C H ƯƠNG CÁC GIAI ĐOẠN CẦM MÁU Cầm máu (hemostasis) nghĩa ngăn cản máu mạch máu bị tổn thương, diễn theo chế sau: (1) co mạch, (2) tạo nút tiểu cầu, (3) tạo cục máu đông (4) mô xơ hóa làm bịt kín tổn thương mãi CO MẠCH Co mạch xảy sau mạch máu bị tổn thương co thắt trơn thành mạch Điều làm giảm lượng máu thoát từ mạch máu bị tổn thương Sự co mạch kết của: (1) co trơn thành mạch chỗ, (2) chất trung gian hóa học tiết chỗ từ mô tổn thương tiểu cầu, (3) phản xạ thần kinh Phản xạ thần kinh hoạt hóa cảm giác đau cảm giác khác từ mạch máu bị tổn thương từ mô lân cận Tuy nhiên co mạch phần lớn co trơn chỗ tổn thương trực tiếp vào thành mạch Với mạch máu nhỏ hơn, vai trò lớn lại tiểu cầu tiết chất làm co mạch: thromboxan A2 Mạch máu tổn thương nghiêm trọng co xảy mạnh Sự co mạch kéo dài nhiều phút đến hàng giờ, thời gian trình tạo nút tiểu cầu tạo cục máu đông diễn TẠO NÚT TIỂU CẦU Nếu mạch máu bị tổn thương nhỏ (như hàng ngày diễn mạch máu khắp thể), tổn thương thường giải nút tiểu cầu cục máu đông Để hiểu trình này, trước tiên cần hiểu tiểu cầu Tính chất lý hóa tiểu cầu Tiểu cầu (platelet, thrombocyte) có dạng hình đĩa nhỏ với đường kính từ 1­4 micromet Chúng tạo thành từ mẫu tiểu cầu (megakaryocyte) có kích thước lớn tủy xương Quá trình chia tách mẫu tiểu cầu thành tiểu cầu diễn tủy xương chúng vào máu, chúng phải nén kích thước lại để lòng mao mạch Số lượng tiểu cầu bình thường từ 150.000 đến 300.000 tế bào/microlit Tiểu cầu có nhiều chức chúng nhân khả sinh sản Ở tế bào chất chúng có (1) phân tử actin myosin, “protein co rút” (contractile protein) tế bào cơ, có thrombosthenin, làm co nhỏ kích thước tiểu cầu; (2) di tích lưới nội chất máy Golgi tổng hợp nên nhiều enzym đặc biệt lưu trữ lượng lớn ion Calci; (3) ty thể hệ thống enzym có khả tổng hợp adenosin triphosphat (ATP) adenosin diphosphat (ADP); (4) hệ thống enzym tổng hợp nên prostaglandin – hormon chỗ gấy nên phản ứng mạch máu mô lân cận khác; (5) protein quan trọng yếu tố ổn định fibrin, nói sau phần đông máu; (6) yếu tố tăng trưởng giúp tế bào nội mô mạch máu, tế bào trơn thành mạch nguyên bào sợi nhân lên phát triển, từ giúp sửa chữa thành mạch bị tổn thương Ở màng tế bào tiểu cầu có lớp màng glycoprotein ngăn cản kết dính với lớp nội mô bình thường kết dính với vùng thành mạch bị tổn thương, đặc biệt tế bào nội mô với lớp collagen bộc lộ từ sâu thành mạch Thêm vào đó, màng tiểu cầu chứa lượng lớn phospholipid giúp hoạt hóa nhiều giai đoạn trình đông máu Do vậy, tiểu cầu cấu trúc hoạt động Thời gian nửa đời chúng (half­life) máu từ đến 12 ngày, sau vài tuần chức biến bị loại bỏ khỏi vòng tuần hoàn hệ 483 PHẦN V I ĐÔNG MÁU VÀ CẦM MÁU Phần VI Tế bào máu, miễn dịch đông máu thống đại thực bào mô, nửa số tiểu cầu bị phá hủy lách dòng máu chảy mạng lưới bè xơ nhỏ hẹp (trabeculae) Mạch máu bị tổn thương Kết dính tiểu cầu Mạng lưới fibrin Tạo cục máu đông Cơ chế tạo nút tiểu cầu Khi tiểu cầu tiếp xúc với bề mặt vùng mạch máu bị tổn thương, đặc biệt với sợi collagen bộc lộ từ thành mạch, tiểu cầu nhanh chóng biến đổi tính chất Tiểu cầu bắt đầu to ra, từ bề mặt nhô nhiều chân giả; “các protein co rút” co mạnh làm giải phóng hạt chứa yếu tố đa hoạt hóa (multiple active factor); tiểu cầu gắn với collagen mô với protein từ huyết tương yếu