (TGA) 16 1.3.3 Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) 17 1.3.4 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 19 1.3.5 Phương pháp khối phổ (MS) .23 1.3.6 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) 31 1.3.7 Phương pháp nhiễu xạ tia X ( X – ray) 37 b Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Chương 2: THỰC NGHIỆM 38 2.1 Nguyên liệu 38 2.2 Thiết bị thí nghiệm .39 2.3 Phương pháp nghiên cứu 40 2.3.1 Tinh chế .40 2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết khẳng định cấu trúc 40 2.3.3 Kết 41 2.4 Phương pháp thực .41 2.4.1 Kết tinh làm celecoxib thô 41 2.4.2 Chuẩn bị dạng tinh thể 41 2.4.3 Xác định đặc tính dạng tinh thể 41 Chương 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN 42 3.1 Khẳng định cấu trúc 42 3.1.1 Về phổ hồng ngoại (IR) .42 3.1.2 Về phổ khối lượng 42 3.1.3 Về phổ 1H-NMR phổ 13C- NMR sản phẩm tổng hợp 43 3.1.4 Xác định dạng tinh thể phân tích nhiệt vi sai 46 3.1.5 Xác định dạng tinh thể qua phân tích X-Ray .47 3.1.6 Xác định dạng tinh thể qua kính hiển vi điện tử .49 KẾT LUẬN 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO 51 PHỤ LỤC c Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT COA : Certificate Of Analysis COX : Cyclooxygenase CTPT : Công thức phân tử Et3N : Triethylamin HPLC : Sắc ký lỏng hiệu lăng cao (High – Performance Liquid Chromatography) IC50 : Nồng độ ức chế 50% IR : Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) KLPT : Khối lượng phân tử MS : Phổ khối (Mass spectrometry) MTBE : Metyl tert-butyl ether NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Nuclear Magnetic NSAIDs : Các thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm không steroid (Non Steroidal Anti-inflammatory Drugs) PG : Prostaglandin 4-SAPH.HCl : 4-sulfonamidophenylhydrazine hydrochlorid SKLM : Sắc ký lớp mỏng TB : Trung bình THF : Tetrahydrofuran TFA : Trifluoroacetic UV : Phổ tử ngoại (Ultraviolet spectroscopy) d Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân loại thuốc chống viêm không steroid Bảng 1.2: Tác dụng ức chế cyclooxygenase celecoxib, IC50(μM) Bảng 1.3: Một số thông số dược động học celecoxib Bảng 1.4: Ảnh hưởng Celecoxib NSAID tim mạch Bảng 1.5: Tính chất số pha động sắc ký lỏng 33 Bảng 2.1: Danh sách nguyên liệu, hóa chất, dung môi sử dụng 38 Bảng 3.1: Số liệu phân tích phổ khối lượng chất tổng hợp 43 Bảng 3.2: Số liệu phân tích phổ 1H-NMR chất tổng hợp Celecoxib chuẩn .44 Bảng 3.3: Số liệu độ dịch chuyển hóa học (ppm) phân tích phổ 13 C-NMR chất tổng hợp Celecoxib chuẩn 45 e Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Công thức cấu tạo celecoxib .2 Hình 1.2: Cơ chế tác dụng cyclooxygenase Hình 1.3: Một số thuốc chống viêm không steroid Hình 1.4: Sơ đồ cấu tạo thiết bị TGA (a) Một hệ TGA hãng Orton (b) 18 Hình 1.5: Mẫu phân tích TGA CaC2O4.H2O: .18 Hình 1.6: 19 Hình 1.7 .21 Hình 1.8 .22 Hình 1.9 .24 Hình 1.10 25 Hình 1.11: Schematic of a MALDI-TOF Mass Spectrometer 26 Hình 1.12 27 Hình 1.13 30 Hình 1.14 30 Hình 1.15: Độ nhớt hỗn hợp nước dung môi hữu 25oC 34 Hình 1.16 Thời gian lưu cấu tử phân tích 35 Hình 1.17 37 Hình 3.1 .44 Hình 3.2 Phổ DSC celecoxib dạng III .46 Hình 3.3 Phổ DSC mẫu 1,2,3 .46 Hình 3.4 Phổ X-ray celecoxib dạng III .47 Hình 3.5 Phổ X-ray celecoxib mẫu 48 Hình 3.6 Phổ X-ray celecoxib mẫu 48 Hình 3.7 Phổ X-ray celecoxib mẫu 48 Hình 3.8 Hình ảnh tinh