Header Page of 149 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI NGUYỄN VIỆT HỒNG NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG HẤP THU VÀ GIẢI PHÓNG THUỐC CIMETIDINE CỦA MÀNG BACTERIAL CELLULOSE ĐỂ PHỤC VỤ VIỆC SỬ DỤNG QUA ĐƢỜNG UỐNG Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm Mã số: 60 42 01 14 LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS Nguyễn Xuân Thành HÀ NỘI, 2016 Footer Page of 149 Header Page of 149 LỜI CẢM ƠN Với lòng trân trọng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn thầy giáo TS Nguyễn Xuân Thành, ngƣời thầy tận tình hƣớng dẫn, giúp đỡ em suốt trình thực luận văn Em xin bày tỏ lời cảm ơn tới thầy cô giáo khoa Sinh – KTNN thầy cô Trung tâm Hỗ trợ Nghiên cứu khoa học Chuyển giao công nghệ, Trƣờng Đại học Sƣ phạm Hà Nội 2, tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ em hoàn thành luận văn Một lần em xin cảm ơn giúp đỡ thầy cô, cảm ơn gia đình toàn thể bạn, ngƣời thân, bên động viên, giúp đỡ khích lệ em hoàn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 25 tháng 12 năm 2016 Học viên Nguyễn Việt Hồng Footer Page of 149 Header Page of 149 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn thực dƣới hƣớng dẫn TS Nguyễn Xuân Thành Kết nghiên cứu không chép không trùng với luận văn Những trích dẫn, kết nghiên cứu có luận văn lấy từ công bố thức có ghi rõ ràng Nếu sai xin chịu hoàn toàn trách nhiệm trƣớc hội đồng bảo vệ Hà Nội, ngày 25 tháng 12 năm 2016 Học viên Nguyễn Việt Hồng Footer Page of 149 Header Page of 149 MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục đích nghiên cứu 3 Nhiệm vụ nghiên cứu Vật liệu phạm vi nghiên cứu Phƣơng pháp nghiên cứu Ý nghĩa khoa học thực tiễn Đóng góp đề tài NỘI DUNG CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan BC 1.1.1 Đặc điểm A xylinum 1.1.2 Cấu trúc BC 1.1.3 Đặc tính màng BC 1.1.4 Các phương pháp sản xuất BC từ A xylinum 1.1.5 Ảnh hưởng môi trường dinh dưỡng đến khả tạo màng BC từ vi khuẩn A xylinum 10 1.1.6 Ảnh hưởng chất kích thích sinh trưởng 12 1.1.7 Ảnh hưởng điều kiện nuôi cấy đến khả tạo màng BC từ vi khuẩn A xylinum 13 1.1.8 Tình hình nghiên cứu ứng dụng màng BC lĩnh vực hấp thu giải phóng thuốc qua đường uống 15 1.2 Tổng quan thuốc CM 17 1.2.1 Sơ lược thuốc CM 17 1.2.2 Tình hình nghiên cứu ứng dụng thuốc CM 21 Footer Page of 149 Header Page of 149 1.3 Quá trình tiêu hóa dày 22 1.3.1 Cấu tạo dày 22 1.3.2 Chức tiêu hóa dày 23 1.3.3 Chuyển hóa thức ăn từ dày xuống ruột 29 1.3.4 Kết tiêu hóa dày 29 CHƢƠNG VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 Vật liệu nghiên cứu 30 2.1.1 Giống vi khuẩn 30 2.1.2 Nguyên liệu - hóa chất 30 2.1.3 Thiết bị dụng cụ 30 2.1.4 Môi trường lên men thu màng BC 31 2.1.5 Môi trường pH dùng để xác định lượng thuốc giải phóng thông qua hệ thống thiết kế [6] 32 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 32 2.2.1 Phương pháp lên men thu màng BC từ số môi trường 32 2.2.2 Phương pháp xử lý màng BC trước hấp thu thuốc 33 2.2.3 Phương pháp đánh giá độ tinh khiết màng BC 34 2.2.4 Đo bề dày màng BC 34 2.2.5 Xây dựng đường chuẩn CM HCl 0.1N 35 2.2.6 Xác định thông số tối ưu trình hấp thu thuốc CM vào màng BC 36 2.2.7 Phương pháp xác định lượng thuốc hấp thu vào màng BC 38 2.2.8 Phương pháp xác định lượng thuốc giải phóng thông qua hệ thống thiết kế 38 2.2.9 