Đang tải... (xem toàn văn)
Tổng quan về ung thư phổi bao gồm các phần dịch tễ học, nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, phân loại, triệu chứng lâm sàng, chẩn đoán phân biệt, điều trị, điều trị trúng đích, các thuốc điều trị trúng đích trong ung thư phổi.Tài liệu có trích dẫn nghiên cứu đầy đủ, phù hợp làm tài liệu tham khảo cho sinh viên và học viên cao học y khoa
MỤC LỤC Trang DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt HTL : Hút thuốc TB : Tiêm bắp TDD : Tiêm da TTM : Tiêm tĩnh mạch UT : Ung thư UTPQP : Ung thư phế quản phổi UTPQPKTBN : Ung thư phế quản phổi không tế bào nhỏ UTPQPT : Ung thư phế quản phổi tuyến UTPQPTBL : Ung thư phế quản phổi tế bào lớn UTPQPTBN : Ung thư phế quản phổi tế bào nhỏ UTPQPTBV : Ung thư phế quản phổi tế bào vẩy Tiếng Anh ACTH : Adrenocorticotrophic Hormone ADH : Anti Diuretic Hormone ADN : Acid DeoxyriboNucleic AJCC : American Joint Committee on Cancer COPD : Chronic Obstructive Pulmonary Disease CT scan : Computerised Tomography Scanner IASLC : International Association for the Study of Lung Cancer IUAC : International Union Against Cancer MRI : Magnetic Resonance Imaging PET : Positron Emission Tomography TNM : Primary Tumor – Lymph Nodes – Metastasis UICC : the Union for International Cancer Control VATS : Video-Assisted Thoracic Surgery WHO : World Health Organization Dịch tễ học ung thư phổi 1.1 Lịch sử nghiên cứu ung thư phổi Vào đầu kỷ thứ 20, bệnh ung thư phế quản phổi (UTPQP) hay gọi ung thư phổi bệnh gặp cộng đồng Tuy nhiên, với phát triển ngành công nghiệp thuốc tỷ lệ bệnh ngày tăng dần Những nghiên cứu bệnh có lẽ xuất phát từ nhà khoa học thời Đức Quốc Xã họ tìm hiểu mối liên quan HTL UTPQP Đến đầu thập niên 50, nhà nghiên cứu Anh Mỹ tiến hành nghiên cứu bệnh chứng chứng minh HTL có mối liên quan chặt chẽ với UTPQP Sau mối kết hợp xác minh nghiên cứu đoàn hệ Hiệp Hội Ung Thư Hoa Kỳ tiến hành đối tượng bác sĩ Anh, cựu binh Mỹ, người tình nguyện Đến năm 1964, chứng đầy đủ Tổng Hội Ngoại Khoa Hoa Kỳ kết luận HTL gây UTPQP 1.2 Tình hình ung thư phổi giới Việt Nam Đầu kỷ 20, bệnh phổ biến nước phát triển đặc biệt Bắc Mỹ Châu Âu, nước phát triển, đặc biệt Châu Phi Nam Mỹ tỷ lệ mắc UTPQP lại thấp Ví dụ, tỷ suất mắc UTPQP Châu Phi < ca/100.000 dân, tương đương tỷ suất mắc UTPQP Mỹ năm 1930 Tuy nhiên, thập niên gần đây, xu hướng mắc UTPQP thay đổi, bệnh lại tăng nhanh nước phát triển giảm dần nước phát triển [24] Một nghiên cứu tổng quan cho thấy năm 2008 ước tính số ca mắc UTPQP nam nữ nước phát triển 482.600 241.700 nước phát triển 612.500 272.000 Tương tự vậy, số ca tử vong nam nữ UTPQP nước phát triển 412.000 188.400 nước phát triển 539.000 239.000[10] Riêng Việt Nam, tỷ lệ mắc UTPQP ngày tăng lên Năm 2000 ước tính nước số ca mắc UTPQP nam 36.021 người chiếm tỷ lệ 91,5/100.000 dân nữ giới khoảng 32.786 người chiếm tỷ lệ 81,5/100.000 dân Ước tính nước hàng năm có khoảng 6.905 ca UTPQP mắc Theo thống kê tại Khoa hô hấp bệnh viện Bạch Mai, số trường hợp ung thư phổi nhập viện tăng hàng năm: giai đoạn 1969 - 1972 có 89 ca UTPQP, giai đoạn 1974 - 1978 có 186 ca, giai đoạn 1981 1985 có 285 ca, giai đoạn 1996 - 2000 có 639 trường hợp[2] 1.3 Các yếu tố liên quan đến UTPQP 1.3.1 Giới tính Từ năm 1930, với phát triển kỹ nghệ thuốc lá, tỷ lệ UTPQP đàn ông ngày tăng lên UTPQP trở thành nguyên nhân gây tử vong ung thư hàng đầu nam giới Trong giai đoạn tỷ lệ mắc UTPQP phụ nữ thấp Tuy nhiên đến năm 1960, tỷ lệ UTPQP phụ nữ ngày tăng dần trở thành nguyên nhân gây tử vong ung thư phổ biến phụ nữ[13] Xu hướng ngày rõ ràng năm gần nghiên cứu Châu Âu dự đoán so với năm 2007, số tử vong năm 2012 UTPQP nam giảm 10%, lại tăng lên 7% nữ[32] Như thấy giai đoạn đầu UTPQP phổ biến nam nữ, nhiên theo thời gian số ca mắc nữ tăng lên tương lai tỷ lệ mắc hai giới có khả tương đương Ở nam giới, tỷ lệ UTPQP cao khu vực Đông Âu, Nam Âu, Châu Mỹ, Micronesia Polynesia, Đông Á, tỷ lệ mắc UTPQP khu vực cận Sahara thấp Còn nữ, tỷ lệ mắc UTPQP cao Bắc Mỹ, Bắc Âu Australia/New Zealand Mặc dù tỷ lệ HTL phụ nữ Trung Quốc thấp (< 4% người trưởng thành HTL), phụ nữ Trung Quốc lại có tỷ lệ UTPQP cao (21,3 ca/100000 