Header Page of 126 Bộ giáo dục đào tạo Bộ y tế Tr-ờng đại học y hà nội Lê Thanh Đức nghiên cứu hiệu hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ AP ung th- vú giai đoạn III Luận án tiến sĩ Y học Hà Nội 2014 Footer Page of 126 Header Page of 126 Đặt vấn đề Ung th- vú loại ung th- phổ biến phụ nữ nhiều n-ớc giới Tỷ lệ mắc ung th- vú chuẩn theo tuổi thay đổi từ - 5/100.000 ng-ời Nhật Bản Mexico đến 30,4 39,4/100.000 ng-ời Đan Mạch, Iceland [1],[2] Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh miền Bắc 27,3/100.000 ng-ời, đứng đầu ung th- nữ, miền Nam 17,1/100.000 ng-ời, đứng thứ hai sau ung th- cổ tử cung [2],[3] Ung th- vú giai đoạn III với đặc điểm bệnh lan rộng chỗ, di hạch vùng, đ-ợc gọi ung th- vú tiến triển chỗ (locally advanced breast cancer) Hầu hết bệnh nhân giai đoạn không mổ đ-ợc Nếu cố mổ không lấy hết đ-ợc mô bị ung th-, bệnh tái phát tiến triển nhanh Tr-ớc đây, ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc th-ờng đ-ợc điều trị xạ trị đơn xạ trị kết hợp phẫu thuật Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm năm đạt 20-25% [4],[5] Trong năm gần đây, hoá trị tr-ớc phẫu thuật trở thành b-ớc tiến quản lý ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc Hoá trị giúp nhiều bệnh nhân chuyển từ không mổ đ-ợc thành mổ đ-ợc, chí bảo tồn đ-ợc vú Ph-ơng pháp giúp giảm tỷ lệ tái phát đặc biệt tỷ lệ sống thêm năm đạt 40% với thuốc hoá chất hệ tr-ớc lên đến 75% với phác đồ hệ [6],[7],[8],[9],[10],[11] Adriamycin thuốc có hiệu cao với ung th- vú Thuốc cho tỷ lệ đáp ứng 40% dùng đơn độc 70% phối hợp với thuốc khác bệnh nhân ch-a điều trị hoá chất [12],[13] Vì vậy, hầu hết phác đồ hoá chất cho ung th- vú có adriamycin Trong năm gần đây, paclitaxel đ-ợc phân lập từ vỏ thông đỏ Thái Bình D-ơng (Taxus brevifolia) cho hiệu v-ợt trội so với thuốc hệ tr-ớc điều trị ung th- vú Khi sử dụng đơn độc, thuốc có tỷ lệ đáp ứng 56-62% bệnh nhân ch-a điều trị hoá chất [14],[15] Đây tỷ lệ đáp ứng cao mà Footer Page of 126 Header Page of 126 thuốc có đ-ợc ung th- vú Việc phối hợp hai thuốc có hoạt tính cao dùng đơn độc không kháng chéo paclitaxel với adriamycin cho kết tốt Trong nghiên cứu ung th- vú di điều trị tr-ớc mổ, phối hợp adriamycin với paclitaxel (phác đồ AP) cho tỷ lệ đáp ứng đạt 58-94% với thời gian giữ đ-ợc đáp ứng kéo dài [16],[17],[18] Tuy nhiên, Việt Nam ch-a có nghiên cứu đánh giá vai trò phác đồ AP điều trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật ung th- vú Đối với ung thvú giai đoạn III không mổ đ-ợc có yếu tố lâm sàng, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch dự báo khả đáp ứng với điều trị hoá chất [11],[19],[20], [21],[22],[23] Đây vấn đề cần đ-ợc quan tâm nghiên cứu Chúng tiến hành đề tài Nghiên cứu hiệu hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ AP ung th- vú giai đoạn III với mục tiêu: Đánh giá hiệu hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ AP ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc Phân tích số yếu tố liên quan đến kết điều trị Từ đó, so sánh với nghiên cứu phác đồ hoá chất hệ tr-ớc, đ-a khuyến cáo, kiến nghị áp dụng thực tiễn phác đồ AP điều trị bổ trợ tr-ớc mổ ung th- vú giai đoạn III Các yếu tố tiên l-ợng đ-ợc phát công cụ hữu ích để thầy thuốc bệnh nhân đoán tr-ớc diễn biến bệnh t-ơng đối xác có ph-ơng án điều trị thích hợp theo nhóm nguy khác Footer Page of 126 Header Page of 126 Ch-ơng Tổng quan 1.1 Dịch tễ học ung th- vú 1.1.1 Tình hình mắc ung th- vú giới Ung th- vú (UTV) loại bệnh ung th- phổ biến gây tử vong cao phụ nữ, chiếm 25% tỷ lệ chết ung th- n-ớc phát triển [1],[24],[25] Nhìn chung giới, tỷ lệ mắc bệnh cao Châu Âu, tỷ lệ mắc thấp n-ớc Châu Phi Châu (Hình 1.1) Hình 1.1 Tỷ lệ mắc 100.000 ng-ời vùng giới [26] Ung th- vú có xu h-ớng