Đánh giá động học giải phóng thuốc từ màng BC 39 2.2.10 Phương pháp xử lý thống kê 40 Footer Page of 149 Header Page of 149 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41 3.1 Kết tạo màng xử lý màng BC từ môi trƣờng khác 41 3.1.1 Thu màng BC từ môi trường lên men 41 3.1.2 Quá trính xử lý màng BC trước hấp thu thuốc 42 3.1.3 Xác định điều kiện nuôi cấy để có độ dày màng BC thích hợp 42 3.1.4 Đo bề dày màng BC 43 3.1.5 Kiểm tra độ tinh khiết màng BC 46 3.2 Khảo sát khả hấp thu thuốc màng BC 46 3.2.1 Kết khảo sát thông số tối ưu trình hấp thu thuốc vào màng BC phương pháp quy hoạch thực nghiệm toàn phần 47 3.2.2 Kết khả hấp thu thuốc CM màng BC khác 50 3.3 Tỷ lệ giải phóng thuốc màng BC 53 3.3.1 Tỷ lệ giải phóng thuốc màng CNM 53 3.3.2 Tỷ lệ giải phóng thuốc màng Dừa 56 3.3.3 Tỷ lệ giải phóng thuốc màng Gạo 59 3.3.4 So sánh tỷ lệ giải phóng thuốc màng BC độ dày khác 24h pH = 62 3.3.5 So sánh ảnh hưởng độ pH đến khả giải phóng thuốc ba loại màng BC 63 3.4 Đánh giá động dƣợc học giải phóng thuốc CM từ màng BC 64 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO 70 PHỤ LỤC 76 Footer Page of 149 Header Page of 149 DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT A xylinum Acetobacter xylinum BC Bacterial cellulose CNM Cao nấm men CM Cimetidine cs cộng ĐHSP Đại học Sƣ phạm MT1 Môi trƣờng MT2 Môi trƣờng MT3 Môi trƣờng FDA Cục quản lý thực phẩm dƣợc phẩm Hoa Kỳ OD Mật độ quang phổ Nxb Nhà xuất rpm Tốc độ quay 100 vòng/phút Footer Page of 149 Header Page of 149 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Đƣờng kính loại sợi Bảng 1.2 Thành phần nƣớc dừa già Bảng 1.3 Ảnh hƣởng nguồn cacbon đến suất sản xuất màng BC 11 Bảng 1.4 Thành phần dinh dƣỡng nƣớc vo gạo 13 Bảng 2.1 Môi trƣờng lên men tạo màng BC 31 Bảng 2.2 Cách bố trí thí nghiệm đo bề dày màng 34 Bảng 2.3 Giá trị mật độ quang (OD) dung dịch CM nồng độ (mg/ml) khác (n = 3) 35 Bảng 2.4 Các mức biến thiên yếu tố ảnh hƣởng trình hấp thu thuốc CM vào màng BC khác 37 Bảng 3.1 Kết thu màng BC tƣơi độ dày khác 43 Bảng 3.2 Giá trị đo độ dày màng gạo 44 Bảng 3.3 Giá trị đo độ dày màng Dừa 44 Bảng 3.4 Giá trị đo độ dày màng CNM 45 Bảng 3.5 Các yếu tố quy hoạch thực nghiệm 47 Bảng 3.6 Mô hình quy hoạch thực nghiệm trình hấp thu thuốc CM vào màng 48 Bảng 3.7 Các yếu tố thí nghiệm đƣờng dốc 49 Bảng 3.8 Hàm lƣợng thuốc CM hấp thu vào màng BC thí nghiệm đƣờng dốc 50 Bảng 3.9 Lƣợng thuốc hấp thu vào màng BC với độ dày khác thời điểm 2h 51 Bảng 3.10 Hiệu suất thuốc hấp thu vào màng BC khác với độ dày màng khác 2h 52 Bảng 3.11 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng CNM với độ dày 0.5cm 54 Bảng 3.12 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng CNM với độ dày 1cm 55 Bảng 3.13 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng Dừa với độ dày 0.5cm 57 Footer Page of 149 Header Page of 149 Bảng 3.14 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng Dừa với độ dày 1cm 58 Bảng 3.15 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng Gạo với độ dày 0.5cm 60 Bảng 3.16 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng Gạo với độ dày 1cm 61 Bảng 3.17 Tỷ lệ giải phóng thuốc màng BC độ dày khác 24h pH = 62 Bảng 3.18 Các tham số trình giải phóng thuốc từ màng Dừa theo mô hình giải phóng thuốc pH khác 65 Bảng 3.19 Các tham số trình giải phóng