tố von Willebrand; chúng tiết lượng lớn ADP enzym tổng hợp nên thromboxan A2 ADP thromboxan đến lượt lại hoạt hóa tiểu cầu gần đó, làm chúng kết dính với tiểu cầu hoạt hóa ban đầu Do đó, nơi tổn thương thành mạch thu hút ngày nhiều tiểu cầu kết dính với tạo nên nút tiểu cầu Ban đầu nút tiểu cầu lỏng lẻo chúng có hiệu với tổn thương nhỏ Sau đó, mạng lưới fibrin tạo thành sau trình đông máu Mạng lưới gắn chặt với tiểu cầu tạo nên khối nút chắn Tầm quan trọng tiểu cầu để đóng kín lỗ tổn thương Cơ chế tạo nút tiểu cầu quan trọng để sửa chữa hàng ngàn lỗ tổn thương xảy hàng ngày mạch máu nhỏ, trình tạo lớp tế bào nội mô xuất nhiều lỗ tổn thương Do người có lượng tiểu cầu thấp có hàng ngàn vùng xuất huyết nhỏ xuất hàng ngày da nội tạng Biểu không xảy người có lượng tiểu cầu bình thường QÚA TRÌNH ĐÔNG MÁU Giai đoạn thứ ba cầm máu tạo cục máu đông Cục máu đông bắt đầu tạo thành vòng 15­ 20 giây thành mạch bị tổn thương nghiêm trọng 1­2 phút tổn thương nhỏ Các chất hoạt hóa từ thành mạch bị tổn thương, từ tiểu cầu từ protein máu gắn với thành mạch bị tổn thương để bắt đầu trình tạo cục máu đông Quá trình minh họa hình 37­1 yếu tố đông máu quan trọng liệt kê bảng 37­1 Co cục máu đông Hình 37-1 Quá trình đông cầm máu (Nguồn: Seegers WH: Hemostatic Agents, 1948 Courtesy Charles C Thomas, Springfield, Ill.) Bảng 37-1 Các yếu tố đông máu Yếu tố đông máu Thuật ngữ tương đương Fibrinogen Yếu tố I Prothrombin Yếu tố II Yếu tố mô Yếu tố III; Thromboplastin mô Calci Yếu tố IV Yếu tố V Proaccelerin; Yếu tố không bền; Ac­globulin (Ac­G) Yếu tố VII Proconvertin; Yếu tố bền vững; Yếu tố xúc tác chuyển đổi prothrombin huyết (SPCA) Yếu tố chống Hemophilia A Yếu tố VIII Yếu tố IX Yếu tố X Yếu tố chống Hemophilia B; Yếu tố Christmas; Phức hợp thromboplastin huyết tương (PTC) Yếu tố Stuart; Yếu tố Stuart­Prower Yếu tố XI Yếu tố chống Hemophilia C; Tiền thromboplastin huyết tương (PTA) Yếu tố XII Yếu tố Hageman Yếu tố XIII Yếu tố ổn định fibrin Prekallikrein Yếu tố Fletcher Kininogen trọng lượng phân tử cao Yếu tố Fitzgerald; HMWK (high molecular weight kininogen) Tiểu cầu Trong vòng 3­6 phút sau thành mạch bị tổn thương, vết thương bịt kín cục máu đông có kích thước không lớn 484 Chương 37 Đông máu cầm máu Sau 20 phút đến giờ, cục máu đông co lại đóng kín lỗ tổn thương Tiểu cầu có vai trò quan trọng trình này, điều đề cập đến sau Prothrombin Hoạt hóa Prothrombin Ca ++ Thrombin Cục máu đông tạo thành trải qua hai trình: (1) Nó bị xâm nhập nguyên bào sợi (fibroblast) chất liệu tạo mô liên kết lòng cục máu đông (2) tan Đối với tổn thương nhỏ thông thường nguyên bào sợi xâm nhập, trình bắt đầu vòng vài sau tạo thành cục máu đông (được xúc tác phần yếu tố tăng trưởng từ tiểu cầu tiết ra) tiếp tục mô xơ hóa hoàn toàn cục máu đông vòng đến tuần Ngược lại, có nhiều máu rò rỉ vào mô cục máu đông hình thành nơi không cần thiết, chất đặc biệt từ cục máu đông hoạt hóa Những chất hoạt động enzym để làm tan cục máu đông, điều đề cập phần sau CƠ CHẾ ĐÔNG MÁU CƠ CHẾ TỔNG QUÁT Hơn 50 chất quan trọng gây có ảnh hưởng tới trình đông máu tìm thấy máu mô, có chất thúc đẩy trình đông máu gọi chất đông máu (procoagulant) chất ngăn ngừa đông máu gọi chất chống đông (anticoagulant) Tình trạng máu phụ thuộc vào cân hai nhóm chất