J Fran Viet Pneu 2011; 02(04): 1-90  2011 JFVP All rights reserved www.afvp.info JOURNAL FRANCO-VIETNAMIEN DE PNEUMOLOGIE Journal of French-Vietnamese Association of Pulmonology BÀI TỔNG QUAN NGẮN Hiệu việc phối hợp điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) The effectiveness of combination therapy in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) BS C Duong-Ngo1, TS Dương Qúy Sỹ1, 1: Khoa 2: Khoa Y - Đại học Paris Descartes Pháp Sinh lý - Thăm dò Chức Hô hấp - Tim mạch Bệnh viện Cochin - Paris SUMMARY The chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is one of the leading causes of morbidity and mortality in the worldwide It will become the 3rd cause of death in 2020 In the management of COPD, the pharmacological treatment is based on the bronchodilators One of the main goals is to limit the morbidity and mortality associated with exacerbation The association of long-acting β-agonists (LABA) and long-acting muscarinic antagonists (LAMA) is the cornerstone in the treatment of COPD The combination of β-agonists and muscarinic antagonists improves the clinical symptoms and the degree of airway obstruction In COPD, the efficacy of the combination of LABA, LAMA, inhaled corticosteroids (ISC), and inhibitors of PDE4 (type of phosphodiesterase) in reducing the frequency of exacerbations has been demonstrated The use of ICS is recommended in the treatment of patients with advanced COPD It reduces the frequency of exacerbations and improves the survival Roflumilast, an iPDE4 having bronchodilator and anti-inflammatory effect, improves lung function and reduces the frequency of exacerbations However, in advanced stages of COPD, the choice of an optimal treatment is still debatable KEYWORDS: COPD, bronchodilator, exacerbation, β-agonist, muscarinic antagonist, PDE4 TÓM TẮT Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính COPD nguyên nhân gây mắc bệnh tử vong giới Đến năm 2020, bệnh lý đứng thứ nguyên nhân gây tử vong toàn cầu Trong điều trị COPD, việc điều trị thuốc chủ yếu giãn phế quản Một mục tiêu yếu điều trị giảm tỉ lệ mắc bệnh tử vong liên quan đến đợt cấp Việc phối hợp thuốc đồng vận beta (BALA) kháng thụ thể muscarine có tác dụng kéo dài (AMLA) tảng điều trị COPD Sự phối hợp đồng vận beta kháng muscarine cải thiện dấu hiệu lâm sàng mức độ tắc nghẽn đường dẫn khí Ở bệnh nhân COPD, hiệu phối hợp BALA, AMLA, corticoides hít (CSI) ức chế PDE4 (phosphodiestérase type 4) làm giảm tần suất kịch phát minh chứng Việc sử dụng CSI khuyến cáo cho bệnh nhân COPD giai đoạn nặng CSI làm giảm số lần đợt cấp kéo dài sống Roflumolast, iP DE4 có tác dụng dãn phế quản kháng viêm, có tác dụng cải thiện chức hô hấp giảm tần suất đợt cấp Tuy nhiên, bệnh nhân COPD giai đoạn tiến triển, việc lựa chọn điều trị tối ưu bàn cãi TỪ KHÓA: COPD, giãn phế quản, kịch phát, đồng vận beta, kháng thụ thể muscarine, PDE4 Tác giả liên hệ: TS Dương Qúy Sỹ Khoa Sinh lý - Thăm dò Chức Hô hấp-Tim mạch Bệnh viện Cochin - Paris Email: sy.duong-quy@cch.aphp.fr 50 VOLUME - NUMBER J Fran Viet Pneu 2011;02(04):50-54 BS C.arine DUONG-NGO VÀ CS MỞ ĐẦU Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tử vong giới [1] Theo