tăng nhanh nhiều n-ớc Ng-ời ta nhận thấy tỷ lệ mắc UTV tăng gấp lần so với năm 50 kỷ XX số n-ớc có công nghiệp phát triển mạnh năm qua nh- Nhật Bản, Singapore, số thành phố Trung Quốc [2] Mặc dù tỷ lệ mắc tăng nh-ng tỷ lệ tử vong giữ mức ổn định tiến sàng lọc phát sớm thành tựu đạt đ-ợc điều trị, đặc biệt điều trị toàn thân [2] nơi đ-ợc sàng lọc th-ờng xuyên chụp X quang tuyến vú, UTV giai đoạn III v-ợt 5% số bệnh nhân đ-ợc phát Những vùng có điều kiện y tế kém, UTV giai đoạn chiếm từ 30% đến 50% số Footer Page of 126 Header Page of 126 bệnh nhân [27] Ung th- vú viêm với tính chất lan toả nhanh nên phần lớn giai đoạn III, chiếm từ 1% đến 3% tr-ờng hợp UTV chẩn đoán [28] 1.1.2 Tình hình mắc ung th- vú Việt Nam Tại Việt Nam, UTV đứng đầu ung th- nữ tỷ lệ mắc Theo ghi nhận ung th- Hà Nội thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc UTV năm 2003 -ớc tính khoảng 17,4/100.000 ng-ời [2],[3] Đối với UTV giai đoạn III tác giả quan tâm nghiên cứu, ch-a có số liệu tỷ lệ bệnh nhân giai đoạn 1.2 Bệnh sinh ung th- vú Đa số tr-ờng hợp UTV xâm nhập phát sinh từ tế bào biểu mô lót mặt thuỳ ống dẫn sữa tuyến vú Các ung th- xuất phát từ thành phần khác tuyến vú gặp Do vậy, nhắc đến UTV nói đến ung th- biểu mô (UTBM) vú Các tế bào biểu mô bị ung th- hoá, nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày chu kỳ Ban đầu, tế bào nhân lên nh-ng ch-a phá vỡ màng đáy Nếu bệnh đ-ợc phát giai đoạn này, ng-ời ta gọi UTBM chỗ Về sau, khối u phát triển phá vỡ màng đáy, trở thành ung th- xâm nhập Từ ổ ung th- nguyên phát, bệnh lan rộng cách sau: Xâm lấn trực tiếp: xâm lấn trực tiếp th-ờng phân nhánh, cho hình ảnh hình đặc tr-ng phẫu tích bệnh phẩm phim chụp X-quang vú Nếu không điều trị, u phát triển da nông cân ngực sâu Phát triển dọc theo ống tuyến vú: gây tổn th-ơng toàn vú, điển hình UTV viêm Theo đ-ờng bạch huyết: nhờ mạng l-ới mạch bạch huyết dày đặc, UTV lan tới chặng hạch hạch nách vị trí hay gặp vị trí dẫn l-u dịch, bạch huyết vú Từ tế bào ung th- tiếp tục lên hạch th-ợng đòn vào hệ tĩnh mạch Các hạch vú th-ờng bị di căn, sau tới hạch trung thất Footer Page of 126 Header Page of 126 Theo đ-ờng máu: th-ờng tới x-ơng, phổi, gan, não Khoảng 20-30% bệnh nhân hạch nách âm tính nh-ng có di xa chứng tỏ di theo đ-ờng máu chủ yếu bệnh nhân 1.3 Xếp giai đoạn ung th- vú 1.3.1 Hệ thống xếp giai đoạn theo khối u, hạch di (TNM) Bảng 1.1 hệ thống xếp giai đoạn (năm 2009) Hiệp hội Phòng chống Ung th- Quốc tế (UICC) Uỷ ban Liên kết chống Ung thHoa Kỳ (AJCC) đề xuất [29],[30] Bảng 1.1 Hệ thống xếp giai đoạn ung th- vú UICC- 2009 T: U nguyên phát Tx Không đánh giá đ-ợc có u nguyên phát hay không T0 Không có u nguyên phát Tis UTBM chỗ, UTBM nội ống, UTBM thuỳ chỗ, bệnh Paget núm vú u T1 U có đ-ờng kính lớn 2cm T1mic Vi xâm nhập đ-ờng kính lớn T1a U có đ-ờng kính lớn > 0,1cm 0,5cm T1b U có đ-ờng kính lớn > 0,5cm 1cm T1c U có đ-ờng kính lớn > 1cm 2cm T2 U có đ-ờng kính lớn > 2cm 5cm T3 T4 T4c U có đ-ờng kính lớn > 5cm U xâm lấn thành ngực da kích th-ớc (thành ngực gồm x-ơng s-ờn, gian s-ờn, c-a tr-ớc, không tính ngực) U xâm lấn thành ngực Phù (gồm phù da cam), loét da vùng vú, có nốt da vú bên Biểu T4a T4b T4d UTBM viêm T4a T4b Footer Page of 126 0,1cm Header Page of 126 Bảng 1.1 Hệ thống xếp giai đoạn ung th- vú UICC- 2009 (tiếp) N : Hạch vùng Nx Không đánh giá đ-ợc di hạch vùng (đã lấy bỏ tr-ớc đó) N0 Không di hạch vùng N1 Di hạch nách bên di động N2 Di hạch nách bên cố định dính di hạch vú bên nh-ng không di hạch nách N2a Di hạch nách bên cố định dính N2b Di hạch vú bên nh-ng không di hạch nách N3 Di hạch hạ đòn bên có không kèm hạch nách bên, di hạch vú bên kèm di hạch nách bên, di hạch th-ợng đòn bên có không kèm hạch nách hạch vú bên N3a Di tới hạch hạ đòn bên N3b Di