phụ nữ) so với quốc gia Châu Âu khác chẳng hạn Đức (16,4) Italy (11,4)[31] Hiện tượng lý giải phụ nữ Trung Quốc tiếp xúc nhiều với tác nhân gây ô nhiễm không khí nhà khói từ lò đốt than Trung Quốc 1.3.2 Tuổi UTPQP bệnh thường xảy người lớn tuổi, xảy người < 45 tuổi Các nghiên cứu giới cho thấy tuổi trung vị mắc UTPQP nam nữ chênh lệch lớn Tuy nhiên, phụ nữ lại có xu hướng mắc UTPQP sớm so với nam giới khoảng tuổi Tỷ lệ phụ nữ số người mắc UTPQP độ tuổi < 50 thấp nam giới[17] Theo thống kê Anh từ năm 2008 – 2010, có khoảng 78% số ca tử vong UTPQP > 65 tuổi, 22% số ca tử vong lại xảy người < 65 tuổi Tỷ lệ tử vong hiệu chỉnh theo tuổi tăng nhanh nhóm tuổi 50 – 54 nam nữ đạt đỉnh > 85 tuổi nam 80-84 tuổi nữ Tỷ số mắc UTPQP nam: nữ tăng dần theo nhóm tuổi nhóm tuổi 50-54 12:10, > 85 tuổi 22:10[35] Riêng Việt Nam, nghiên cứu Nguyễn Thế Quân cộng tiến hành khảo sát 1.087 bệnh nhân UTPQP cho thấy 94,3% bệnh nhân có độ tuổi > 40 nhóm tuổi từ 60 – 69 chiếm tỷ lệ cao 36,1%[6] 1.3.3 Chủng tộc Hiện mối liên quan chủng tộc UTPQP trình nghiên cứu Tuy nhiên nghiên cứu Hiệp Hội Ung Thư Hoa Kỳ cho thấy số mắc UTPQP đàn ông Mỹ gốc Châu Phi cao khoảng 45% so với đàn ông da trắng, phụ nữ hai nhóm dân khác biệt số ca mắc Tỷ lệ sống sót sau năm người Mỹ gốc Phi thấp 13% so với người da trắng Tỷ lệ tử vong UTPQP nhóm dân Tây Ban Nha, người Mỹ xứ, người đảo Thái Bình Dương/Châu Á thấp so với người Mỹ gốc Phi người da trắng gốc Tây Ban Nha[20] 1.3.4 Tình trạng kinh tế xã hội UTPQP bệnh có mối liên quan chặt chẽ với điều kiện kinh tế bao gồm nghèo đói có trình độ học vấn thấp Xu hướng xảy quốc gia giới Ví dụ, Canada nguy UTPQP tỷ lệ nghịch với thu nhập, trình độ học vấn tầng lớp xã hội[33] Còn Trung Quốc, người có thu nhập thấp có nguy mắc UTPQP gấp lần so với người có thu nhập cao[27] Tại Hà Lan nguy UTPQP tỷ lệ nghịch với trình độ học vấn người bệnh Ngoài tình trạng kinh tế xã hội hay kèm với việc chẩn đoán muộn bệnh nhân 1.3.5 Khu vực sống làm việc Môi trường sống làm việc ảnh hưởng không nhỏ đến số mắc tử vong UTPQP Thực vậy, trước bệnh thường phổ biến khu vực thành thị, người ta cho môi trường sống ô nhiễm gây Tuy nhiên, sau sở, nhà máy xí nghiệp xưởng đóng tàu, hầm mỏ tỷ suất mắc UTPQP tăng cao Điều cho thấy phân bố bệnh tùy thuộc vào diện yếu tố nguy bệnh 1.3.6 Chế độ dinh dưỡng Trong vòng thập kỷ vừa qua, loại thực phẩm trở thành đối tượng nghiên cứu nhà khoa học khả phòng ngừa loại ung thư có UTPQP Các nghiên cứu đặt giả thuyết chế độ ăn giàu chất chống oxy hóa làm giảm tổn thương trình oxy hóa ADN có tác dụng ngăn ngừa ung thư Các nghiên cứu cho thấy rau trái hai loại thực phẩm có tác dụng ngăn ngừa ung thư tốt Nhiều nghiên cứu đoàn hệ bệnh chứng chứng minh người có chế độ ăn giàu rau trái có nguy UTPQP thấp so với người ăn hai loại thực phẩm này[11] Các thành phần số loại rau trái chứng minh có tác dụng làm giảm nguy mắc UTPQP Một số nghiên cứu chưa cho kết chắn cho thấy khoáng chất thuộc họ carotenoid vitamin C, vitamin A có tác dụng làm giảm nguy mắc UTPQP Gần đậu nành nghiên cứu chứa chất isoflavonoids, chất có khả ức chế mạnh trình oxy hóa Trong việc nghiên cứu chế độ dinh dưỡng phòng chống UTPQP, nhà khoa học nhận thấy uống rượu yếu tố nguy cao làm tăng nguy mắc UTPQP Ngoài ra, người có số khối thể (BMI) cao có nguy cao mắc UTPQP[36] Nguyên nhân gây ung thư phổi 2.1 Hút thuốc HTL tác nhân gây UTPQP hàng đầu, 80% số ca UTPQP giới nam 50% số ca UTPQP nữ HTL[16] Riêng Mỹ nước sử dụng thuốc phổ biến 90% số ca UTPQP HTL gây nên[38] Năm 1990, số ca tử vong UTPQP liên quan hút thuốc Mỹ 122.800 ca, đứng hàng thứ giới, tổng số ca tử vong UTPQP hút thuốc nước phát triển 457.371[38] Tuy nhiên tương lai Trung Quốc trở thành quốc gia có số ca tử vong UTPQP liên quan đến HTL cao ước tính số lên đến vài triệu người Hút xì gà, dạng thuốc phổ biến quốc gia Nam Mỹ, chứng minh nguyên nhân gây UTPQP Mặc dù nguy gây UTPQP xì gà đáng kể không cao HTL điếu, loại xì gà phổ biến so với thuốc điếu Kết luận trường hợp hút thuốc tẩu[14] Còn hút bồ đà, nhà khoa học nghiên cứu chưa phát thấy hút bồ đà UTPQP có mối liên quan có ý nghĩa thống kê Nguy mắc UTPQP HTL phụ thuộc