TẾ BÀO GỐC VÀ UNG THƯ Ths Bs Huỳnh Ngọc Linh - 2016 I Quá trình phát triển tự nhiên ung thư (natural history): Trong 200 loại ung thư mơ tả, nói loại có q trình phát triển tự nhiên riêng biệt Nhưng nhìn chung, q trình gồm có bước nối tiếp là: Sự chuyển dạng ác tính tế bào thể, tăng trưởng khối u, xâm nhập chỗ di A/ Sự chuyển dạng ác tính: Ung thư khởi phát từ tế bào thể (còn gọi tế bào soma) bị đột biến gen không gây chết tác động yếu tố từ mơi trường bên ngồi (hố chất, xạ, virus) tự phát, số trường hợp yếu tố di truyền Kết tế bào soma bị chuyển dạng, trở nên có khả tăng sinh mức tự động, tạo thành dòng tế bào u giống hệt Tính chất đơn dịng khối u chứng minh qua nghiên cứu u xảy phụ nữ dị hợp tử gen mã hoá cho glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD), gen nằm nhánh dài nhiễm sắc thể X Các phụ nữ có kiểu gen XAXB, nhiễm sắc thể X chứa gen mã hoá cho isoenzym, A B, G6PD Ngay từ sớm thời kỳ phát triển phôi (giai đoạn phôi nang), tế bào phơi có tượng bất hoạt ngẫu nhiên nhiễm sắc thể X (tạo thành vật Hinh 1: Tính chất đơn dịng u thể giới tính Barr), thể người phụ nữ nói thực chất thể khảm gồm loại tế bào soma với tỉ lệ nhau, loại biểu loại isoenzym G6PD Khi phụ nữ bị u trơn thân tử cung, người ta thấy tế bào u có biểu loại isoenzym G6PD, chứng tỏ tất tế bào u tạo từ tế bào soma bị chuyển dạng ban đầu (Hình 1) Tế bào thể chuyển dạng ác tính thành tế bào ung thư có khả tăng sinh tự động, khơng cịn phụ thuộc vào yếu tố tăng trưởng (YTTT) tế bào bình thường Một lý thụ thể YTTT bề mặt tế bào u bị thay đổi khiến tự kích thích mà khơng cần đến YTTT thân tế bào u tự sản xuất YTTT cần thiết cho tăng sinh (kích thích tự tiết – autocrine stimulation) Trong mơi trường ni cấy, tế bào bình thường phân chia số lần định trở nên già cỗi chết, gọi đạt đến giới hạn Hayflick; trái lại, tế bào u phân chia mãi có đầy đủ chất dinh dưỡng, coi trở nên Chúng ta biết đặc điểm cấu tạo phân tử ADN chế tái ADN tế bào nhân thực (enkaryote) cho phép nucleotid gắn thêm vào đầu 3’ , phần đầu mút nhiễm sắc thể (telomere) bị rút ngắn từ 50-100 cặp baz sau lần phân bào Tuy phần đầu mút nhiễm sắc thể có chứa chuỗi nucleotid 5’-TTAGGG-3’ lập lại hàng ngàn lần, giúp bảo vệ gen chứa bên phân tử ADN không ngăn rút ngắn ADN sau lần tái Chống lại rút ngắn vai trị Telomerase, phức hợp enzym lớn có chứa phân tử ARN mồi cho phép phục hồi phần ADN bị rút ngắn; enzym có hoạt tính mạnh tế bào gốc tế bào mầm sinh dục khơng cịn thấy tế bào biệt hoá Như vậy, giới hạn Hayflick tương ứng với lão hoá tế bào thể, phần đầu mút nhiễm sắc thể bị biến hoàn toàn sau vài chục lần phân bào, khiến tế bào khả phân bào chết Tế bào u bất tử, phân chia mãi sản xuất enzym telomerase, ức chế rút ngắn phần đầu mút nhiễm sắc thể sau lần phân bào; thực vậy, 90% loại u người, ghi nhận có gia tăng hoạt tính telomerase, điều mở hướng tiếp cận phương pháp điều trị nhắm đích (Hình 2) Hình 2: Vai trị enzym telomerase Escape of cells from senescence and mitotic catastrophe caused by telomere shortening Replication of somatic cells, which not express telomerase, leads to shortened telomeres In the presence of competent checkpoints, cells undergo arrest and enter