Tổ chức Y tế Thế giới, COPD đứng thứ nguyên nhân gây tử vong tăng nhanh nước phát triển Về mặt sinh bệnh học, COPD có đặc điểm tắc nghẽn không hồi phục tái tạo mức đường dẫn khí Hiện tượng liên quan yếu đến tác động trực tiếp độc tính khói thuốc Trong nghiên cứu tiến hành Việt nam người hút thuốc 40 tuổi, tần suất COPD 13,5% [2] Trong việc chăm sóc điều trị COPD, điều trị thuốc phục hồi chức hô hấp, việc cai thuốc chiếm vai trò quan trọng Theo khuyến cáo giới, thuốc điều trị yếu thuốc giãn phế quản Chúng có tác dụng giảm đồng thời kháng lực đường thở ứ khí phổi Hiện nay, việc phối hợp đồng vận β2 kháng muscarine tác dụng kéo dài tảng điều trị COPD Về mặt diễn tiến bệnh, COPD có đặc điểm với đợt cấp mà tần suất mức độ nặng phụ thuộc vào điều trị trì kiểu hình bệnh Vì chăm sóc điều trị bệnh COPD, mục tiêu thiết yếu giảm tỉ lệ tử vong liên quan đến đợt kịch phát Các nghiên cứu gần cho thấy hiệu kết hợp đồng vận β2 tác dụng dài (BALA), kháng muscarine tác dụng dài (AMLA), corticoides hít ức chế PDE4 (phosphodiestérase, type 4) việc làm giảm tần suất đợt cấp bệnh nhân COPD [3] Tuy vậy, lựa chọn chiến lược điều trị tối ưu tùy vào mức độ nặng kiểu hình (phenotype) bệnh bàn cãi KẾT HỢP BALA VÀ AMLA Hiệu Hiệu việc kết hợp đồng vận β2 kháng muscarine chứng minh nhiều nghiên cứu Ở bệnh nhân COPD, albuterol kháng muscarine tác dụng ngắn ipratropium cải thiện FEV1 (thể tích thở giây đầu) sau 12 tuần điều trị so với điều trị đơn độc [4] Các thuốc có tác dụng ngắn, chúng cần sử dụng nhiều lần ngày (3-4 lần/ ngày) Sự phối hợp BALA AMLA có ưu điểm giảm số lần sử dụng ngày thuốc có thời gian tác dụng kéo dài (1-2 lần ngày) Hiệu phối hợp tiotropium salmétérol hay formotérol chứng minh nhiều nghiên cứu [4-8] Van Noord cộng minh chứng phối J Fran Viet Pneu 2011;02(04):50-54 ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP TRONG COPD Hợp tiotropium (một lần ngày) với formotérol (hai lần ngày cải thiện FEV1 sau 24 tuần điều trị so với điều trị tiotropium đơn độc [6] Cơ chế tác động Các đồng vận tác dụng gây giãn phế quản cách tác động lên thụ thể β2 Sự hoạt hóa thụ thể đồng vận β2 gây giãn trơn phế quản qua việc làm tăng AMP vòng (adénosine monophosphate cyclique) điều hòa men adénine cyclase Trong đường hô hấp, thụ thể β2 diện với mức độ dày đặc tế bào trơn Các kháng muscarine có tác dụng kháng lại tác dụng acetylcholine thụ thể M3 Chúng giúp cho giãn tế bào trơn phế quản tác dụng chúng thụ thể M2 qua việc giảm nồng độ AMPc thụ thể Cơ chế hoạt động đồng vận Trong bệnh lý COPD, kết hợp đồng vận beta kháng muscarine giúp cải thiện triệu chứng tắc nghẽn phế quản lâm sàng (khó thở) chức hô hấp (FEV1) Rõ ràng trơn phế quản có đồng thời thụ thể M2, M3 đồng vận β2 [9] Các đồng vận thụ thể muscarine làm giảm hiệu thụ thể đồng vận β2 [10] Do kháng thụ thể M2 M3 làm tăng hiệu giãn phế quản đồng vận β2 [11] Cơ chế mà thụ thể M2 có tác dụng gây co thắt phế quản trơn phế quản liên quan đến điều hòa âm tính giãn trơn phế quản phụ thuộc vào AMP vòng Cơ chế qua thụ thể M2 ức chế adénylate cyclase kênh phụ thuộc kali-canxi chứng minh [12] Tuy nhiên chế tương tác thụ thể M3 đồng vận β2 phức tạp Trên thực nghiệm (in vitro), việc hoạt