vào thời gian hút số điếu hút ngày người bệnh Nguy UTPQP người hút gói/ngày vòng 40 năm cao gấp 20 lần so với người không HTL Trong hai yếu tố trên, thời gian HTL có tác động lớn so với số điếu hút ngày Cụ thể số điếu hút tăng gấp lần nguy mắc UTPQP tăng gấp lần thời gian hút tăng gấp lần nguy mắc UTPQP lại tăng gấp 100 lần Điều cho thấy người HTL từ trẻ nguy UTPQP tăng gấp nhiều lần Các quốc gia vào chứng khoa học để đề chương trình can thiệp ngăn ngừa hút thuốc độ tuổi trẻ Việc bỏ HTL chứng minh có tác dụng làm giảm nguy mắc UTPQP Tuy nhiên cho dù thời gian bỏ hút > 40 năm người bỏ HTL có nguy mắc UTPQP cao so với người không HTL Mối liên quan HTL thụ động UTPQP nghiên cứu từ năm 1981 Hai nghiên cứu Hirayama Trichopolous khảo sát đối tượng phụ nữ sống với chồng HTL thấy nguy mắc UTPQP họ tăng cao so với nhóm chứng Các nghiên cứu nhiều năm sau chứng minh mối quan hệ này[22] Kết nghiên cứu cho thấy ca UTPQP người không HTL có ca phơi nhiễm với HTL thụ động Mặc dù có mối liên quan với UTPQP mối liên quan HTL thụ động UTPQP không mạnh HTL chủ động 2.2 Phơi nhiễm với tác nhân gây ung thư phổi môi trường Các nghiên cứu cho thấy việc tiếp xúc với nhiều tác nhân gây ung thư môi trường sống làm việc có khả làm tăng nguy mắc UTPQP Một số chất tồn nhiều môi trường làm việc làm tăng nguy mắc bệnh Những công nhân chẳng hạn công nhân đốt lò tiếp xúc với hắc ín bồ hóng với số lượng vượt mức quy định dành cho không khí đô thị có nguy cao mắc UTPQP Một số chất môi trường làm việc kim loại, có arsen, chrom, nickel có nguy cao gây UTPQP Các chất khác khí thải dầu diesel, bụi silic chưa có chứng cho thấy có mối liên hệ với UTPQP Bụi silic chưa biết có gây UTPQP hay không nghiên cứu cho thấy người tiếp xúc với bụi silic có nguy mắc UTPQP cao gấp lần so với người không tiếp xúc, nhiên mối liên quan chưa loại bỏ tác động thuốc kết chưa xác Abestos, hóa chất từ lâu chứng minh nguyên nhân gây UTPQP Các nghiên cứu cho thấy nguy UTPQP tăng lên người bệnh tiếp xúc nhiều với abestos nguy phụ thuộc vào dạng abestos tiếp xúc Tuy nhiên nay, người ta abestos chất gây UTPQP trực tiếp gián tiếp thông qua việc gây viêm nhiễm mạn tính từ gây UTPQP[15] Tiếp xúc với phóng xạ ion hóa liều cao chứng minh gây UTPQP Còn việc tiếp xúc trực tiếp với phóng xạ liều thấp, thường phổ biến công nhân nhiều ngành nghề dân số chung khó nghiên cứu tỷ lệ mắc UTPQP phóng xạ liều thấp khó xác định Radon khí trơ sinh tự nhiên từ quặng uranium có khả gây tổn thương AND tế bào biểu mô hô hấp Các nghiên cứu cho thấy thợ mỏ quặng khai thác uranium có nguy mắc UTPQP cao gấp nhiều lần so với nhóm chứng Radon chất gây ô nhiễm nhà chúng vào tòa nhà thông qua túi khí lòng đất Việc tiếp xúc với radon nhà chưa xác định chắn có liên quan đến UTPQP hay không 2.3 Các yếu tố người Hiện nghiên cứu dịch tễ học yếu tố di truyền đóng vai trò nguy mắc UTPQP Những người có tiền sử gia đình có người mắc UTPQP có nguy mắc UTPQP cao so với đối tượng khác Mối quan hệ ngày nghiên cứu thông qua phương pháp khảo sát di truyền học thể người bệnh[40] Ngoài yếu tố di truyền, số yếu tố khác chẳng hạn miễn dịch, tình trạng bệnh lý kèm tiến hành nghiên cứu nhiều quốc gia giới Cơ chế bệnh sinh 3.1 Cơ chế tế bào học ung thư phổi Cơ chế bệnh sinh gây UTPQP có lẽ nghiên cứu vào cuối kỷ 20 thông qua mô hình bệnh sinh gây ung thư HTL Hencht Mô hình nhanh chóng chấp nhận trải qua nhiều năm, với phát triển vũ bão khoa học đặc biệt sinh học phân tử, mô hình ngày mở rộng thành nhiều giai 10 đoạn giải thích tương đối rõ ràng chế bệnh sinh UTPQP Mô hình tóm tắt sơ đồ sau: Nghiện nicotin Hút thuốc Đào thải thể PAH, NHK, chất gây ung thư khác Đột biến biến đổi khác gen quan trọng Hoạt hóa chất trung gian Cơ chế khử oxy hóa Giải mã sai UT PQP Gắn kết kéo dài Sửa chữa ADN bình thường Gắn kết với ADN Chết theo chương trình tế bào Sơ đồ Cơ chế bệnh sinh UTPQP bổ sung từ mô hình Hencht Cơ chế chuyển hoá tác nhân gây độc thuốc tựu chung gồm hai giai đoạn Ở giai đoạn tác nhân gây ung thư thuốc tồn dạng 59 − Một thử nghiệm lâm sàng phối hợp carboplatin, paclitaxel, bevacizumab với sunitinib (SABRE-L) cho thấy liệu trình có khả gây độc cho bệnh