hạch vú bên có kèm hạch nách bên N3c Di hạch th-ợng đòn bên M : Di xa Mx Không xác định đ-ợc di xa hay không M0 Không di xa M1 Có di xa Footer Page of 126 Header Page of 126 1.3.2 Xếp giai đoạn lâm sàng Từ cách xếp giai đoạn TNM nói trên, giai đoạn UTV đ-ợc nhóm lại nh- trình bày Bảng 1.2 Cách phân loại xếp thêm giai đoạn IIIC đ-ợc tách từ nhóm IIIB cũ Bảng 1.2 Phân chia giai đoạn ung th- vú Giai đoạn TNM t-ơng ứng TisN0 M0 I T1N0 M0 T0N1 M0 IIA T1 N1 M0 T2N0 M0 IIB T2N1 M0 T3N0 M0 T0N2 M0 T1N2 M0 IIIA T2N2 M0 T3N1 M0 T3N2 M0 T4N0M0 IIIB T4N1M0 T4N2M0 IIIC T bất kỳ, N3, M0 IV T bất kỳ, N bất kỳ, M1 1.3.3 Ung th- vú giai đoạn III mổ đ-ợc không mổ đ-ợc Phân chia giai đoạn nói có ý nghĩa nhiều tiên l-ợng bệnh Tuy vậy, UTV giai đoạn III, cách phân chia ch-a sát với thực tế điều trị Trong điều trị, tr-ờng hợp UTV giai đoạn III cần chia loại mổ đ-ợc Footer Page of 126 Header Page of 126 không mổ đ-ợc Ng-ời ta gọi UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc UTV tiến triển chỗ Haagensen Stout phân định tr-ờng hợp mà phẫu thuật cắt tuyến vú triệt có kết thấp, nguy tái phát cao [31] Các đặc điểm UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc nh- sau: - Phù da lan rộng 1/3 vú - Loét da rộng - Có nốt vệ tinh - Ung th- vú viêm - Khối u cố định thành ngực - Khối u cạnh x-ơng ức, với nhiều khả di hạch vú - Phù cánh tay - Hạch nách từ 2,5 cm trở lên - Hạch nách dính cấu trúc sâu nách - Di hạch th-ợng đòn bên Nh- vậy, t-ơng ứng với hệ thống xếp giai đoạn TNM phân chia nh- sau: - Giai đoạn III không mổ đ-ợc: gồm hầu hết tr-ờng hợp giai đoạn III, cụ thể nh- sau: Tổn th-ơng vú không cho phép mổ: + Tất tr-ờng hợp T4a, T4c, T4d, N bất kỳ, M0 + Các tr-ờng hợp T4b có phù, loét da rộng, có nhiều nốt vệ tinh da với tổn th-ơng da rộng 1/3 vú, N bất kỳ, M0 Tổn th-ơng hạch không cho phép mổ + Tất tr-ờng hợp T bất kỳ, N2b, N3, M0 + Các tr-ờng hợp T bất kỳ, N2a, M0 có hạch cố định đ-ờng kính khối hạch 2,5cm gây phù cánh tay - Giai đoạn III mổ đ-ợc: u nguyên phát hạch không dính với mô xung quanh, gồm số tr-ờng hợp giai đoạn IIIA: T3N1 M0 tr-ờng hợp Footer Page of 126 Header Page 10 of 126 10 chọn lọc số N2a (T0N2aM0, T1N2aM0, T2N2aM0, T3N2aM0) có hạch nách dính nh-ng di động, kích th-ớc khối hạch d-ới 2,5cm Các tr-ờng hợp khối u xâm lấn da (1/3 vú), khâu kín vết mổ sau cắt bỏ hạch nách di động mổ đ-ợc Các tr-ờng hợp đ-ợc chọn lọc số T4bN0M0, T4bN1M0 T4bN2aM0 1.4 Điều trị ung th- vú Điều trị UTV theo khoa học bao gồm biện pháp sau: 1.4.1 Các ph-ơng pháp chỗ, vùng 1.4.1.1 Phẫu thuật - Phẫu thuật bảo tồn: cắt rộng vùng mô có u vét hạch nách bên vú tổn th-ơng Phẫu thuật bảo tồn đ-ợc thực khối u nhỏ, đơn ổ, không vùng trung tâm Ph-ơng pháp giúp giữ đ-ợc tuyến vú, có ý nghĩa thẩm mỹ - Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt cải biên: cắt toàn tuyến vú, để lại ngực, vét hạch nách bên vú tổn th-ơng Ph-ơng pháp hạn chế tàn phá so với phẫu thuật cắt tuyến vú triệt theo Halsted tr-ớc (cắt ngực tới sát x-ơng s-ờn) - Phẫu thuật tạo hình: tái tạo lại tuyến vú sau cắt bỏ ph-ơng pháp khác (vạt cơ, đặt túi n-ớc muối sinh lý v.v.) - Phẫu thuật sẽ: loại bớt tổn th-ơng vú giai đoạn muộn, đặc biệt tổn th-ơng loét dai dẳng, ảnh h-ởng chất l-ợng sống bệnh nhân - Phẫu thuật triệu chứng: cố định x-ơng gãy 1.4.1.2 Xạ trị Ph-ơng pháp sử dụng xạ I-on hoá l-ợng cao tác động vào tổn th-ơng (u, hạch) vùng nhiều tế bào ung th- sau mổ Đây ph-ơng pháp điều trị chỗ, vùng Các ph-ơng pháp xạ trị UTV bao gồm: - Xạ trị sau phẫu thuật cắt tuyến vú triệt cải biên: xạ trị thành ngực hạch vùng, đ-ợc định cho tr-ờng hợp có u >5cm và/hoặc > hạch nách d-ơng tính nhằm giảm thiểu tái phát chỗ, vùng Với tr-ờng Footer Page 10 of 126 Header Page 142 of 126 103 Tạ Văn Tờ (2004) Nghiên cứu hình thái