hóa thụ thể M3 làm giảm sản xuất AMPc điều hòa đồng vận β2 [13] Sau điều trị phối hợp kháng M3 đồng vận β2 , tế bào nghiên cứu tăng tạo AMPc so với điều trị đồng vận β2 đơn Một số tác giả gợi ý đến tương tác thụ thể M3 - đồng vận β2 điều phối chế phụ thuộc canxi, IP3 (inositol triphosphate) PLC (phospholipase C) [14, 15] PHỐI HỢP BALA, AMLA VÀ CSI Hiệu Việc sử dụng corticoide hít (CSI) khuyến cáo điều trị bệnh nhân COPD giai đoan nặng (III IV) Mục đích điều trị nhằm làm giảm tần suất đợt cấp [16] Một nghiên cứu gần cho thấy phối hợp VOLUME - NUMBER 51 ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP TRONG COPD BẢNG BS Carine DUONG-NGO VÀ CS Nghiên cứu đa trung tâm hiệu qủa điều trị phối hợp việc giảm tần suất kịch phát COPD Tác giả Điều trị Độ nặng Thời gian & Địa điểm Calverley cs [19] Budesonide/formoterol vs Formoterol Budesonide FEV1 < 50% 12 tháng / 109 trung tâm (15 nước) Calverley cs [20] Salmeterol/fluticasone vs Salmeterol Fluticasone FEV1 = 25%-70% 12 tháng / 196 trung tâm (25 nước) Szafranski cs [21] Budesonide/formoterol vs Formoterol Budesonide FEV1  50% 12 tháng / 89 trung tâm (11 nước) Aaron cs [8] Tiotropium/fluticasone/salmeterol vs Tiotropium/placebo ou Tiotropium/ salmeterol FEV1 < 65% 12 tháng / 27 trung tâm (Canada) Kardos cs [22] Salmeterol/fluticasone vs Salmeterol FEV1 < 50% 44 tuần / 95 trung tâm (Allemande) Ferguson cs [23] Salmeterol/fluticasone vs Salmeterol Tiotropium FEV1  50% 12 tháng / 94 trung tâm (USA & Canada) Wedzicha cs [24] Salmeterol/fluticasone vs Tiotropium FEV1 < 50% 24 tháng / 179 trung tâm (20 nước) Anzueto cs [25] Salmeterol/fluticasone vs Salmeterol Roflumilast FEV1  50% 12 tháng / 98 trung tâm (USA & Canada) Fabbri cs [3] Salmeterol/roflumilast vs Salmeterol/ placebo FEV1 = 40%-70% tháng / 85 trung tâm (7 nước) Fabbri cs [3] Tiotropium/roflumilast vs Tiotropium FEV1 = 40%-70% tháng / 85 trung tâm (7 nước) Vogelmeier cs [26] Formoterol/tiotropium vs Formoterol Tiotropium FEV1 < 70% tháng / 86 trung tâm (8 nước) BALA/CSI (salmétérole/fluticasone) làm giảm số lần đột cấp cải thiện thời gian sống trung bình bệnh nhân COPD Hiệu điều trị kết hợp BALA, CSI AMLA COPD chứng minh bệnh nhân COPD Sự phối hợp BALA/CSI/ AMLA cho thấy giúp cải thiện chức hô hấp chất lượng sống [17] PHỐI HỢP BALA, AMLA, CSI VÀ iPDE4 Hiệu PDE4 (phosphodiestérase type 4) ức chế hoạt động AMP vòng GMP vòng (guanosine monophosphate cyclique) BẢNG RR ước tính hiệu qủa điều trị phối hợp Bằng chứng trực tiếp hiệu tạm thời RR 95% IC CSI + BALA vs AMLA 0,97 0,93 – 1,02 CSI + BALA vs BALA 0,81 0,75 – 0,86 BALA + AMLA vs AMLA 1,07 0,94 – 1,22 Roflumilast + BALA vs 0,79 0,70 – 0,91 0,83 0,72 – 0,97 0,91 0,75 – 1,11 0,85 0,74 – 0,97 BALA Roflumilast + AMLA vs AMLA CSI + BALA + AMLA vs AMLA Các chất ức chế men PDE4 (iPDE4) nhóm thuốc điều trị COPD [13] Roflumilast, iPDE4 có tác dụng giãn phế quản ức chế hoạt động PDE4 AMP vòng Chúng có tác dụng kháng viêm ức chế hoạt động nhiều loại tế bào gây viêm Các nghiên cứu chứng minh bệnh nhân COPD, Roflumilast cải thiện chức hô hấp làm giảm số lần cấp Hơn nữa, có tác dụng hiệu phối hợp với BALA, AMLA et CSI [18] 52 VOLUME - NUMBER CSI + BALA + AMLA vs BALA + AMLA * CSI: corticostéroides hít, BALA: đồng vận beta tác dụng dài, AMLA: kháng thụ thể muscarine tác dụng dài, RR: rate ratio, IC: độ tin cậy * RR1) tương ứng với việc điều trị kết hợp với giảm (tăng) tương đối tần suất kịch phát so với nhóm chứng Việc giảm (tăng) có ý nghĩa giới hạn (dưới) 1) với độ tin cậy 95% Cải biên từ [27] J Fran Viet Pneu 2011;02(04):50-54 BS Carine DUONG-NGO VÀ CS KẾT LUẬN Việc sử dụng thời gian gần thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài kháng viêm có tác dụng giãn phế quản đem đến thay đổi ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP TRONG COPD chiến lược điều trị bệnh COPD Ở bệnh nhân COPD giai đoạn nặng, hiệu điều trị phối hợp chứng minh, chọn lựa điều trị cần phải đáp ứng với mức độ nặng tắc nghẽn phế quản kiều hình (phenotype) bệnh nhân XUNG ĐỘT QUYỀN LỢI Không có TÀI LIỆU THAM KHẢO Barnes PJ Chronique obstructive pulmonary disease: a growing but neglected global epidemic PLoS Med 2007;4:e112 Duong-Quy S, Hua-Huy T, Mai-Huu-Thanh B, DoanThi-Quynh N, Le-Quang K, Nguyen-Van H, Phan-Van D, Tran-Dinh H, Reboud P, Dinh-Xuan AT, Homasson JP Early detection of smoking related chronic obstructive pulmonary disease in Vietnam Rev Mal Respir 2009;26(3):267-74 12 Sarria B, Naline E, Zhang Y, Cortijo J, Molimard M, Moreau J, Therond P, Advenier C, Morcillo EJ Muscarinic M2 receptors in acetylcholine-isoproterenol functional antagonism in human isolated bronchus Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002;283(5):L1125-32 13 McGraw DW, Almoosa KF, Paul RJ, Kobilka BK, Liggett SB Antithetic regulation by beta-adrenergic receptors of Gq receptor signaling via phospholipase C underlies the airway beta-agonist paradox J Clin Invest 2003;112(4):619-26 Fabbri L, Calverley P, Izquierdo-Alonso J, et al Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilatators: two randomised clinical trials Lancet 2009;374:695-703 14 Zamah AM, Delahunty M, Luttrell LM, Lefkowitz RJ Protein kinase A-mediated phosphorylation of the beta 2-adrenergic receptor regulates its coupling to Gs and Gi Demonstration in a reconstituted system J Biol Chem 2002;277(34):31249-56 COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone An 85-day multicenter trial Chest 1994;105(5):1411-9 15 Bai Y, Sanderson MJ Airway smooth muscle relaxation results from a reduction in the frequency of Ca2+ oscillations induced by a cAMP-mediated inhibition of the IP3 receptor Respir Res 2006;237:34 Cazzola M, Centanni S, Santus P, Verga M, Mondoni M, di Marco F, Matera MG The functional impact of adding salmeterol and tiotropium in patients with stable COPD Respir Med 2004;98(12):1214-21 van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, Verhaert J, Smeets JJ, Mueller A, Cornelissen PJ Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD Chest 2006;129(3):509-17 Tashkin DP, Littner M, Andrews CP, et al Concomitant treatment with nebulized formoterol and tiotropium in subjects with COPD: a placebo-controlled trial Respir Med 2008;102(4):479-87 Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of COPD: a randomized trial Ann Intern Med 2007;146:545-55 Barnes PJ Distribution of receptor