thuốc từ màng CNM theo mô hình giải phóng thuốc pH khác 66 Bảng 3.20 Các tham số trình giải phóng thuốc từ màng Gạo theo mô hình giải phóng thuốc pH khác 67 Footer Page of 149 Header Page 10 of 149 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc hóa học BC Hình 1.2 Cấu trúc cellulose vi khuẩn cellulose thực vật Hình 1.3 Cấu tạo dày 22 Hình 1.4 Cử động co bóp dày 24 Hình 1.5 Sơ đồ cấu tạo tuyến vị dày 25 Hình 1.6 Sơ đồ giai đoạn đầu tiết dịch vị 27 Hình 1.7 Sơ đồ giai đoạn dày tiết dịch vị 27 Hình 1.8 Sơ đồ giai đoạn ruột tiết dịch vị 28 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình nuôi cấy thu nhận BC 33 Hình 2.2 Phƣơng trình đƣờng chuẩn CM 36 Hình 3.1 Hình ảnh màng BC lên men từ môi trƣờng nƣớc Dừa già 41 Hình 3.2 Hình ảnh màng BC lên men từ môi trƣờng nƣớc vo Gạo 41 Hình 3.3 Hình ảnh màng BC lên men từ môi trƣờng CNM 41 Hình 3.4 Các quy trình xử lý màng BC 42 Hình 3.5 Màng Dừa có độ dày khác 45 Hình 3.6 Kết thử diện đƣờng glucose 46 Hình 3.7 Chuẩn bị hấp thu thuốc CM độ dày màng khác 47 Hình 3.8 Biểu đồ lƣợng thuốc hấp thu vào màng BC khác 51 Hình 3.9 Hiệu suất thuốc hấp thu vào màng BC khác 53 Hình 3.10 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng CNM với độ dày 0.5cm 54 Hình 3.11 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng CNM với độ dày 1cm 56 Hình 3.12 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng Dừa với độ dày 0.5cm 57 Hình 3.13 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng Dừa với độ dày 1cm 59 Hình 3.14 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng Gạo với độ dày 0.5cm 60 Hình 3.15 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng Gạo với độ dày 1cm 62 Hình 3.16 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng BC khác 63 Footer Page 10 of 149 Header Page 72 of 149 Tỷ lệ giải phóng thuốc CM từ màng Gạo 1cm 62 80 70 60 50 pH = 40 pH = 30 pH = 20 pH = 10 pH = 0.5 1.5 12 24 Thời gian Hình 3.15 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng Gạo với độ dày 1cm Nhận xét: qua kết bảng 3.16 hình 3.15 thấy tỷ lệ thuốc giải phóng khỏi màng tăng dần theo thời gian Tỷ lệ giải phóng cao 24h với pH = đạt 69,804%, tỷ lệ giải phóng thuốc thấp đạt 49,224% với pH = 3.3.4 So sánh tỷ lệ giải phóng thuốc màng BC độ dày khác 24h pH = Tỷ lệ giải phóng thuốc màng BC độ dày khác đƣợc thể bảng 3.17 hình 3.16 Bảng 3.17 Tỷ lệ giải phóng thuốc màng BC độ dày khác 24h pH = Thời Giải phóng thuốc gian màng CNM (%) (giờ) 24 Footer Page 72 of 149 Giải phóng thuốc Giải phóng thuốc màng Dừa màng Gạo (%) (%) 0,5cm 1cm 0,5cm 1cm 0,5cm 1cm 74,884 70,725 84,521 81,293 70,932 69,804 ± 0,211 ± 0,303 ± 0,376 ± 0,170 ± 0,475 ± 0,189 Header Page 73 of 149 63 0.5 cm Tỷ lệ giải phóng từ màng BC (%) 90 80 84,521 cm 81,293 74,884 70,932 70,725 69,804 70 60 50 40 30 20 10 CNM Dừa Gạo Loại màng Hình 3.16 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng BC khác Nhận xét: qua bảng 3.17 hình 3.16 nhận thấy tỷ lệ giải phóng thuốc màng 0,5cm nhiều màng 1cm Cụ thể: độ dày màng 0,5cm tỷ lệ giải phóng thuốc màng Dừa đạt 84,521% cao so với màng CNM 74,884% cao so với màng Gạo đạt 70,932% Ở độ dày 1cm tỷ lệ giải phóng thuốc màng Dừa đạt 81,293% cao so với màng CNM 70,725% cao so với màng Gạo 69,804% Nhƣ vậy, tỷ lệ giải phóng ba loại màng độ dày khác màng Dừa giải phóng thuốc nhiều