nonreplicative senescence In the absence of checkpoints, DNA repair pathways, such as the nonhomologous end-joining (NHEJ) pathway are inappropriately activated, leading to the formation of dicentric chromosomes At mitosis the dicentric chromosomes are pulled apart, generating random doublestranded breaks, which then activate DNA-repair pathways, leading to the random association of double-stranded ends and the formation, again, of dicentric chromosomes Cells undergo numerous rounds of this bridge-fusion-breakage cycle, which generates massive chromosomal instability and numerous mutations If cells fail to reexpress telomerase, they eventually undergo mitotic catastrophe and death Reexpression of telomerase allows the cells to escape the bridge-fusionbreakage cycle, thus promoting their survival and tumorigenesis Cũng mơi trường ni cấy, tế bào bình thường phân chia sau bám lên bề mặt giá đỡ sinh sản thành lớp ngừng lại, có kiểm soát chế ức chế tiếp cận chế ức chế mật độ tế bào (Hình 3A) Sự tăng sinh tế bào u khơng cịn chịu kiểm sốt này, chúng sinh sản chồng chất hỗn độn lên mà chẳng cần bám lên giá đỡ; nữa, chúng cịn tách rời cách dễ dàng có thay đổi cấu trúc màng tế bào làm giảm độ kết dính (Hình 3B) Hình 3: Tế bào bình thường (A) tế bào ung thư (B) mơi trường ni cấy Tế bào u sản xuất chất giống tế bào nguyên ủy; thí dụ tế bào ung thư carcinơm tế bào gai da sản xuất chất keratin Một số loại tế bào u lại sản xuất chất khơng thấy có tế bào nguyên ủy có tế bào ngun ủy thời kỳ phơi thai; thí dụ tế bào u ung thư phổi loại tế bào nhỏ sản xuất ACTH, ADH, seretonin; tế bào ung thư gan sản xuất alpha fetoprotein AFP; tế bào ung thư ruột sản xuất kháng nguyên carcinôm phôi CEA (carcinoembryonic antigen) Sự sản xuất nghịch thường giải thích tượng giải ức chế gen (gene derepression) mã hoá cho protein nói trên, vốn bị đóng lại q trình tăng trưởng biệt hóa tế bào Tóm lại, tế bào thể chuyển dạng ác tinh có khả tăng sinh mức tự động, thoát khỏi kiểm soát chế điều hòa tăng trưởng thể B/ Sự tăng trưởng khối u: Tốc độ tăng trưởng: Tốc độ tăng trưởng khối u biểu thị thời gian nhân đôi (TGNĐ), thời gian cần thiết để số lượng tế bào u tăng gấp đôi Vì tất tế bào u cháu tế bào thể chuyển dạng ban đầu (đường kính khoảng 10 μm, nên cần phải qua 30 lần nhân đôi để từ tế bào ban đầu tạo thành tỷ tế bào, tương ứng với u có đường kính 1cm, nặng gram; giới hạn nhỏ phát qua thăm khám lâm sàng Từ khối u nhỏ này, cần thêm 10 lần nhân đơi đạt đến trọng lượng 1kg, chứa 1000 tỷ tế bào; giới hạn lớn mà thể chấp nhận (Hình 4) Hình 4: Tốc độ tăng trưởng khối u Thời gian tăng sinh từ tế bào chuyển dạng đến khối u phát lâm sàng gọi thời kỳ tiền lâm sàng; TGNĐ ngày (bằng với chu kỳ tế bào bình thường) thời kỳ kéo dài có tháng Tất nhiên tính tốn tất tế bào u hoạt động tăng sinh khơng có tế bào thất thoát khỏi khối u; điều chắn đáng buồn phát u lâm sàng tiến xa đường phát triển tự nhiên Trên thực tế, thời kỳ tiền lâm sàng thay đổi khác tùy loại ung thư, khoảng tháng ung thư có độ ác tính cao limphôm Burkitt (TGNĐ= ngày), 17 tháng sarcôm Ewing (TGNĐ= 17 ngày) hàng chục năm carcinơm tuyến đại tràng (TGNĐ= 600 ngày) Nói chung, thời kỳ tiền lâm