thể quan sát qua kính hiển vi điện tử 49 f Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C –NMR diceton Phụ lục 2: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H- NMR diceton Phụ lục 3: Phổ hồng ngoại diceton Phụ lục 4: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C- NMR celecoxib chuẩn Phụ lục 5: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C- NMR celecoxib (mẫu 1) Phụ lục 6: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H - NMR celecoxib(mẫu 2) Phụ lục 7: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H- NMR celecoxib (mẫu 3) Phụ lục 8: Phổ HPLC celecoxib chuẩn Phụ lục 9: Phổ HPLC celecoxib mẫu Phụ lục 10: Phổ HPLC celecoxib mẫu Phụ lục 11: Phổ HPLC celecoxib mẫu cuối Phụ lục 12: Phổ hồng ngoại celecoxib chuẩn Phụ lục 13: Phổ hồng ngoại celecoxib Phụ lục 14: Phổ khối lượng celecoxib chuẩn Phụ lục 15: Phổ khối lượng celecoxib g Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn MỞ ĐẦU Các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) nhóm thuốc dùng phổ biến với ước tính khoảng 33 triệu người dùng ngày toàn giới Tuy vậy, hạn chế lớn nhóm thuốc tác dụng phụ hệ tiêu hóa Có tới khoảng phần ba số bệnh nhân sử dụng nhóm thuốc có triệu chứng viêm loét dày, tá tràng [15] Nhiều giải pháp để hạn chế tác dụng phụ dùng kèm thuốc bảo vệ niêm mạc (ví dụ thuốc kháng thụ thể H2, ức chế bơm proton…), tạo dạng bào chế giảm kích ứng niêm mạc… sử dụng giải pháp có hạn chế định Việc tìm hai đồng dạng (isoform) COX-1và COX-2 men COX (cyclooxygenase) tham gia tổng hợp prostaglandin (PG) từ acid arachidonic mở hướng để khắc phục tác dụng phụ đường tiêu hóa NSAID [14],[32],[1] Các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 dẫn chất diaryl celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib làm giảm PG gây viêm song trì trình tổng hợp PG bảo vệ đường tiêu hóa [6],[1] Tuy nhiên, gia tăng nguy huyết khối nhồi máu tim nhóm thuốc nên celecoxib, parecoxib etoricoxib lưu hành thị trường, celecoxib thuốc sử dụng rộng rãi [8], tính riêng năm 2008, doanh số toàn cầu thuốc đạt 5,5 tỷ đô la Việt Nam nước nhiệt đới, có khí hậu nóng ẩm mưa nhiều, bệnh thấp khớp, viêm xương khớp… chiếm tỉ lệ cao nên nhu cầu NSAID nói chung celecoxib nói riêng lớn Celecoxib sử dụng Việt Nam, kể sản xuất nước phải nhập nguyên liệu từ nước nên giá thành cao thuốc chống viêm khác, làm hạn chế khả tuân thủ điều trị bệnh nhân dùng lâu dài Vì vậy, việc nghiên cứu sản xuất nguyên liệu celecoxib Việt Nam để người bệnh có hội sử dụng celecoxib generic từ nguyên liệu nước với giá thành hợp lý cần thiết Do đó, đề tài Nghiên cứu phân tích cấu trúc hình thái tinh thể celecoxib điều kiện kết tinh khác thiết thực Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan celecoxib 1.1.1 Công thức cấu tạo tính chất [9], [25], [31], [33] - CTPT: C17H14F3N3O2S - Trọng lượng phân tử: 381,08 g/mol - Công thức cấu tạo: Hình 1.1: Công thức cấu tạo celecoxib - Tên khoa học: 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1yl]benzensulfonamid - Cảm quan: Dạng bột kết tinh trắng vàng nhạt - Nhiệt độ nóng chảy khoảng 157-159oC [31], 159-162oC [20], 160,5162,3oC [24] - Độ tan: Celecoxib tan nước, độ tan nước 3-7µg/ml pH = 7,0 nhiệt độ 40oC, tan tốt methanol, chloroform aceton Celecoxib dạng vô định hình dễ tan dạng kết tinh - pKa: Celecoxib thể tính acid yếu với pKa = 11,1 độ tan celecoxib thay đổi