Điều chứng tỏ rằng, độ dày màng khác nhau, đặc tính khác khả giải phóng thuốc khác 3.3.5 So sánh ảnh hưởng độ pH đến khả giải phóng thuốc ba loại màng BC Qua bảng 3.11 đến bảng 3.16 hình 3.10 đến 3.15 nhận thấy: môi trƣờng pH dung dịch thực nghiệm có ảnh hƣởng đến Footer Page 73 of 149 Header Page 74 of 149 64 trình giải phóng thuốc khỏi màng BC có độ dày khác Hàm lƣợng thuốc giải phóng khỏi tất màng BC khác pH = lớn so với pH lại, điều giải thích dung dịch acid, thuốc CM sau khuếch tán khỏi màng BC tác dụng với proton H+ proton H+ tác dụng với nhóm amin thuốc dẫn đến làm giảm khả khuếch tán thuốc vào dung dịch 3.4 Đánh giá động dƣợc học giải phóng thuốc CM từ màng BC Quá trình giải phóng dƣợc chất khỏi màng BC môi trƣờng pH khác đƣợc mô tả theo mô hình động học bậc mô hình Korsmeyer – Pappes Mô hình động học bậc đƣợc chấp nhận hệ số tƣơng quan R2 ≥ 0,970 Mô hình Korsmeyer - Peppas mô hình cung cấp nhìn toàn diện vào loại hình nơi thuốc giải phóng theo chế chủ yếu khuếch tán tỷ lệ với trƣơng nở vật liệu mang thuốc trƣơng vật liệu cao tỷ lệ giải phóng thuốc cao ngƣợc lại Quá trình giải phóng thuốc CM khỏi màng Dừa, CNM, Gạo theo mô hình giải phóng thuốc pH khác đƣợc thể thông qua bảng 3.18, 3.19, 3.20 Footer Page 74 of 149 Header Page 75 of 149 65 Bảng 3.18 Các tham số trình giải phóng thuốc từ màng Dừa theo mô hình giải phóng thuốc pH khác pH Độ dày màng (cm) 0,5 1 0,5 0,5 0,5 0,5 Footer Page 75 of 149 Động học bậc Mô hình Korsmeyer - Peppas R2 k R2 kKP n 0,668 0,073 0,896 7,564 0,302 ± 0,002 ± 0,004 ± 0,003 ± 0,002 ± 0,003 0,734 0,071 0,873 7,614 0,223 ± 0,002 ± 0,003 ± 0,004 ± 0,002 ± 0,001 0,720 0,091 0,926 8,546 0,204 ± 0,002 ± 0,001 ± 0,001 ± 0,002 ± 0,004 0,868 0,085 0,921 8,754 0,231 ± 0,004 ± 0,002 ± 0,002 ± 0,002 ± 0,003 0,775 0,106 0,965 8,863 0,334 ± 0,001 ± 0,004 ± 0,003 ± 0,002 ± 0,002 0,982 0,090 0,963 8,813 0,356 ± 0,002 ± 0,003 ± 0,001 ± 0,004 ± 0,003 0,834 0,164 0,974 9,704 0,352 ± 0,004 ± 0,001 ± 0,004 ± 0,002 ± 0,001 0,986 0,107 0,986 8,884 0,385 ± 0,004 ± 0,001 ± 0,004 ± 0,002 ± 0,001 0,863 0,252 0,997 9,730 0,368 ± 0,001 ± 0,002 ± 0,003 ± 0,005 ± 0,005 0,992 0,121 0,992 9,248 0,425 ± 0,002 ± 0,005 ± 0,002 ± 0,002 ± 0,002 Header Page 76 of 149 66 Bảng 3.19 Các tham số trình giải phóng thuốc từ màng CNM theo mô hình giải phóng thuốc pH khác pH Độ dày màng (cm) 0,5 1 0,5 0,5 0,5 0,5 Footer Page 76 of 149 Động học bậc Mô hình Korsmeyer - Peppas R2 k R2 kKP n 0,523 0,083 0,796 7,564 0,202 ± 0,002 ± 0,003 ± 0,002 ± 0,002 ± 0,002 0,434 0,071 0,873 7,614 0,103 ± 0,002 ± 0,002 ± 0,002 ± 0,002 ± 0,002 0,554 0,091 0,926 8,246 0,304 ± 0,001 ± 0,001 ± 0,002 ± 0,002 ± 0,002 0,768 0,085 0,881 7,654 0,217 ± 0,002 ± 0,002 ± 0,002 ± 0,001 ± 0,002 0,575 0,276 0,945 8,463 0,334 ± 0,001 ± 0,003 ± 0,001 ± 0,002 ± 0,001 0,782 0,160 0,956 7,913 0,326 ± 0,001 ± 0,002 ± 0,003 ± 0,001 ± 0,002 0,868 0,464 0,964 8,754 0,352 ± 0,002 ± 0,002 ± 0,002 ± 0,001 ± 0,001 0,786 0,357 0,963 8,284 0,335 ± 0,002 ± 0,002 ± 0,001 ± 0,003 ± 0,001 0,890 0,752 0,973 9,130 0,368 ± 0,001 ± 0,003 ± 0,001 ± 0,001 ± 0,002 0,872 0,442 0,948 8,448 0,375 ± 0,002 ± 0,003 ± 0,002 ± 0,001 ± 0,001 Header Page 77 of 149 67 Bảng 3.20 Các tham số trình giải phóng thuốc từ màng Gạo theo mô hình giải phóng thuốc pH khác pH Độ dày màng (cm) 0,5 1 0,5 0,5 0,5 0,5 Footer Page 77 