sàng trung bình đa số loại ung thư người ước lượng vào khoảng năm Sự khác tốc độ tăng trưởng (tức TGNĐ) loại u khác biệt phânsố tăng trưởng tỉ lệ số lượng tế bào u sản sinh so với số lượng tế bào bị chết thất thoát khỏi khối u Phân số tăng trưởng tỷ lệ tế bào hoạt động tăng sinh khối u Nghiên cứu cho thấy phân số cao giai đoạn đầu trình tăng trưởng u, nghĩa hầu hết tế bào u hoạt động tăng sinh; sau phân số tăng trưởng giảm dần lúc có nhiều tế bào u biệt hố khơng cịn khả phân chia tế bào dừng lại nghỉ ngơi giai đoạn G0 G1 Vì vậy, vào thời điểm phát lâm sàng; phân số tăng trưởng đa số ung thư thường khơng vượt q 20% (Hình 5) Hình 5: Phân số tăng trưởng Mặt khác, có tế bào u bị thất thoát chết thiếu nguồn dinh dưỡng, làm thay đổi mối cân số lượng tế bào sinh số lượng tế bào Các loại ung thư limphôm, ung thư phổi loại tế bào nhỏ có phân số tăng trưởng cao (khoảng 30%), số lượng tế bào sinh vượt trội số tế bào chết nên có tốc độ phát triển nhanh Trái lại, ung thư vú, ung thư ruột già có phân số tăng trưởng thấp (khoảng 2-8%), số lượng tế bào sinh trội số tế bào chết nên tốc độ phát triển chậm Sự đa dạng hoá tế bào u: Thực tế cho thấy có nhiều ung thư trở nên ác tính sau thời gian tiến triển HIện tượng giải thích tính khơng ổn định mặt di truyền tế bào u khiến chúng dễ bị thêm nhiều đột biến cách tự phát trình tăng sinh Các đột biến có loại gây chết tế bào u có loại làm tế bào u có khả sống sót cao trở nên ác tính Như q trình tăng trưởng u q trình tích lũy chọn lọc đột biến; làm xuất thêm nhiều tiểu dòng tế bào u khác với thuộc tính sinh học cần yếu tố tăng trưởng hơn, khả xâm lấn di mạnh hơn, khả kháng thuốc cao Tóm lại, u khởi đầu có tính đơn dịng phát lâm sàng nói cấu tạo thành phần tế bào đa dạng mặt sinh học (Hình 6) Hình 6: đa dạng hóa tế bào u II Tế bào gốc ung thư: Khái niệm tế bào gốc: Tế bào gốc định nghĩa tế bào có khả sinh dịng tế bào, tự đổi mới, biệt hóa nhiều dịng tế bào, tế bào gốc tạo tế bào gốc TẾ BÀO GỐC UNG THƯ (CANCER STEM CELL - CSC) Tế bào ung thư tạo bướu (bướu đặc bướu huyết học), đặc biệt khả làm phát sinh tất loại tế bào tìm thấy mẫu ung thư Do đó, CSC gây khối u (hình thành khối u), có lẽ trái ngược với tế bào ung thư khác, khơng gây khối u CSC tạo khối u thơng qua q trình tế bào gốc tự đổi biệt hóa thành nhiều loại tế bào Các tế bào đưa để tồn khối u quần thể riêng biệt nguyên nhân tái phát di cách làm phát sinh khối u Vì vậy, phát triển phương pháp điều trị cụ thể nhắm vào CSC cho hy vọng cải thiện tỷ lệ sống chất lượng sống bệnh nhân ung thư, đặc biệt trường hợp có u di Phương pháp điều trị ung thư chủ yếu phát triển dựa mơ hình động vật, phương pháp điều trị để thúc đẩy khối u co rút coi có hiệu Tuy nhiên, chúng khơng thể cung cấp mơ hình hồn chỉnh bệnh nhân Đặc biệt, chuột, mà đời sống sinh học không hai năm, việc nghiên cứu khối u tái phát đặc biệt khó khăn Hiệu phương pháp điều trị ung thư, giai đoạn đầu thử nghiệm, thường đo phần cắt bỏ khối u Như CSC tạo thành tỷ lệ nhỏ khối u, điều khơng thiết phải chọn loại thuốc có tác động cụ thể tế bào gốc Lý thuyết cho thấy hóa trị thơng thường tiêu diệt tế bào khác biệt không khác biệt, tạo thành phần lớn khối u tạo tế bào Một