theo pH môi trường hòa tan - Tính bất đối: Celecoxib không chứa trung tâm bất đối Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn 1400 Mau 1200 1000 800 600 400 200 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2-Theta-scale Hình 3.5 Phổ X-ray celecoxib mẫu 1400 1200 Mau 1000 800 600 400 200 10 15 15.0 20 25 30 35 40 45 50 2-Theta-scale Hình 3.6 Phổ X-ray celecoxib mẫu 2000 Mau 1500 1000 500 10 15 20 25 30 35 2-Theta-scale 40 45 50 Hình 3.7 Phổ X-ray celecoxib mẫu 48 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Kết X-Ray cho thấy mẫu có dạng tinh thể trùng với dạng III điều kiện đo 3.1.6 Xác định dạng tinh thể qua kính hiển vi điện tử Mẫu celecoxib dạng III mẫu 1,2,3 khác rõ rệt dạng tinh thể quan sát qua kính hiển vi điện tử Form III Mẫu Mẫu Mẫu Hình 3.8 Hình ảnh tinh thể quan sát qua kính hiển vi điện tử Qua kính hiển vi điện tử mẫu thu có hình dạng tinh thể tương tự mẫu chuẩn dạng III có kích thước nhỏ đồng 49 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn KẾT LUẬN Bằng phương pháp phân tích hóa lý đại phân tích khẳng định hình dạng tinh thể Celecoxib thu phụ thuộc vào hệ dung môi sử dụng, điều kiện nhiệt độ thời gian kết tinh Các số liệu phân tích phổ IR cho thấy phổ IR chất tổng hợp có dải hấp thụ đặc trưng cho nhóm chức liên kết có phân tử Kết phân tích phổ khối lượng trình bày bảng 3.2 cho thấy chất có pic phân tử có số khối số khối dự kiến Kết phân tích so sánh loại phổ IR, 1H-NMR, 13 C-NMR MS, HPLC celecoxib tổng hợp celecoxib chuẩn trình bày cho thấy celecoxib tổng hợp có cấu trúc đồng với celecoxib chuẩn công thức cấu tạo dự kiến Qua kính hiển vi điện tử mẫu thu có hình dạng tinh thể tương tự mẫu chuẩn dạng III có kích thước nhỏ đồng Mẫu thu kết tinh celecoxib hệ axeton/nước có dạng III tương tự mẫu chuẩn sử dụng thương mại Kết phân tích hình ảnh qua kính hiển vi điện tử liệu phổ nhiễu xạ tia X (P-XRD) khẳng định mẫu thu nhỏ đồng kích thước so với mẫu chuẩn thương mại dạng III Bước đầu kết luận mẫu thu hoàn toàn phù hợp sử dụng thương mại tiện lợi trình bào chế dạng thuốc viên làm tăng sinh khả dụng sử dụng thuốc Với việc ứng dung phương pháp hóa lý đại hy vọng góp phần vào việc nghiên cứu quy trình kết tinh celecoxib để thu dạng dược dụng tốt nhất, tăng sinh khả dụng thuốc Góp phần tạo nguồn nguyên liệu phục vụ ngành Công nghiệp Dược Việt Nam Để tiếp tục phát triển kết đạt được, có đề xuất sau: - Tiếp tục dùng phương pháp phân tích hóa lý đại góp phần nghiên cứu nâng dần quy mô quy trình sản phẩm, hiệu chỉnh thông số để triển khai sản xuất nguyên liệu celecoxib Việt Nam - Xây dựng tiêu chuẩn sở cho nguyên liệu Celecoxib 50 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn TÀI LIỆU THAM KHẢO A Tiếng Việt Đào Văn Phan (2007), Dược lý học, tập 1, Nhà xuất Giáo dục, Hà Nội Mai Tất Tố (2007), Dược lý học, tập 2, Nhà xuất Y học, Hà Nội (2010), Vidal Việt Nam, Nhà xuất CMPMedica Asia Pte Ltd, Tp Hồ Chí Minh B Tiếng Anh Anumula, et al (2008), Process for preparation of celecoxib, US patent, US 20080234491A1 Beuck M (1999), "Nonsteroidal antiinflammatory drugs: A new generation of cyclooxygenase inhibitors", Angew Chem Int Ed., 38, pp 0631-0633 Coruzzi G., Venturi N., Spaggiari S (2007), " Gastrointestinal safety of novel nonsteroidal antiinflammatory drugs: Selective cox-2 inhibitors and beyond", Acta Biomed, 78, pp 96-110 Davies N M., et al (2000), "Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of celecoxib: A selective cyclo-oxygenase-2 inhibitor", Clin Pharmacokinet, 38(3), pp 225-242 Farooq M., et al (2008), " Cardiovascular risks of cox inhibition: Current perspectives", A.S.Expert Opin Pharmacother, 9, pp 1311-1319 Ferro, et al (2004), Polymorphic crystalline forms of celecoxib, United States Patent, US 20040087640A1(5/2004) 10 Frampton J E., Keating G M (2007), "Celecoxib: A review of its use in the management of arthritis and acute pain", Drugs, 67(16), pp 2433-2472 11 Furniss B S., et al (1989), "Vogel's textbook of practical organic chemistry", Longman Scientific & technical, 5th edition, pp 959 12 Gandey A (2011), "All nonsteroidal anti-inflammatory drugs have cardiovascular ricks", BMJ 13 Gerber, F.; Krummen, M.; Potgeter, H.; Roth, A.; Siffrin, C.; Spoendlin, C (2004) “Practical aspects of fast reversed-phase high-performance liquid chromatography using 3μm particle packed columns and monolithic columns 51 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn in pharmaceutical development and production working under current good manufacturing practice” Journal of Chromatography A 1036 (2): 127 133.doi:10.1016/j.chroma.2004.02.056 PMID 15146913 14 Harris R E., et al (2000), "Chemoprevention of breast cancer in rats by celecoxib, a cyclooxygenase inhibitor", Cancer Res, 60(8), pp 2101-2103 15 Jeffery S C (2000), "Inhibitors of cyclooxygenase-2", Exp Opin Ther Patents, 10(7), pp 1011-1020 16 Jones R., et al ( 2008), "Gastrointestinal and cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs", Am J Med., 121, pp 464-474 17 Kalgutkar A S , Lawrence J M (1998), "Design of selective inhibitors of cyclooxygenase-2 as nonulcerogenic anti-inflammatory agents", Current Opinion in Chemical Biology, 2, pp 482-490 18 Letendre, et al (2007), "Synthesis of diaryl pyrazoles", US patent, US 20070004924A1(1/2007) 19 Li J J , et al (2004), "Anti-inflammatory cyclooxygenase-2 selective inhibitors: Celecoxib (celebrex) and rofecoxib (vioxx)", Contemporary Drug Synthesis, pp 11-19 20 Loewen P S (2002), "Review of the selective cox-2 inhibitors celecoxib and rofecoxib: Focus on clinical aspects", CJEM, 4(4), pp 268-275 21 Lynette M O (2006), "Synthesis of celecoxib via 1,3-dipolar cycloaddition", ScienceDirect, 47(45), pp 7943-7946 22 Masferrer J L., et al (2000), "Antiangiogenic and antitumor activities of cyclooxygenase-2 inhibitors", Cancer Res, 60(5), pp 1306-1311 23 Micheal B S , Jerry March (2001), "March's advanced organic chemistry: Reactions, mechanisms and structure", Wiley - Interscience, 5th edition, pp 1556 24 Moore R A., et al (2005), "Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis of information from company clinical trial reports", Arthritis Res Ther, 7(3), pp R644-665 52 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn 25 O'Shea, et al (2001), Synthesis of 4-[(5-substituted phenyl)-3-substituted-lh-pyrazoll-yljbenzenesulfonamide, United States Patent, S006232472B1 (5/2001) 26 Penning T D., et al (1997), "Synthesis and biological evaluation of the 1,5diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors: Identification of 4-[5-(4methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl]benze nesulfonamide (sc58635, celecoxib)", J Med Chem, 40(9), pp 1347-1365 27 Reddy B S., et al (2000), "Chemoprevention of colon cancer by specific cyclooxygenase-2 inhibitor, celecoxib, administered during different stages of carcinogenesis", Cancer Res, 60(2), pp 293-297 28 Reddy M., et al (2003), Process for the preparation of 1,5-diarylpyraroles, World Intellectual Property Organization, WO 03/024400 A2.