of 149 Động học bậc Mô hình Korsmeyer - Peppas R2 k R2 kKP n 0,628 0,076 0,818 6,912 0,132 ± 0,001 0,634 ± 0,003 0,074 ± 0,001 0,763 ± 0,001 6,917 ± 0,001 0,145 ± 0,001 ± 0,003 ± 0,031 ± 0,002 ± 0,003 0,630 0,081 0,823 7,046 0,144 ± 0,003 ± 0,031 ± 0,001 ± 0,002 ± 0,003 0,686 0,079 0,789 7,554 0,179 ± 0,001 0.00144 0,725 ± 0,001 ± 0,001 ± 0,031 ± 0,001 0,090 0,921 7,644 0,243 ± 0,003 ± 0,003 ± 0,002 ± 0,001 ± 0,001 0,782 0,082 0,792 6,708 0,259 ± 0,003 ± 0,002 ± 0,003 ± 0,002 ± 0,003 0,745 0,143 0,955 7,769 0,252 ± 0,001 ± 0,003 ± 0,001 ± 0,001 ± 0,002 0,864 0,097 0,798 7,233 0,315 ± 0,003 ± 0,002 ± 0,003 ± 0,001 ± 0,001 0,832 0,237 0,970 8,082 0,318 ± 0,001 ± 0,001 ± 0,001 ± 0,001 ± 0,002 0,872 0,122 0,816 8,061 0,347 ± 0,001 ± 0,001 ± 0,003 ± 0,002 ± 0,002 Header Page 78 of 149 68 Từ bảng 3.18, 3.19, 3.20 ta thấy phân tích trình giải phóng thuốc khỏi hệ theo động học bậc thu đƣợc hệ số tƣơng quan R2 < 0,970 Nhƣ vậy, động học bậc chƣa mô tả trình giải phóng thuốc khỏi màng Công thức giải phóng thuốc từ màng có độ dày khác cho thấy mô hình Korsmeyer - peppas (R2 > 70%) phù hợp so với mô hình động học bậc Kết trùng hợp với nghiên cứu trƣớc đây, cho thấy việc áp dụng mô hình Korsmeyer - peppas cho nghiên cứu khuếch tán trƣơng nở vật liệu mang thuốc [44] Trong hệ thống khuếch tán Fickian [40] n < 0,43 thuốc giải phóng theo chế khuếch tán qua vật liệu mang thuốc Nếu 0,43 < n < 0,85 vận chuyển không khuếch tán xảy [45], [47], n > 0,85 thuốc giải phóng ăn mòn vật liệu Theo bảng 3.18, 3.19 3.20 pH khác tất số mũ giải phóng n < 0,43 chứng tỏ có giải phóng thuốc theo chế khuếch tán ăn mòn vật liệu Việc giải phóng thuốc màng 0,5cm lớn màng 1cm giải thích trƣơng nở màng BC môi trƣờng pH khác Ở môi trƣờng pH = có trƣơng nở nhiều dẫn đến tạo khe hở nhiều hơn, liên kết màng trở nên lỏng lẻo hơn, lƣợng CM giải phóng qua sợi cellulose nhiều nhanh Màng BC đƣợc cấu tạo polime cao phân tử bền nên ăn mòn xảy trình giải phóng thuốc Footer Page 78 of 149 Header Page 79 of 149 69 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận: Từ trình nghiên cứu, thu đƣợc kết nhƣ sau: - Thu đƣợc màng BC tinh khiết với độ dày 0,5cm 1cm - Các loại màng có độ dày 0,5cm có khả hấp thu thuốc nhiều so với màng 1cm - Lƣợng thuốc giải phóng từ loại màng BC môi trƣờng pH từ – môi trƣờng pH = giải phóng thuốc đƣợc nhiều nhất, màng có độ dày 0,5cm có khả giải phóng thuốc lớn màng có độ dày 1cm - Kiểm tra đƣợc động học chế giải phóng CM từ màng BC theo mô hình động học bậc Korsmeyer - Peppas cho thấy chế giải phóng thuốc phù hợp với mô hình Korsmeyer – Peppas, thuốc đƣợc giải phóng theo chế khuếch tán Kiến nghị: - Nên uống thuốc sau ăn - Cần tiếp tục khảo sát thêm khả hấp thu giải phóng thuốc CM màng BC tạo chủng A xylinum từ loại môi trƣờng tự nhiên khác nhƣ: dịch hoa quả, nƣớc chè xanh, nƣớc mía, nƣớc dứa,… để mở rộng nguồn nguyên liệu - Tiếp tục nghiên cứu khả hấp thu giải phóng thuốc CM màng BC với số lƣợng mẫu lớn nhằm cung cấp liệu để phục vụ cho nghiên cứu in vivo Footer Page 79 of 149 Header Page 80 of 149 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt [1] Hà Nguyễn Phƣơng Anh, Trần Hậu Khang, Nguyễn Duy Hƣng (2014), “Đánh giá hiệu Cimetidine phòng tái phát bệnh sùi mào gà Bệnh viện Da liễu trung ƣơng”, Tạp chí Da liễu học Việt Nam, 16, – 10 [2] Nguyễn Bình (2000), Các trình thiết bị công nghệ hóa chất thực phẩm, Nxb Khoa học kỹ thuật [3] Nguyễn Cảnh (2004), Quy hoạch thực nghiệm, Nxb Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh [4] Huỳnh Thị Ngọc Lan, Nguyễn Văn Thanh (2006), Nghiên cứu đặc tính màng cellulose vi khuẩn từ Acetobacter xylinum sử dụng làm màng trị bỏng, Tạp chí Dược học, 361, 18 – 20 [5] Đào Văn Lƣợng (2005), Nhiệt động lực hóa học, Nxb Khoa học kỹ thuật [6] Chu Văn Mẫn (2003), Ứng dụng tin học sinh học, Nxb ĐHQG Hà Nội [7] Đinh Thị Kim Nhung (1996), “Nghiên cứu số đặc điểm sinh học vi khuẩn Acetobacter ứng dụng chúng lên men axetic theo phƣơng pháp chìm” Luận án phó tiến sỹ khoa học sinh học [8] Đinh Thị Kim Nhung, Nguyễn Thị Thùy Vân, Trần Nhƣ Quỳnh (1996), “Nghiên cứu vi khuẩn Acetobacter xylinum tạo màng Bacterial Cellulose ứng dụng điều trị bỏng”, Tạp chí khoa học công nghệ, 50 (4), 453 – 462 [9] Đinh Thị Kim Nhung (1998), “Tối ƣu hóa thành phần môi trƣờng dinh dƣỡng cho Acetobacter xylinum phƣơng pháp quy hoạch thực nghiệm” Tạp chí Khoa học Công nghệ, 36(1), 10 – 12 Footer Page 80 of 149 Header Page 81 of 149 71 [10] Đinh Thị Kim Nhung, Nguyễn Thị Thùy Vân, Hoàng Thị Thảo (2011), “Nghiên cứu vi khuẩn Acetorbacter xylinum sinh tổng hợp màng Bacterial cellulose ứng dụng điều trị bỏng”, Tạp chí Y học thảm họa bỏng, ISSN 1859 – 3461(2), 122 – 127 [11] Nguyễn Văn Thanh (2006), “Nghiên cứu chế tạo màng cellulose trị bỏng từ Acetobacter xylinum”, đề tài cấp bộ, Bộ Y tế - Đại học Y dƣợc thành phố Hồ Chí Minh [12] Thuốc kháng thụ thể histamin H2 (2012) - Bộ y tế viện kiểm nghiệm trung ƣơng [13] Trần Linh Thƣớc (2006), Phương pháp phân tích vi sinh vật, Nxb giáo dục, 2006, trang, – 29, 40 – 69 [14] Lê Thị Khánh Vân cs (2012), “Sản xuất thạch dừa từ nƣớc dừa” Tạp chí tháng 07/85 Viện nghiên cứu dầu lấy dầu Tài liệu Tiếng Anh [15] Almeida, I F et al (2013), “Bacterial cellulose membranes as drug delivery systems: An in vivo skin conpatibility study” Eur J PharmBiopharm, 24(3), 445 – 449 [16] Almeida I F et al (2014), “Bacterial cellulose membranes as drug delivery systems: An in vivo skin compatibility study”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 86(3), 332 – 336 [17] Amin MCIM, Ahmad N et al (2012), “Bacterial cellulose film coating as drug delivery system: physicochemical, thermal and drug release properties”, Sain Malaysiana, 41(5), 561-8 [18] Andrew S., Gugle R (1983), “Clinical pharmacokinetics of Cimetidine”, Clin Pharmakokinet, 8(6), 463 – 95 [19] Arisawa T., Shibata T et at (2006), “Effects of sucralfate, cimetidine and rabeprazole on mucosalhydroxyproline content in healing of ethanol-hclinduced gastric lesions”, Pharmacol Physion, 33(7), 628 – 32 Footer Page 81 of 149 Header Page 82 of 149 72 [20] Bergey H, John G Holt (1992) Bergey’s manunal of dererminativa bacteriology Wolters Kluwer health, 6, 71 – 84 [21] Bodermar G., Norlander B., Walan A (1981) “Pharmacokinetics of Cimetidine after single doses and during continuous treatment”, Clinical pharmacokinetics, 6(4), 306 – 315 [22] Brown E (2007), “Bacterial cellulose/Themoplastic polymer nanocomposites”, Master of sience in chemical engineerin, Washington state university [23] Czaja W K., Young D J., Kawecki, M & Brown Jr, R M 2007 “ The future prospects of microbial cellulose in biomedical