nhân (gây độc hệ mạch gan) phải chấm dứt nghiên cứu Các nghiên cứu khác với liệu trình tương tự SABRE-B SABRE-R phải chấm dứt không an toàn cho đối tượng tham gia Như thấy liệu trình điều trị với phối hợp Bevacizumab sunitinib gây tác dụng phụ nặng nề bệnh nhân − Các nghiên cứu phối hợp sunitinib Erlotinib triển khai Sorafenib Sorafenib có khả gắn kết cao với nhiều loại thụ thể màng khác có VEGFR-2, VEGFR-3, KIT, FLT-3 Hiện Sorafenib khuyến cáo sử dụng điều trị ung thư tế bào máu ung thư tế bào thận di dựa liệu nghiên cứu giai đoạn III Vai trò Sorafenib điều trị UTPQPKTBN phát thời gian gần thông qua vài nghiên cứu − Trong nghiên cứu bệnh nhân UTPQPKTBN sử dụng thử nghiệm Sorafenib với liều 400 mg hai lần/ngày với nhóm chứng bệnh nhân sử dụng hóa trị liệu thông thường Kết cho thấy tỷ lệ đáp ứng nhóm sử dụng Sorafenib 12% khả sống sót trung vị 2,9 tháng [28] − Một nghiên cứu thử nghiệm giai đoạn II chia bệnh nhân thành nhóm nhóm sử dụng Sorafenib nhóm sử dụng giả dược Kết cho thấy thời gian sống trung vị bệnh nhân nhóm sử dụng Sorafenib 3,8 tháng so với giả dược tháng (p=0,01) − Nghiên cứu giai đoạn III ESCAPE đánh giá kết hợp carboplatin, paclitaxel với Sorafenib Kết cho thấy liệu trình phối hợp không mang lại cải thiện tỷ lệ đáp ứng chí có khả gây tử vong tăng lên bệnh nhân mắc UTPQP dạng tuyến, nghiên cứu phải dừng lại Vandetanib 60 Vandetanib thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) nhắm vào VEGFR2 EGFR hoạt động chủ yếu nhắm vào VEGFR-2 Một số nghiên cứu áp dụng Vandetanib điều trị UTPQPKTBN mang lại số kết tương đối khả quan − Một nghiên cứu thử nghiệm mù đôi áp dụng liều điều trị Vandetanib 100, 200 300 mg cho thấy tỷ lệ đáp ứng 17,6%, 5,6% 16,7% [21] − Một nghiên cứu khác so sánh liệu trình đơn trị liệu Vandetanib với liệu trình carboplatin-paclitaxel carboplatin-paclitaxel kết hợp vandetanib Kết cho thấy đơn trị liệu với Vandetanib không cải thiện thời gian sống trung vị bệnh nhân so với sử dụng carboplatin-paclitaxel Việc kết hợp carboplatin-paclitaxel với carboplatin-paclitaxel không mang lại cải thiện tỷ lệ đáp ứng thời gian sống trung vị bệnh nhân − Một nghiên cứu đánh giá hiệu Vandetanib làm thuốc hàng thứ hai sau điều trị hóa trị thất bại cho thấy việc sử dụng Vandetanib sau hóa trị với docetaxel kéo dài thời gian sống bệnh nhân từ 12 tuần đến 18,7 tuần − Một nghiên cứu giai đoạn III ZEAL sử dụng Vandetanib sau điều trị với pemetrexed cho thấy việc điều trị thêm Vandetanib cải thiện tỷ lệ đáp ứng từ 7,9 – 19,1% − Một nghiên cứu thử nghiệm ZEST so sánh việc sử dụng erlotinib Vandetanib cho thấy hai nhóm bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng thời gian sống sót trung vị tương tự Pazopanib Tương tự sunitinib, sorafenib, vandetanib, pazopanib thuốc ức chế nhiều thụ thể khác có VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-alpha -beta, c-kit Hiện việc nghiên cứu sử dụng pazopanib điều trị UTPQPKTBN giai đoạn thử nghiệm với vài nghiên cứu gần − Một nghiên cứu giai đoạn I-II sử dụng pazopanib điều trị UTPQPKTBN Kết cho thấy 87% bệnh nhân tích khối u giảm sau điều trị Những bệnh 61 nhân điều trị với pazopanib từ 2-6 tuần trước tiến hành phẫu thuật cắt bỏ khối u [12] − Một số nghiên cứu gần thử nghiệm pazopanib phối hợp với thuốc paclitaxel, pemetrexed, erlotinib 10.2 Các thuốc nhắm vào EGFR (EGFR-TKI) Cetuximab Cetuximab thuốc kháng thể đơn dòng nhắm vào thụ thể EGFR Gần nhiều nghiên cứu thử nghiệm phối hợp thuốc platinum cetuximab cho thấy hiệu tương đối khả quan − Nghiên cứu thử nghiệm BMS-099 676 bệnh nhân UTPQPKTBN di chưa điều trị hóa trị trước lựa chọn ngẫu nhiên sử dụng carboplatin + taxane + cetuximab nhóm chứng sử dụng carboplatin + taxane Mặc dù kết cho thấy cải thiện thời gian sống trung vị có cải thiện tỷ lệ đáp ứng nhóm sử dụng carboplatin + taxane + cetuximab (25,7% so với 17,2%, p= 0,007) [30] − Nghiên cứu giai đoạn III FLEX đánh giá hiệu nhóm bệnh nhân có đột biến EGFR sử dụng cisplatin + vinorelbine nhóm sử dụng cisplatin + vinorelbine + cetuximab Kết cho thấy thời gian sống trung vị bệnh nhân sử dụng thêm cetuximab kéo dài so với nhóm không sử dụng cetuximab (11,3 tháng so