học, hóa mô miễn dịch giá trị tiên l-ợng chúng ung th- biểu mô tuyến vú, Luận án Tiến sỹ Y học, Tr-ờng Đại học Y H Nội 104 Contesso G, Mouriesse H, Friedman S, et al (1987) The importance of histologic grade in long-term prognosis of breast cancer: A study of 1,010 patients, uniformly treated at the Institut Gustave-Roussy J Clin Oncol 5(9),13781386 105 Elston CW, Ellis IO (1993) Method for grading breast cancer J Clin Pathol, (46)189, 190 106 Abu-Farsakh H, Sneige N, Atkinson EN, et al (1995) Pathologic predictors of tumor response to preoperative chemotherapy in locally advanced breast carcinoma Breast J 1, 96101 107 Nguyễn Thế Thu (2008) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết điều trị bệnh ung th- vú phụ nữ d-ới 40 tuổi Bệnh viện K, Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ Nội trú Bệnh viện, Tr-ờng Đại học Y Hà Nội 108 Ha Chí Minh (2008) Nghiên cu mô hc ca ung th vú xâm nhp Tp chí y hc thnh ph H Chí Minh, S 12 ph bn 1, tr 112-128 109 Tạ Xuân Sơn (2009) Nghiên cứu phẫu thuật bảo tồn điều trị ung th- vú nữ giai đoạn I, II, Luận án Tiến sỹ Y học, Hc Vin Quân Y 110 Allred DC, Harvey JM, Berardo M, Clark GM (1998) Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis Mod Pathol 11(2), 155-68 111 Đặng Thế Căn, Tạ Văn Tờ, Lê Đình Roanh, Phạm Thị Luyền (2000) Nghiên cứu thụ thể estrogen progesteron ung th- biểu mô tuyến vú nhuộm hóa mô miễn dịch Y học TP Hồ Chí Minh, tập (4), tr 63-66 Footer Page 142 of 126 Header Page 143 of 126 112 Adams AL, Eltoum I, Krontiras H, et al (2008) The effect of neoadjuvant chemotherapy on histologic grade, hormone receptor status, and HER2/neu status in breast carcinoma Breast J 14(2), 141-6 113 Lê Đình Roanh, Tạ Văn Tờ, Đặng Thế Căn, Nguyễn Phi Hùng (2001) Hóa mô miễn dịch thụ thể estrogen v progesteron ung th- vú Y học Việt Nam, Chuyên đề giải phẫu bệnh - Y pháp, 7-22 114 Nguyn Vn nh (2010) Đánh giá kt qu iu tr b tr bng phu thut ct bung trng v tamoxifen bnh nhân m ung th vú giai on II, III, Lun án tin s y hc, Trng Đi hc Y H Ni 115 Von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, et al (2012) Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes J Clin Oncol 30(15), 1796-804 116 Slamon DJ, Clark GM, et al (1987) Human breast cancer- correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2/neu oncogene Science (235), 177-182 117 Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al (2000) Molecular portraits of human breast tumours Nature, 406, 747-752 118 Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al (2001) Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl Acad Sci U S A, 98, 10869-10874 119 Parker JS, Mullins M, Cheang MC, et al (2009) Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes J ClinOncol, 27, 1160-1167 120 Biganzoli L, Cufer T, Bruning R, et al (2002) Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer: the European Organization for Footer Page 143 of 126 Header Page 144 of 126 Research and Treatment of cancer 10961 multicenter phase III trial J Clin Oncol (20), 31143121 121 Moliterni A, Tarenzi E, Capri G, et al (1997) Pilot study of primary chemotherapy with doxorubicin plus paclitaxel in women with locally advanced or operable breast cancer Semin Oncol 24(5 Suppl 17), S17-10S17-14 122 Angelucci D, Tinari N, Grassadonia A, et al (2013) Long-term outcome of neoadjuvant systemic therapy for locally advanced breast cancer in routine clinical practice J Cancer Res Clin Oncol 139(2), 269280 123 Krishnan Y, Al Awadi S, Sreedharan PS, et al (2013) Analysis of neoadjuvant therapies in breast cancer with respect to pathological complete response, disease-free survival and overall survival: 15 years follow-up data from Kuwait Asia Pac J Clin Oncol, 1-8 124 Gajdos