applications” Biomacromolecules 8(1), – 12 [24] Fukuda M, et al (2008), “Cimetidine inhibits salivary gland tumor cell adhesion to neural cells and induces apoptosis by blocking NCAM expression”, Cancer, 10(2407), – 376 [25] Fukuda M1, et at (2008), “Cimetidine by blocking NCAM expression, 10 inhibits salivary gland tumor cell adhesion to neural cells and induces apoptosis”, Cancer, (2407), 306 – 376 [26] Fumihiro Yoshinagha, et al (1997), “Research Progess in production of bacterial cellulose by aeration and agitation culture and its applications as a new industrial materia” Biosci Biotech Biochim., 72, 136 – 145 [27] Franco I (2000), “Oral Cimetidine for the management of genital and perigenital warts in children”, J Urol., 164, 1074 – 1075 [28] Grzegorczyn, S & Slezak, A (2007), “Kinetics of concentration boundary layers buildup in the system consisted of microbial cellulose biomembrane and electrolyte solutions”, Journal of Membrane Science 304(1 - 2), 148 – 155 Footer Page 82 of 149 Header Page 83 of 149 73 [29] Hai - Peng Cheng, Pie - Ming Wang, Jech - Wei Chen and Wen - Teng Wu, (2002) “Cultivation of Acetobacter xylinum for Bacterial cellulose production in a modified airlift reactor”, Biotechnol App., Biochem 125 – 132 [30] Hu, W., Chen, S., Li, X., Shi, S., Shen, W., Zhang, X & Wang, H (2009), “In situ synthesis of silver chloride nanoparticles into bacterial cellulose membranes” Materials Science and Engineering, 29(4), 1216 1219 [31] Huang L., Xiuli Chen, Thanh Nguyen Xuan, Huiru Tang, Liming Zhang and Guang Yang (2013), “Nano- cellulose 3D- networks as controlled- release drug carriers”, Journal of Materials Chemistry B, 1, 2976 – 2984 [32] Jayswal B D., Yadav V T., Patel K N., Patel B A (2012), “ Fomulation and evaluation of floating in situ gel based gastro rententive drug delivery of Cimetidine”, International journal for pharmaceutical research scholars, 38(1), 223-228 [33] Jonas R and Farah L F (1998), “Production and application of microbial cellulose”, Polym Gegrad Stab., 59, 101 – 106 [34] Kurosumi A., Sasaki C., Yamashita Y & Nakamura Y (2009), “Utilization of various fruit juices as carbon source for production of bacterial cellulose by Acetobacter xylinum NBRC 13693” Carbohydrate Polymers 76(2), 333 – 335 [35] Mohd M C., Ahmad N, Pandey M., Xin C (2014), “Stimuli – responsive bacterial cellulose – g – poly (acrylic acid – co – acrylamide) hydrogels for oral controlled release drug delivery”, Drug Dev Ind Pharm 40(10), 1340 – 1349 Footer Page 83 of 149 Header Page 84 of 149 74 [36] Neelobon S., Jiraporn B., Suwanncee T (2007), “Effect of culture conditions on bacterial cellulose (BC) production from Acetobacter xylinum TISTR976 and physical properties of BC parchment paper”, Suranaree J Sci Technol, 4, 357 – 365 [37] Nguyen T X et al (2014), “Chitosan - coated nano - liposomes for the oral delivery of berberine hydrochloride”, J Mater Chem B, 2, 7149 – 7159 [38] Patel, U D & Suresh, S (2008), “Complete dechlorination of pentachlorophenol using palladized bacterial cellulose in a rotating catalyst contact reactor”, Journal of Colloid and Interface Science, 319(2), 462 – 469 [39] Pedersen P U, Miller R (1980), “Pharmacokinetic and bioavailability of Cimetidine in humans”, J Pharm Sci., 69, 394 – 398 [40] Ritger