với 10,1 months,P= 0.044) − Một nghiên cứu giai đoạn I đánh giá hiệu phối hợp cisplatin + gemcitabine + cetuximab việc điều trị UTPQPKTBN giai đoạn IB-IIIA cho thấy liệu trình có nhiều khả tăng tỷ lệ đáp ứng bệnh nhân − Một số nghiên cứu khác tìm cách thử nghiệm phối hợp cetuximab xạ trị Erlotinib (OSI-774; Tarceva) 62 Erlotinib hydrochloride thuốc đường uống mạnh ức chế tyrosine kinase EGFR (ErbB1) Các nghiên cứu tế bào ung thư người cho thấy Erlotinib ức chế trình tăng trưởng tế bào phụ thuộc EGFR nồng độ nano phân tử chặn trình phát triển tế bào giai đoạn G1 Erlotinib phê duyệt FDA vào tháng 11 năm 2004 Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên bệnh nhân UTPQPKTBN giai đoạn III IV bệnh nhân tiến triển sau hóa trị liệu cho thấy có cải thiện triệu chứng khả sống sót Tỷ lệ đáp ứng 12% trung vị sống 8,4 tháng [37] Một nghiên cứu thử nghiệm khác bệnh nhân UTPQPKTBN giai đoạn IIIB IV di sau hóa trị liệu có đột biến gen ErbB1, Erlotinib cho thấy có cải thiện triệu chứng Khi Erlotinib kết hợp với carboplatin/paclitaxel cisplatin/gemcitabine kết cho thấy khả sống bệnh nhân không tăng lên so với sử dụng hóa trị liệu đơn Erlotinib kiểm chứng sử dụng trường hợp UTPQPKTBN giai đoạn II/III có đột biến gen EGFR chưa rõ vị trí Các nghiên cứu cho thấy erlotinib cải thiện thời gian sống bệnh nhân khoảng tháng Một nghiên cứu giai đoạn III so sánh erlotinib với docetaxel bệnh nhân có đột biến gen EGFR, bệnh nhân điều trị với docetaxel có tỷ lệ đáp ứng thời gian sống kéo dài so với erlotinib Tác dụng phụ phổ biến erlotinib gây mề đay, ngứa da tiêu chảy Đau đầy, đau cơ, tăng bilirubin máu, thiếu máu ghi nhận bệnh nhân sử dụng Erlotinib Gefitinib (Iressa) Gefitinib thuốc ức chế có chọn lọc tyrosine kinase thuộc họ EGFR (chủ yếu ErbB1) Gefitinib có khả gắn kết với ErbB1 cao gấp 200 lần so với ErbB2 Gefitinib ngăn chặn trình tự phosphoryl hóa EGFR số dòng tế bào ung thư tế bào ghép dị chủng [18] Cơ chế kháng ung thư Gefitinib chưa rõ nhà khoa học cho việc ức chế 63 đường kinase phụ thuộc cyclin p27 thông qua ức chế kinase EGFR dẫn đến ức chế hoạt động kinase phụ thuộc cyclin giai đoạn G1 chu trình phát triển tế bào Gefitinib ức chế tăng trưởng số loại tế bào u tăng bộc lộ ErbB2 tế bào ung thư vú Gefitinib ức chế tế bào u tăng sinh mạch máu Gefitinib chấp nhận quốc tế việc điều trị bệnh nhân UTPQPKTBN sau thất bại với liệu pháp hóa trị docetaxel thuốc platinum Các nghiên cứu thử nghiệm quy mô lớn giai đoạn II cho thấy bệnh nhân UTPQPKTBN không đáp ứng với Gefitinib Tuy nhiên bệnh nhân có UTPQPKTBN có dạng đột biến gen EGFR kháng với thuốc ức chế tyrosine kinase EGFR khác Gefitinib cho tỷ lệ đáp ứng vào khoảng 10% Tác dụng phụ Gefitinib nhẹ hết ngừng sử dụng Gefitinib Tác dụng phụ phổ biến Gefitinib tiêu chảy, ngứa ngáy, mề đây, khô da, nôn ói suy nhược Các tác dụng xảy bao gồm mệt mỏi, tăng transaminase máu, viêm miệng, đau xương, khó thở ngộ độc phổi (gây bệnh phổi mô kẽ, viêm phế quản phế nang viêm phổi mô kẽ) 10.3 Các thuốc điều trị trường hợp kháng với thuốc EGFR-TKI Hiện có số bệnh nhân mang đột biến gen EGFR kháng với thuốc EGFR-TKI Các bệnh nhân thường mang đột biến T790M, xảy 50% bệnh nhân kháng với erlotinib gefitinib Ngoài chế tình cờ gây nên tình trạng kháng EGFR-TKI tượng khuếch đại hoạt động gen MET gây kích hoạt PI3K (chất trung gian sau EGFR) bệnh nhân mang gen đột biến ErbB3 (HER3) Thuốc ức chế Pan-HER Các thuốc ức chế không đảo ngược EGFR thụ thể liên quan loại thuốc tiềm điều trị thể kháng với EGFR-TKI Hiện 64 số loại hợp chất nhắm vào ức chế thụ thể thuộc họ ErbB trình thử nghiệm điều trị thể kháng với EGFR-TKI − Thuốc phân tử nhỏ HKI-272 thuốc ức chế kép vùng tyrosine kinase thụ thể EGFR HER2 Một nghiên cứu thử nghiệm loại thuốc 73 bệnh nhân có UTPQPKTBN cho thấy bệnh nhân đáp ứng đáng kể lại thuốc [44] − Thuốc phân tử nhỏ BIBW 2992 có phổ hoạt động tương tự HKI-272 Mặc dù nghiên cứu giai đoạn I cho thấy thuốc không cho đáp ứng bệnh nhân giai đoạn tiến triển UTPQPKTBN nghiên cứu giai đoạn II LUX-Lung tiến hành bệnh nhân UTPQPKTBN giai đoạn tiến triển thất bại hóa trị liệu cho thấy có cải thiện đáng kể thời gian sống bệnh nhâ − Thuốc PF-00299804 có khả gắn kết với EGFR, HER2, HER4 cho thấy có tác dụng điều trị UTPQPKTBN, thử nghiệm giai đoạn I II Thuốc nhắm vào T790M Vì đột biến T790M xảy 50% số bệnh nhân kháng với EGFR-TKI nhà khoa học hướng đến việc điều chế thuốc nhắm đến loại đột biến Trong báo cáo Viện Ung Thư Farber Dana, loạt thuốc TKI hệ dùng điều trị thể kháng EGFR-TKI với đột biến T790M hàng thứ thử nghiệm Trong số có ba thuốc chiết xuất WZ4002, WZ3146, WZ8040 có khả ức chế trình phosphoryl hóa EGFR Tuy nhiên thử nghiệm động vật sống, WZ4002 làm khối u tiến triển bệnh nhân có đột biến T790M Thuốc nhắm vào MET HGF MET gen tiền ung thư mã hóa cho tyrosine kinase thụ thể kích hoạt yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF) Việc khuếch đại gen MET dẫn đến việc làm tăng khả tồn tại, xâm lấn tăng sinh mạch máu tế bào ung 65 thư Một vài loại thuốc nghiên cứu để ngăn chặn việc truyền tín gen MET tế bào UTPQP − SCH-900105 thuốc kháng thể đơn dòng kháng với HGF có khả gắn kết mạnh mẽ với phân tử HGF tự nghiên cứu phối hợp với gefitinib điều trị UTPQPKTBN giai đoạn Ib-II − Thuốc ARQ-197 phân tử nhỏ ức chế MET gần đánh giá đến giai đoạn II bệnh nhân có UTPQPKTBN giai đoạn tiến triển điều trị với hóa trị liệu trước Một nghiên cứu khác cho thấy ARQ-197 có khả kéo dài thời gian sống trung vị bệnh nhân từ 9,7-16,1 tuần 10.4 Các thuốc nhắm vào đột biến gen ALK PF-02341066 ban đầu bào chế để sử dụng thuốc ức chế phân tử nhỏ vùng tyrosine kinase MET Tuy nhiên hoạt động PF-02341066 không ức chế MET mà ức chế gen ALK Hiện PF-02341066 thử nghiệm giai đoạn I bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển − Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I cho thấy bệnh nhân có UTPQPKTBN có đột biến gen ALK sử dụng PF-02341066 có tỷ lệ đáp ứng 53% tế bào ung thư ngừng phát triển vòng tuần Các tác dụng phụ PF-02341066 nhẹ đảo ngược − Một nghiên cứu giai đoạn I-II thử nghiệm kết hợp điều trị erlotinib PF-02341066 điều trị UTPQPKTBN giai đoạn tiến triển − Hai nghiên cứu giai đoạn II III thử nghiệm sử dụng PF-02341066 bệnh nhân UTPQPKTBN có đột biến gen ALK 10.5 Các thuốc nhắm vào IGF-IR Hiện tượng kích hoạt IGF-IR xem chế truyền tín hiệu vòng đến thụ thể ErbB số bệnh lý u ác tính Đối với UTPQPKTBN, khoảng 70% trường hợp mắc bệnh có tăng bộc lộ IGF-IR kèm với tăng bộc lộ 66 khuếch đại EGFR Một số thuốc nhắm vào ức chế IGF-IR giai đoạn thử nghiệm: − CP-751,871 kháng thể đơn dòng thử nghiệm giai đoạn II bệnh nhân UTPQPKTBN tiến triển chưa điều trị trước Bệnh nhân nhận CP-751,871 có tỷ lệ đáp ứng cao so với bệnh nhân không sử dụng CP751,871 − IMC-A12 kháng thể đơn dòng có tác dụng loại u đặc tiến triển nghiên cứu thử nghiệm giai đoạn I − Một số thuốc ức chế IGF-IR khác AEW541, OSI906, BMS536924 nghiên cứu kết hợp với thuốc hóa trị liệu thuốc EGFRTKI khác 10.6 Các thuốc ức chế mTOR Thụ thể mTOR thuộc họ serine-threonine kinase đóng vai trò quan trọng tăng trưởng tăng sinh tế bào, kích hoạt đường truyền tín PI3K Akt tương tự thụ thể tyrosine kinase Một số thuốc ức chế mTOR nghiên cứu thử nghiệm − Everolimus thuốc dùng đường uống ức chế mTOR nghiên cứu thử nghiệm cho thấy có tác dụng trường hợp ung thư tế bào thận điều trị VEGF-TKI Trong điều trị UTPQPKTBN, Everolimus đơn trị liệu không cho thấy cải thiện tỷ lệ đáp ứng bệnh nhân Một nghiên cứu cho thấy bệnh nhân thất bại sau đợt hóa trị sử dụng Everolimus tỷ lệ đáp ứng vào khoảng 5,3% Một nghiên cứu khác cho thấy bệnh nhân thất bại sau đợt điều trị với hóa trị thuốc EGFR-TKI, sử dụng Everolimus cho tỷ lệ đáp ứng 2.8% Mặc dù Everolimus đơn trị liệu hiệu điều trị UTPQPKTBN nghiên cứu phối hợp Everolimus với erlotinib gefitinib triển khai − Temsirolimus sử dụng điều trị UTPQPTBN kết không khả quan 67 − Deferolimus chứng minh thử nghiệm giai đoạn I có khả ức chế mTOR bệnh UTPQPKTBN loại thuốc cần nghiên cứu thêm 10.7 Thuốc ức chế COX-2 Trong nghiên cứu tiền lâm sàng, nhà khoa học quan sát thấy ức chế COX-2 kích thích miễn dịch kháng u dựa vào interferon (IFN)-gamma Từ liệu này, thuốc ức chế COX-2 nghiên cứu điều trị UTPQPKTBN − Celecoxib thuốc ức chế COX-2 đánh giá số nghiên cứu thử nghiệm điều trị bệnh