C, Tartter PI, Estabrook A, et al (2002) Relationship of clinical and pathologic response to neoadjuvant chemotherapy and outcome of locally advanced breast cancer J Surg Oncol 80(1), 4-11 125 Tondini C, Hayes DF, Gelman R, et al (1988) Comparison of CA15-3 and carcinoembryonic antigen in monitoring the clinical course of patient with metastatic breast cancer Cancer Res (48), 4107 126 Hayes DF, Zurawski VR, Kufe DW (1986) Comparison of circulating CA15-3 and carcinoembryonic antigen levels in patients with breast cancer J Clin Oncol (4), 1542-1550 127 Gianni L, Dombernowsky P, Sledge G, et al (2001) Cardiac function following combination therapy with paclitaxel and doxorubicin: an analysis of 657 women with advanced breast cancer Ann Oncol, (12), 10671073 Footer Page 144 of 126 Header Page 145 of 126 128 El-sayed MI, Maximous DW, Zakhary MM, Mikhail NNH (2012) Biological markers and response to neoadjuvant taxane-based chemotherapy in patients with locally advanced breast cancer ISRN Oncol, 245891 129 Shet T, Agrawal A, Chinoy R, et al (2007) Changes in the tumor grade and biological markers in locally advanced breast cancer after chemotherapy implications for a pathologist Breast J 13(5), 457-64 130 Colleoni M, Viale G, Zahrieh D, et al (2004) Chemotherapy is more effective in patients with breast cancer not expressing steroid hormone receptors: a study of preoperative treatment Clin Cancer Res (10), 66226628 131 Precht LM, Lowe KA, Atwood M, Beatty JD (2010) Neoadjuvant chemotherapy of breast cancer: tumor markers as predictors of pathologic response, recurrence, and survival Breast J 16(4), 362-8 132 Houssami N, Macaskill P, von Minckwitz G, et al (2012) Meta-analysis of the association of breast cancer subtype and pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy Eur J Cancer 48(18), 3342-54 133 Escobar PF, Patrick RJ, Rybicki LA, et al (2006) Prognostic significance of residual breast disease and axillary node involvement for patients who had primary induction chemotherapy for advanced breast cancer Ann Surg Oncol (13), 783-787 134 Rouzier R, Extra JM, Klijanienko J, et al (2002) Incidence and prognostic significance of complete axillary downstaging after primary chemotherapy in breast cancer patients with T1 to T3 tumors and cytologically proven axillary metastatic lymph nodes J Clin Oncol (20), 1304-1310 Footer Page 145 of 126 Header Page 146 of 126 135 Hennessy BT, Hortobagyi GN, Rouzier R, et al (2005) Outcome after pathologic complete eradication of cytologically proven breast cancer axillary node metastases following primary chemotherapy J Clin Oncol (23), 9304-9311 136 Klauber-DeMore N, Ollila DW, Moore DT, et al (2006) Size of residual lymph node metastasis after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer patients is prognostic Ann Surg Oncol (13), 685691 137 Loya A, Guray M, Hennessy BT, et al (2009) Prognostic significance of occult axillary lymph node metastases after chemotherapy-induced pathologic complete response of cytologically proven axillary lymph node metastases from breast cancer Cancer (115), 1605-1612 138 McCready DR, Hortobagyi GN, Kau SW, et al (1989) The prognostic signicance of lymph node metastases after preoperative chemotherapy for locally advanced breast cancer Arch Surg 124, 215 139 Chen AM, Meric-Bernstam F, Hunt KK, et al (2004) Breast conservation after neoadjuvant chemotherapy: the MD Anderson Cancer Center experience J Clin Oncol (22), 2303-2312 140 Rajan R., Poniecka A, Smith TL, et al (2004) Change in tumor cellularity of breast carcinoma after neoadjuvant chemotherapy as a variable in the pathologic assessment of response Cancer (100), 13651373 141 Newman LA, Pernick NL, Adsay V, et al (2003) Histopathologic evidence of tumor regression in the axillary lymph nodes of patients treated with preoperative chemotherapy correlates with breast cancer outcome Ann Surg Oncol (10), 734-739 Footer Page 146 of 126 Header Page 147 of 126 Các công trình nghiên cứu liên quan đến luận án đ-ợc công bố Lê Thanh Đức, Bùi Diệu, Trần Văn Thuấn, Lê Đình Roanh (2012) Kết b-ớc đầu hoá trị liệu tân bổ trợ phác đồ AP ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc Tạp chí Ung th- học Việt Nam, Số 01-2012, tr 364-370 Lê Thanh Đức, Bùi Diệu, Trần Văn Thuấn, Lê Đình Roanh (2013) Vai trò tiên l-ợng đặc điểm mô bệnh học ung th- vú giai đoạn III đ-ợc hoá trị liệu tiền phẫu phác đồ AP Tạp chí Y học thực hành, (894), tr 199-204 Footer Page 147 of 126 Header Page 148 of 126 Các chữ viết tắt FU fluorouracil AC Adriamycin Cyclophosphamide ADN Acid deoxyribonucleic AJCC American Joint Committee on Cancer (Uỷ ban Liên kết chống Ung th- Hoa kỳ) ALT Alanin-amino-transferase AP Adriamycin Paclitaxel AST Aspartat-amino-transferase AV Adriamycin- Vincristine CA15-3 Carcinoma Antigen 15-3 (Kháng nguyên ung th- 15-3) CAF Cyclophosphamide-Adriamycin-5 FU CMF Cyclophosphamide- Methotrexate- FU CS Cộng ĐKLN Đ-ờng kính lớn ECOG Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm Ung th- Hợp tác phía Đông) ER Estrogen receptor (thụ thể estrogen) FAC FU Adriamycin- Cyclophosphamide GnRH Gonadotropin-Releasing Hormone (Hoóc môn giải phóng gonadotropin) HER2 Human Epidermal growth factor Receptor-2 (Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì ng-ời số 2) LVEF Left ventricular ejection fraction (Tỷ số tống máu thất trái) mTOR Footer Page 148 of 126 mammalial Target Of Rapamycin Header Page 149 of 126 NSABP National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (Dự án quốc gia điều trị bổ trợ ung th- vú ruột Hoa kỳ) PR Progesteron receptor (thụ thể progesteron) RCB Residual cancer burden (gánh nặng ung th- tồn d-) RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu chuẩn Đánh giá Đáp ứng Khối u đặc) SEER Surveillance, Epidemiology, and End-Results (Theo dõi, Dịch tễ học Kết cuối) TNM Tumor, Node and Metastasis (Hệ thống xếp giai đoạn theo khối u, hạch di căn) UICC Union Internationale Contre le Cancer (Hiệp hội Phòng chống Ung th- Quốc tế) UTBM Ung th- biểu mô UTV Ung th- vú Footer Page 149 of 126 Header Page 150 of 126 Mục lục Đặt vấn đề Ch-ơng 1: Tổng quan 1.1 Dịch tễ học ung th- vú 1.1.1 Tình hình mắc ung th- vú giới 1.1.2 Tình hình mắc ung th- vú Việt Nam 1.2 Bệnh sinh ung th- vú 1.3 Xếp giai đoạn ung th- vú 1.3.1 Hệ thống xếp giai đoạn theo khối u, hạch di (TNM) 1.3.2 Xếp giai đoạn lâm sàng 1.3.3 Ung th- vú giai đoạn III mổ đ-ợc không mổ đ-ợc 1.4 Điều trị ung th- vú 10 1.4.1 Các ph-ơng pháp chỗ, vùng 10 1.4.2 Các ph-ơng pháp toàn thân 11 1.5 Hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật ung th- vú 12 1.5.1 Điều trị bổ trợ tr-ớc 12 1.5.2 Lịch sử phát triển hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật ung th- vú 13 1.5.3 Các -u nh-ợc điểm hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật 14 1.5.4 Đánh giá đáp ứng sau hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật 15 1.5.5 Thời gian cần thiết hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật 18 1.5.6 Phác đồ sử dụng hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật 18 1.5.7 Vị trí hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật chiến l-ợc điều trị ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc 20 1.5.8 Bảo tồn vú sau hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật 22 1.5.9 Vai trò vét hạch nách sau hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật 22 1.5.10 Ung th- vú viêm hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật 23 1.5.11 Các yếu tố tiên l-ợng ung th- vú tiến triển chỗ 24 1.6 Một số công trình hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật cho ung th- vú 25 1.6.1 Trên giới 25 1.6.2 Trong n-ớc 29 1.7 Đặc điểm thuốc hóa chất sử dụng nghiên cứu 30 1.7.1 Adriamycin 30 Footer Page 150 of 126 Header Page 151 of 126 1.7.2 Paclitaxel 33 Ch-ơng 2: Đối t-ợng ph-ơng pháp nghiên cứu 36 2.1 Đối t-ợng 36 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 36 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 37 2.2 Ph-ơng pháp nghiên cứu 37 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 37 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 38 2.2.3 Các b-ớc tiến hành nghiên cứu 38 2.2.4 Nội dung- biến số nghiên cứu 49 2.2.5 Kỹ thuật khống chế sai số 50 2.2.6 Thu thập số liệu 50 2.2.7 Phân tích, xử lý số liệu 51 2.2.8 Đạo đức nghiên cứu 51 Ch-ơng 3: Kết 54 3.1 Đặc điểm bệnh nhân 54 3.1.1 Tuổi 54 3.1.2 Thời gian từ có triệu chứng đến khám 55 3.1.3 Tình trạng kinh nguyệt 55 3.1.4 Đặc điểm u nguyên phát 56 3.1.5 Đặc điểm hạch 57 3.1.6 Giai đoạn bệnh 58 3.1.7 Mô bệnh học 59 3.2 Hiệu điều trị phác đồ AP 60 3.2.1 Đáp ứng lâm sàng 60 3.2.2 Bệnh chuyển từ không mổ đ-ợc thành mổ đ-ợc 63 3.2.3 Đáp ứng mô bệnh học 65 3.2.4 Thay đổi chất điểm khối u CA 15-3 sau hoá trị AP 69 3.2.5 Độc tính phác đồ AP 70 3.2.6 Thời gian sống thêm 71 3.3 Các yếu tố tiên l-ợng lâm sàng, mô bệnh học 73 3.3.1 Các yếu tố dự báo đáp ứng lâm sàng với hoá trị 73 3.3.2 Các yếu tố dự báo đáp ứng mô bệnh học với hoá trị 76 Footer Page 151 of 126 Header Page 152 of 126 3.3.3 Các yếu tố tiên l-ợng thời gian sống thêm toàn 79 3.3.4 Các yếu tố tiên l-ợng thời gian sống thêm không bệnh 87 Ch-ơng 4: bàn luận 94 4.1 Đặc điểm bệnh nhân 94 4.1.1 Tuổi 94 4.1.2 Thời gian từ có triệu chứng đến khám 95 4.1.3 Tình trạng kinh nguyệt 95 4.1.4 Đặc điểm u nguyên phát 96 4.1.5 Đặc điểm hạch 96 4.1.6 Giai đoạn bệnh 97 4.1.7 Mô bệnh học 98 4.2 Hiệu điều trị phác đồ AP 103 4.2.1 Đáp ứng lâm sàng 103 4.2.2 Bệnh chuyển từ không mổ đ-ợc thành mổ đ-ợc 107 4.2.3 Đáp ứng mô bệnh học 109 4.2.4 Thay đổi chất điểm khối u CA 15-3 sau hoá trị AP 111 4.2.5 Độc tính phác đồ AP 111 4.2.6 Thời gian sống thêm 115 4.3 Các yếu tố tiên l-ợng lâm sàng, mô bệnh học 117 4.3.1 Các yếu tố dự báo đáp ứng lâm sàng với hoá trị 117 4.3.2 Các yếu tố dự báo đáp ứng mô bệnh học với hoá trị 118 4.3.3 Các yếu tố tiên l-ợng thời gian sống thêm toàn 120 4.3.4 Các yếu tố tiên l-ợng thời gian sống thêm không bệnh 123 Kết luận 127 Kiến nghị 129 tài liệu tham khảo Các công trình nghiên cứu liên quan đến luận án đ-ợc công bố PHụ LụC Footer Page 152 of 126 Header Page 153 of 126 DANH MụC BảNG Bảng 1.1 Hệ thống xếp giai đoạn ung th- vú UICC- 2009 Bảng 1.2 Phân chia giai đoạn ung th- vú Bảng 1.3 Các -u điểm nh-ợc điểm hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ 15 Bảng 2.1 Xếp độ độc tính theo tiêu chuẩn Tổ chức Y tế Thế giới 43 Bảng 2.2 Đánh giá đáp ứng tổng thể bệnh nhân theo RECIST 47 Bảng 3.1 Thời gian từ có triệu chứng đến khám bệnh 55 Bảng 3.2 Tình trạng kinh nguyệt 55 Bảng 3.3 Tính chất tổn th-ơng vú 56 Bảng 3.4 Các đặc điểm hạch vùng di 57 Bảng 3.5 Giai đoạn bệnh 58 Bảng 3.6 Đặc điểm mô bệnh học 59 Bảng 3.7 Tổng đ-ờng kính lớn tất tổn th-ơng tr-ớc sau đợt AP 60 Bảng 3.8 Tổng đ-ờng kính lớn u tr-ớc sau đợt AP 61 Bảng 3.9 Tổng đ-ờng kính lớn hạch tr-ớc sau đợt AP 61 Bảng 3.10 Tổng đ-ờng kính lớn tất tổn th-ơng tr-ớc sau đợt AP 62 Bảng 3.11 Tổng đ-ờng kính lớn u tr-ớc sau đợt AP 62 Bảng 3.12 Tổng đ-ờng kính lớn hạch tr-ớc sau đợt AP 62 Bảng 3.13 Kết đáp ứng lâm sàng 63 Bảng 3.14 Tỷ lệ ph-ơng pháp phẫu thuật theo mức đáp ứng 64 Bảng 3.15 Kết đáp ứng mô bệnh học 65 Bảng 3.16 Mối liên quan đáp ứng mô bệnh học u tình trạng hạch nách sau