(3/2003) 29 Sanghi S., et al (2006), "Cyclooxygenase-2 inhibitors: A painful lesson", Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets, 6(2), pp 85-100 30 Silverstein F E., et al (2000), "Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: The class study: A randomized controlled trial Celecoxib long-term arthritis safety study", JAMA, 284(10), pp 1247-1255 31 Simon L S., et al (1999), "Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: A randomized controlled trial", JAMA, 282(20), pp 1921-1928 32 Talley J J., et al (2003), Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation, US patent, 6,586,603,B1(6/2003) 33 Vane J ( 1994), "Towards a better aspirin ", Nature, 367, pp 215-216 34 ^ Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (5th Edition) (Hardcover) by A.I Vogel (Author), A.R Tatchell (Author), B.S Furnis (Author), A.J Hannaford (Author), P.W.G Smith ISBN 0-582-46236-3 35 Zhuang, et al (2004), Stable amorphous celecoxib composite and process therefor, Patent Application Publication, US 20040030151A1(2/2004) 36 Zhi B., Estates H.; Newaz M., PalatineIll.( 1999), U.S Pat Nos 5,910,597 53 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn PHỤ LỤC 54 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 1: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C –NMR diceton Phụ lục 2: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H- NMR diceton Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 3: Phổ hồng ngoại diceton Phụ lục 4: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C- NMR celecoxib chuẩn Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 5: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C- NMR celecoxib (mẫu 1) Phụ lục 6: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H - NMR celecoxib(mẫu 2) Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 7: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H- NMR celecoxib (mẫu 3) Phụ lục 8: Phổ HPLC celecoxib chuẩn Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 9: Phổ HPLC celecoxib mẫu Phụ lục 10: Phổ HPLC celecoxib mẫu Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 11: Phổ HPLC celecoxib mẫu cuối Phụ lục 12: Phổ hồng ngoại celecoxib chuẩn Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 13: Phổ hồng ngoại celecoxib Phụ lục 14: Phổ khối lượng celecoxib chuẩn Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 15: Phổ khối lượng celecoxib Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn ... đáo thầy cô anh chị, đến hoàn thành luận văn, đề tài: Nghiên cứu phân tích cấu trúc hình thái tinh thể celecoxib điều kiện kết tinh khác nhau. ” Đặc biệt xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy... trúc hình thái tinh thể celecoxib điều kiện kết tinh khác thiết thực Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan celecoxib 1.1.1 Công thức cấu tạo... pháp tinh chế 1.2.1 Kết tinh Kết tinh phương pháp dùng để tách chất rắn khỏi hỗn hợp chúng Phương pháp kết tinh đơn giản phương pháp kết tinh từ dung dịch bão hòa - Có thể tạo mầm tinh thể hạt,