nhân UTPQPKTBN Một nghiên cứu giai đoạn II cho thấy thời gian sống sót bệnh nhân sử dụng celecoxib có nhiều khả kéo dài việc diễn giải kết nghiên cứu chưa rõ ràng Một nghiên cứu bệnh nhân UTPQPKTBN tiến triển sử dụng celecoxib với thuốc platinum cho thấy tỷ lệ đáp ứng 24,1% Một nghiên cứu giai đoạn III khác phối hợp carboplatin-docetaxel celecoxib cho thấy tỷ lệ đáp ứng bệnh nhân với liệu trình cao so với nhóm không sử dụng celecoxib (32% so với 27%, P=0,05), không thấy có cải thiện thời gian sống sót bệnh nhân − Một loại thuốc ức chế COX-2 có độ gắn kết cao celecoxib nghiên cứu apricoxib 10.8 Thuốc ức chế HDAC Các nghiên cứu phòng thí nghiệm cho thấy thuốc ức chế HDAC thuốc platinum có hiệu bổ sung tương trợ lẫn Một nghiên cứu thử nghiệm giai đoạn II sử dụng thuốc ức chế HDAC vorinostat điều trị UTPQPKTBN nhận thấy bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng chung 34% cao so với nhóm không sử dụng vorinostat Ngoài thời gian sống trung vị bệnh nhân cải thiện (13 tháng so với 9,7 tháng, p=0,17) 68 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Phùng Thị Phương Anh (1999) "Típ mô học KFQ qua năm 1995 – 1998 bệnh nhân phẫu thuật" Luận văn Thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội Bệnh Phổi (2013), Tình hình mắc ung thư phổi Việt nam, http://www.benhphoi.com/show.aspx?cat=004005&nid=453, truy cập ngày 1/4/2013 Nguyễn Việt Cồ, Tô Kiều Dung (1994) "Ung thư phổi qua 573 trường hợp phẫu thuật" Nội san lao bệnh phổi 15 Nguyễn Sơn Lam (2009) "Giá trị xét nghiệm đàm tìm tế bào ác tính chẩn đoán ung thư phổi " Y học TP Hồ Chí Minh, 13, (3), 21-30 Nguyễn Chi Lăng (1992) "Góp phần nghiên cứu chẩn đoán KFQ kỹ thuật soi phế quản ống mềm, sinh thiết xuyên thành phế quản chải rửa phế quản mù" Luận án Phó tiến sỹ Khoa học y dược, Đại học Y Hà Nội Ngô Thế Quân, Phạm Thị Thái Hà, Nguyễn Chi Lăng, Nguyễn Công Định (2007) "Phân loại mô bệnh học ung thư phế quản theo phân loại Tổ chức Y tế Thế giới 1999 " Y học TP Hồ Chí Minh, 11 (S3 ), 47 – 53 Bùi Xuân Tám (1999) "Bệnh hô hấp " Nhà xuất Y học Hà Nội Nguyễn Xuân Thức (2001) "Nhận xét lâm sàng, XQ bệnh nhân KFQ tế bào nhỏ BV lao bệnh phổi TW 1999 – 2001" Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội Ngô Văn Trung (2001) "Nghiên cứu mô bệnh học vị trí khác bệnh phẩm ung thư phổi sau phẫu thuật" Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội Tiếng Anh 10 Ahmedin Jemal, Freddie B, Melissa M, Jacques F, Elizabeth W, David F ( 2011) "Global Cancer Statistics" CA CANCER J CLIN, 61, 69–90 11 Alberg AJ, Samet JM (2005) Encyclopedia of human nutrition, Academic Press,, London, UK, 272–284 70 12 Altorki N, et al (2008) "Preoperative treatment with pazopanib (GW786034), a multikinase angiogenesis inhibitor in early-stage non-small cell lung cancer (NSCLC): A proof-ofconcept phase II study " J Clin Oncol, 26, 7557 13 American Cancer Society (2006) Cancer facts and figures, Atlanta, 14 Boffetta P, Pershagen G, Jockel KH, et al (1999) "Cigar and pipe smoking and lung cancer risk: a multicenter study from Europe." J Natl Cancer Inst, 91, 697–701 15 Churg A, Stevens B (1995) "Enhanced retention of asbestos fibers in the airways of human smokers" Am J Respir Crit Care Med 151, 1409–1413 16 Ezzati M, Henley SJ, Lopez AD, Thun MJ (2005) "Role of smoking in global and regional can-cer epidemiology: current patterns and data needs " Int J Cancer., 116, 963-971 17 Fu J, et al (2005) "Lung Cancer in Women – Analysis of the National Surveillance, Epidemiology, and End Results Database" Chest, 127, (3), 768-777 18 Fukuoka M, et al (2003) "Multi-institutional randomized phase ii trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer." J Clin Oncol 21, 2237–46 19 Govindan R (2005) Principles and Practice of Oncology Review, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 20 Haiman CA, Stram DO, Wilkens LR, et al (2006) "Ethnic and racial differences in the smoking-related risk of lung cancer." N Engl J Med, 354, 333–342 21 Heymach JV, et al (2008) "Randomized phase II study of vandetanib alone or with paclitaxel and carboplatin as firstline treatment for advanced non-small-cell