mổ 68 Bảng 3.17 Đối chiếu đáp ứng mô bệnh học với đáp ứng lâm sàng 68 Bảng 3.18 Sự thay đổi nồng độ CA15-3 sau đợt AP 69 Bảng 3.19 Sự thay đổi nồng độ CA15-3 sau đợt AP 69 Footer Page 153 of 126 Header Page 154 of 126 Bảng 3.20 Các độc tính huyết học phác đồ 70 Bảng 3.21 Các độc tính huyết học phác đồ 70 Bảng 3.22 Đáp ứng lâm sàng theo đặc điểm lâm sàng 73 Bảng 3.23 Đáp ứng lâm sàng theo đặc điểm mô bệnh học 75 Bảng 3.24 Đáp ứng mô bệnh học theo đặc điểm lâm sàng 76 Bảng 3.25 Đáp ứng mô bệnh học theo đặc điểm mô bệnh học 77 Bảng 3.26 Kết phân tích đơn biến yếu tố lâm sàng với thời gian sống thêm toàn 79 Bảng 3.27 Kết phân tích đơn biến yếu tố mô bệnh học với thời gian sống thêm toàn 81 Bảng 3.28 Kết phân tích đa biến yếu tố với thời gian sống thêm toàn 86 Bảng 3.29 Kết phân tích đơn biến yếu tố lâm sàng với thời gian sống thêm không bệnh 87 Bảng 3.30 Kết phân tích đơn biến yếu tố mô bệnh học với thời gian sống thêm không bệnh 89 Bảng 3.31 Kết phân tích đa biến yếu tố với thời gian sống thêm không bệnh 93 Bảng 4.1 Độ mô học theo tác giả 100 Bảng 4.2 ER v PR theo tác giả 101 Bảng 4.3 Kết đáp ứng nghiên cứu 105 Footer Page 154 of 126 Header Page 155 of 126 Danh mục biểu đồ Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi bệnh nhân nghiên cứu 54 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng bệnh nhân sau hoá trị 63 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ chuyển thành mổ đ-ợc sau hóa trị AP 64 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ đáp ứng mô bệnh học 65 Biểu đồ 3.5 Thời gian sống thêm toàn bệnh nhân 71 Biểu đồ 3.6 Thời gian sống thêm không bệnh bệnh nhân mổ đ-ợc 72 Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thêm toàn theo kích th-ớc u 80 Biểu đồ 3.8 Thời gian sống thêm toàn theo độ mô học 83 Biểu đồ 3.9 Thời gian sống thêm toàn theo tình trạng hạch nách sau mổ 83 Biểu đồ 3.10 Thời gian sống thêm toàn theo tình trạng ER 84 Biểu đồ 3.11 Thời gian sống thêm toàn theo tình trạng PR 84 Biểu đồ 3.12 Thời gian sống thêm toàn theo thể bệnh học phân loại 85 Biểu đồ 3.13 Thời gian sống thêm toàn theo đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học 85 Biểu đồ 3.14 Thời gian sống thêm không bệnh theo tính chất di động u 88 Biểu đồ 3.15 Thời gian sống thêm không bệnh theo độ mô học 91 Biểu đồ 3.16 Thời gian sống thêm không bệnh theo tình trạng hạch nách sau mổ 91 Biểu đồ 3.17 Thời gian sống thêm không bệnh theo tình trạng ER 92 Biểu đồ 3.18 Thời gian sống thêm không bệnh theo đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học 92 Footer Page 155 of 126 Header Page 156 of 126 Danh mục hình Hình 1.1 Tỷ lệ mắc 100.000 ng-ời vùng giới Hình 2.1 Sơ đồ mô tả kỹ thuật miễn dịch phức hợp Avidin Biotin 40 Hình 2.2 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu ER PR 41 Hình 3.1 Sau hoá trị, biến hoàn toàn tế bào ung th- - Nhóm theo Chevallier 66 Hình 3.2 Sau hoá trị, biểu ung th- biểu mô chỗ - Nhóm theo Chevallier 66 Hình 3.3 Sau hoá trị, UTBM xâm nhập có thay đổi hoại tử, xơ hoá Nhóm theo Chevallier 67 Hình 3.4 Sau hoá trị, thay đổi diện mạo u - Nhóm theo Chevallier 67 Footer Page 156 of 126 ... tâm nghiên cứu Chúng tiến hành đề t i Nghiên cứu hiệu hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ AP ung th- vú giai đoạn III v i mục tiêu: Đánh giá hiệu hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ AP ung. .. giai đoạn IIIC đ-ợc tách từ nhóm IIIB cũ Bảng 1.2 Phân chia giai đoạn ung th- vú Giai đoạn TNM t-ơng ứng TisN0 M0 I T1N0 M0 T0N1 M0 IIA T1 N1 M0 T2N0 M0 IIB T2N1 M0 T3N0 M0 T0N2 M0 T1N2 M0 IIIA... vú tiến triển chỗ Các yếu tố tiên l-ợng bệnh nhân ung th- vú tiến triển chỗ (giai đoạn III) n i chung giống nh- yếu tố tiên l-ợng ung th- vú giai đoạn sớm V i UTV tiến triển chỗ đ-ợc i u trị