targets in the lung Proc Am Thorac Soc 2004;1(4):345-51 10 Effect of indacaterol, a novel long-acting beta2-agonist, on isolated human bronchi Naline E, Trifilieff A, Fairhurst RA, Advenier C, Molimard M Eur Respir J 2007;29(3):575-81 11 Rossoni G, Manfredi B, Razzetti R, Civelli M, Berti F Positive interaction of the novel beta2-agonist carmoterol and tiotropium bromide in the control of airway changes induced by different challenges in guinea -pigs Pulm Pharmacol Ther 2007;20(3):250-7 J Fran Viet Pneu 2011;02(04):50-54 16 Calverley Peter MA The role of corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease Semin Respir Crit Care Med 2005;26:235-45 17 Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al TORCH investigators Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease N Engl J Med 2007;356(8):775-89 18 Calverley P, Rabe K, Goehring U, et al Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials Lancet 2009;374:685–94 19 Calverley P, Boonsawat W, Cseke Z, et al Maintenance therapy with Budesonide and Formoterol in chronic obstructive pulmonary disease Eur Respir J 2003;22:912–9 20 Calverley P, Anderson J, Celli B, et al Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease N Engl J Med 2007;356:775–89 21 Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease Eur Respir J 2003;21:74–81 22 Kardos P, Wencker M, Glaab T, Vogelmeier C Impact of Salmeterol/fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease Am J Respir Crit Care Med 2007;175:144–9 23 Ferguson G, Anzueto A, Fei R, et al Effect of fluticasone propionate/Salmeterol (250/50 microg) orsalmeterol (50 microg) on COPD exacerbations Respir Med 2008;102:1099–1108 VOLUME - NUMBER 53 ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP TRONG COPD 24 Wedzicha J, Calverley P, Seemungal T, et al The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide Am J Respir Crit Care Med 2008;177:19–26 25 Anzueto A, Ferguson G, Feldman G, et al Effect of fluticasone propionate/salmeterol (250/50) on COPD exacerbations and impact on patient outcomes COPD 2009;6:320–329 54 VOLUME - NUMBER BS Carine DUONG-NGO VÀ CS 24 Vogelmeier C, Kardos P, Harari S, et al Formoterol mono- and combination therapy with tiotropium in patients with COPD: a 6-month study Respir Med 2008;102:1511–1520 25 Mills EJ, Druyts E, Ghement I, Puhan MA Pharmacotherapies for chronic obstructive pulmonary disease: a multiple treatment comparison meta-analysis Clin Epidemiol 2011;3:107-29 J Fran Viet Pneu 2011;02(04):50-54 ... LUẬN Việc sử dụng thời gian gần thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài kháng viêm có tác dụng giãn phế quản đem đến thay đổi ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP TRONG COPD chiến lược điều trị bệnh COPD Ở bệnh nhân COPD. .. tính khói thuốc Trong nghiên cứu tiến hành Việt nam người hút thuốc 40 tuổi, tần suất COPD 13,5% [2] Trong việc chăm sóc điều trị COPD, điều trị thuốc phục hồi chức hô hấp, việc cai thuốc chiếm... giới, thuốc điều trị yếu thuốc giãn phế quản Chúng có tác dụng giảm đồng thời kháng lực đường thở ứ khí phổi Hiện nay, việc phối hợp đồng vận β2 kháng muscarine tác dụng kéo dài tảng điều trị COPD