lung cancer." J Clin Oncol, 26, 5407–15 22 Hirayama T (1981) "Non-smoking wives of heavy smokers have a higher risk of lung cancer: a study from Japan" BMJ (Clin Res Ed) 282, 183–185 23 Hunt P (2008) "Diagnosing and managing patients with lung cancer " Nurs Stand, 22, 50-56 71 24 IARC Press, World Health Organization, International Agency for Research on Cancer (2003) World cancer report., Lyon, France, 25 Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al (2004) "Randomized phase II Trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer" J Clin Oncol, 22, 2184–91 26 Le Marchand L, Guo C, Benhamou S, et al (2003) "Pooled analysis of the CYP1A1 exon polymorphism and lung cancer (United States)" Cancer Causes Control 14, 339–346 27 Li K, Yu S (2002) "Economic status, smoking,occupational exposure to rubber, and lung cancer: a case-cohort study." J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev, 20, 21–28 28 Llovet JM, et al (2008) "Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma." N Engl J Med, 359, 378–90 29 Lockhart AC, et al (2010) "Phase I study of intravenous vascular endothelial growth factor trap, aflibercept, in patients with advanced solid tumors" J Clin Oncol, 28, 207–14 30 Lynch TJ, et al (2010) "Cetuximab and first-line taxane/carboplatin chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: results of the randomized multicenter phase III trial BMS099." J Clin Oncol, 28, 911–7 31 Mackay J, Eriksen M, Shafey O (2006) The Tobacco Atlas., American Cancer Society, Atlanta, GA, 32 Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F, et al (2012) "European cancer mortality predictions for the year 2012" Ann Oncol, 23, 1044–1052 33 Mao Y, Hu J, Ugnat AM, et al (2001) "Socioeconomic status and lung cancer risk in Canada." Int J Epidemiol 30, 809–817 72 34 Mendel DB, et al (2003) " In Vivo Antitumor Activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and plateletderived growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship " Clin Cancer Res, 9, 327–37 35 Office for National Statistics Mortality Statistics (2011) " Deaths registered in 2010, England and Wales " National Statistics: London 36 Olson JE, Yang P, Schmitz K, et al (2002) "Differential association of body mass index and fat distribution with three major histologic types of lung cancer: evidence from a cohort of older women" Am J Epidemiol, 156, 606–615 37 Perez-Soler R, et al (2004) "Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non–small-cell lung cancer" J Clin Oncol, 22, 3238–47 38 Peto R, Lopez AD, Boreham J, et al (1994) Mortality from smoking in developed countries 1950–2000 Indirect estimates from national vital statistics , Oxford University Press, Oxford, UK: , 39 Reck M, et al (2009) "Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAiL" J Clin Oncol 27, 1227–34 40 Schwartz AG (2004) "Genetic predisposition to lung cancer." Chest, 125, 86S– 89S 41 Socinski MA, et al (2009) "Safety of bevacizumab in patients with non-small-cell lung cancer and brain metastases" J Clin Oncol, 27, 5255–61 42 Stellman SD, Muscat JE, Thompson S, et al (1997) "Risk of squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the lung in relation to lifetime filter cigarette smoking" Cancer., 80, 382-388 43 De Vita V, Hellman S, Rosenberg S (2005) Cancer Principles and Practice of Oncology, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 745-801 73 44 Zhou W, et al (2009) "Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M" Nature, 462, 1070–4 ... nhiều loại ung thư Hiện tượng đột biến nhân lên (hay khuếch đại) FGFR1 ghi nhận ung thư tuyến miện, ung thư vú, ung thư tế bào tuyến thực quản, ung thư buồng trứng, ung thư bàng quang ung thư tuyến... học ung thư phổi 1.1 Lịch sử nghiên cứu ung thư phổi Vào đầu kỷ thứ 20, bệnh ung thư phế quản phổi (UTPQP) hay gọi ung thư phổi bệnh gặp cộng đồng Tuy nhiên, với phát triển ngành công nghiệp thu c... Sơ đồ Cơ chế bệnh sinh UTPQP bổ sung từ mô hình Hencht Cơ chế chuyển hoá tác nhân gây độc thu c tựu chung gồm hai giai đoạn Ở giai đoạn tác nhân gây ung thư thu c tồn dạng 11 phân tử không phân