dân số CSC, mà tạo u, bị ảnh hưởng gây tái phát bệnh Các tế bào gốc ung thư xác định nhờ nhà nghiên cứu John Dick bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính vào cuối năm 1990 Như nhà sinh học tế bào gốc quan tâm tế bào gốc máu, J Dick gặp may lựa chọn nghiên cứu bệnh ung thư, việc chọn loại tế bào gốc ung thư mà chứng minh có vai trị đặc biệt quan trọng Kể từ đầu năm 2000 họ có tập hợp nhiều nghiên cứu ung thư trình độ cao Các loại cấy ghép tế bào gốc để điều trị ung thư Việc ghép tế bào gốc đặc trưng cho điều trị ung thư quan trọng Với liều cao hóa trị sử dụng, thường với xạ trị, phá hủy tất tế bào ung thư Điền trị giết chết tế bào gốc tủy xương Ngay sau điều trị, tế bào gốc dùng để thay tế bào bị phá hủy Những tế bào gốc đưa vào tĩnh mạch, giống truyền máu Theo thời gian tế bào gốc phục hồi tế bào tủy xương bắt đầu phát triển làm cho tế bào máu khỏe mạnh Quá trình gọi cấy ghép Có loại cấy ghép Chúng đặt tên dựa người cung cấp cho tế bào gốc - Ghép tự thân - Ghép đồng loại - Ghép sinh đôi NHỮNG TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH GAN BẰNG TẾ BÀO GỐC: Ghép gan chấp nhận phương pháp trị liệu hữu ích cho bệnh nhân bị bệnh gan giai đoạn cuối Tuy nhiên, không phù hợp nhu cầu lớn cấy ghép gan số lượng người cho gan có sẵn, nảy sinh nhu cầu cấp thiết cho chiến lược điều trị thay cho bệnh nhân suy gan cấp tính mãn tính Các kiến thức phát triển nhanh chóng sinh học tế bào gốc mở đường hướng điều trị tế bào gốc bệnh gan Kể từ tế bào gốc có khả tăng sinh cao khả biệt hóa đa dạng, tế bào gốc phù hợp với liệu pháp tế bào Một số loại tế bào nghiên cứu nguồn tái tạo mơ gan: tế bào gốc trung mô (MSC), tế bào gốc từ mô tạo máu, tiền thân tế bào gan (LPCs), tế bào gốc đa tạo (iPSCs), tế bào đơn nhân tủy xương (BM -MNCs) Liệu pháp tế bào cho bệnh gan, mà gần tiến hành sử dụng MSC, tế bào gốc tạo máu, tế bào đơn nhân tủy xương (BM -MNCs) LPCs GHI CHÚ Cần theo dõi thường xuyên phát triển tế bào cấy ghép, số trường hợp ni cấy tế bào gốc dẫn đến ung thư chỗ mô nuôi cấy Ví dụ ni cấy dịng tế bào trung mơ chưa biệt hóa mạc treo ruột chuột thí nghiệm dẫn đến sarcoma biệt hóa vùng mơ TÀI LIỆU THAM KHẢO: Enrique Grande, Luis Antón Aparicio (2014), Stem Cells in Cancer: Should We Believe or Not ? Springer Giáo trình lý thuyết Giải Phẫu Bệnh, Trường ĐHYK Phạm Ngọc Thạch, 2015-2016 Kumar V., Abbas A.K., and Aster J.C., eds (2015), Robbins and Cotran pathologic basis of disease, Elsevier/Saunders, Philadelphia, PA Chapter 7: Neoplasia, p.280-305 Majumder S., ed (2009), Stem cells and cancer, Springer, New York  ... tế bào, tế bào gốc tạo tế bào gốc TẾ BÀO GỐC UNG THƯ (CANCER STEM CELL - CSC) Tế bào ung thư tạo bướu (bướu đặc bướu huyết học), đặc biệt khả làm phát sinh tất loại tế bào tìm thấy mẫu ung thư. .. tạo thành phần tế bào đa dạng mặt sinh học (Hình 6) Hình 6: đa dạng hóa tế bào u II Tế bào gốc ung thư: Khái niệm tế bào gốc: Tế bào gốc định nghĩa tế bào có khả sinh dịng tế bào, tự đổi mới,... 3: Tế bào bình thư? ??ng (A) tế bào ung thư (B) môi trường nuôi cấy Tế bào u sản xuất chất giống tế bào nguyên ủy; thí dụ tế bào ung thư carcinơm tế bào gai da sản xuất chất keratin Một số loại tế