P L., Peppas N A., (1987), “A simple equation for description of solute release Fickian and non – Fickian release from non – swellable devices in the from of slabs, spheres, cylinders or discs”, 5(1), 23 – 26 [41] Sabesin S M (1993), “Safety issues relating to long – term treatment with histamine H2 – receptor antagonists”, Aliment Pharmacol Ther 2, 35 – 40 [42] Saltissi A et al (1981), “The effects of chronic oral Cimetidine therapy on the cardiovascular system in man”, Br J Clin Pharmac, 11, 497 – 503 [43] Scheinfeld (2003), “Cimetidine: a review of the recent developments and reports in cutaneous medicine”, Dermatol Online J (2), – 80 [44] Silva N H C S et al (2014), “Topical caffeine delivery using biocellulose membranes: a potential innovative system for cellulite treatment”, Cellulose, 21, 665 – 674 Footer Page 84 of 149 Header Page 85 of 149 75 [45] Sivelle P.C., Underwood A, H, Jelly J A (1982), “The effects of histamine H2 receptor antagonists on androgen action in vivo and dihydrotestosterone binding to the rat prostate androgen receptor in vitro”, Biochemical Pharmacology, 31(5), 677 – 684 [46] Srivastava A K et al (2005), “Floating microspheres of Cimetidine: Formulation, characterization and in vitro evaluation”, Actapharm, 55, 277- 285 [47] Stephen J Winters, Judy Lee, Philip Troen(1979), “Competition of the histamine H2 antagonist Cimetidine for androgen binding sites in men”, American Journal of Andrology, 1, 111 – 114 [48] Thesis Holmes (2004), “Bacterial cellulose” Department of chemical and process Engineering University of Canterbury Christchurch, New Zealand, – 65 [49] Wan L., Hesselbo T et al (1975), “Pharmacological evaluation of Cimetidine, a new histamine H2 - receptor antagonist, in healthy man”, Br J clin Pharmac, 2, 481 – 486 [50] Wan, Y Z., Luo, H., He, F., Liang, H., Huang, Y., & Li, X L 2009 “Mechanical, moisture absorption, and biodegradation behaviours of bacterial cellulose fibre - reinforced starch biocomposites”, Composites Science and Technology 69(7 – 8), 1212 – 1217 [51] Wippermann, J., Schumann, D., Klemm, D., Kosmehl, H., Salehi Gelani, S., & Wahlers, T 2009 “Preliminary Results of Small Arterial Substitute Performed with a New Cylindrical Biomaterial Composed of Bacterial Cellulose” European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 37(5), 592 – 596 Footer Page 85 of 149 Header Page 86 of 149 76 PHỤ LỤC Một số hình ảnh giải phóng thuốc loại màng có độ dày 0,5cm tƣơng ứng pH = Màng Dừa 0,5cm với pH = Màng Gạo 0,5cm với pH = Màng CNM 0,5cm với pH = Một số hình ảnh giải phóng thuốc loại màng có độ dày 1cm tƣơng ứng pH = Màng CNM 1cm với pH = Footer Page 86 of 149 Màng Gạo 1cm với pH = Màng Dừa 1cm với pH = ... tài: Nghiên cứu khả hấp thu giải phóng thu c Cimetidine màng bacterial cellulose để phục vụ việc sử dụng qua đường uống Mục đích nghiên cứu Thiết kế chế tạo hệ thống hấp thu giải phóng thu c... việc sử dụng màng BC làm màng bọc cho paracetamol cách sử dụng kĩ thu t phun phủ Kết cho thấy màng BC có khả giữ thu c giải phóng thu c chậm lại, làm tăng hiệu sử dụng thu c Ở Việt Nam việc nghiên. .. bị hấp thu thuốc CM độ dày màng khác 47 Hình 3.8 Biểu đồ lƣợng thu c hấp thu vào màng BC khác 51 Hình 3.9 Hiệu suất thu c hấp thu vào màng BC khác 53 Hình 3.10 Tỷ lệ giải phóng thu c từ màng