Trong dòng máu, thường chất chống đông chiếm ưu hơn, máu không đông tuần hoàn Tuy nhiên, mạch máu bị tổn thương, chất đông máu vùng mô tổn thương hoạt hóa ưu chất chống đông, từ hỉnh thành cục máu đông Quá trình đông máu diễn theo bước chủ yếu: Đáp ứng lại với tổn thương thành mạch hay tổn thương dòng máu, phản ứng hóa học phức tạp xảy không với 12 yếu tố đông máu Kết thu phức hợp chất hoạt hóa gọi phức hợp hoạt hóa prothrombin Phức hợp hoạt hóa prothrombin xúc tác chuyển hóa prothrombin thành thrombin Thrombin hoạt động enzym để chuyển fibrinogen thành sợi fibrin giam giữ tiểu cầu, tế bào máu huyết tương để tạo thành cục máu đông Đầu tiên đề cập đến chế tạo thành cục máu đông với chuyển hóa prothrombin thành thrombin, sau trở lại giai đoạn trình đông máu tạo phức hợp hoạt hóa prothrombin Fibrinogen Đơn phân fibrin Các sợi fibrin Thrombin PHẦN V I MÔ XƠ HÓA HOẶC TAN CỤC MÁU ĐÔNG Ca++ Yếu tố ổn định fibrin hoạt hóa Mạng lưới sợi fibrin Hình 37-2 Sơ đồ chuyển hóa prothrombin thành thrombin trùng hợp fibrinogen tạo sợi fibrin CHUYỂN HÓA THROMBIN PROTHROMBIN THÀNH Đầu tiên, phức hợp hoạt hóa prothrombin tạo thành từ tổn thương mạch máu chất đặc biệt máu Thứ hai, phức hợp hoạt hóa prothrombin chuyển hóa prothrombin thành thrombin có đủ lượng ion Calci cần thiết (Ca++) (Hình 37­2) Thứ ba, thrombin trùng hợp phân tử fibrinogen thành sợi fibrin vòng 10 đến 15 giây Do đó, yếu tố tự giới hạn trình đông máu thường tạo thành phức hợp hoạt hóa prothrombin, bước cuối thường xảy nhanh để tạo thành cục máu đông Tiểu cầu có vai trò quan trọng trình chuyển hóa prothrombin thành thrombin ban đầu có nhiều phân tử prothrombin gắn với receptor tiểu cầu, qua gắn kết với vùng mô bị tổn thương Prothrombin Thrombin Prothrombin protein huyết tương, cấu tạo phân tử α2­globulin, có khối lượng phân tử 68.700 Nó có nồng độ huyết tương bình thường 15 mg/dl Nó protein không ổn định, dễ dàng phân cắt thành phần nhỏ hơn, số thrombin có khối lượng phân tử 33.700, xấp xỉ nửa khối lượng prothrombin Prothrombin tổng hợp liên tục gan sử dụng liên tục khắp thể trình đông máu Nếu gan không sản xuất prothrombin nồng độ prothrombin huyết tương hạ xuống thấp, không đáp ứng nhu cầu sử dụng cho trình đông máu Vitamin K cần thiết cho gan trình tổng hợp prothrombin số yếu tố đông máu khác Do đó, thiếu vitamin K mắc bệnh gan làm nồng độ prothrombin hạ thấp gây tình trạng chảy máu 485 Phần VI Tế bào máu, miễn dịch đông máu CHUYỂN HÓA FIBRINOGEN THÀNH FIBRIN TẠO CỤC MÁU ĐÔNG Fibrinogen cần thiết cho trình tạo cục máu đông Fibrinogen protein trọng lượng phân tử cao (khối lượng 340.000) có nồng độ huyết tương từ 100 đến 700 mg/dl Fibrinogen tổng hợp gan nên bệnh gan làm giảm nồng độ fibrinogen lưu hành nồng độ prothrombin Bởi fibrinogen có kích thước phân tử lớn nên bình thường có phân tử fibrinogen thoát từ máu vào dịch kẽ, fibrinogen yếu tố cần thiết cho trình đông máu nên bình thường dịch kẽ không bị đông lại Nhưng tình trạng bệnh lý, tính thấm mao mạch tăng làm rò rỉ phân tử fibrinogen vào dịch kẽ đến nồng độ đó, dịch đông lại trình đông máu huyết tương Tác động Thrombin lên Fibrinogen để tạo thành Fibrin Thrombin enzym protein có khả ly giải protein Nó tác động vào fibrinogen cách tách phân tử peptid có trọng lượng phân tử thấp, từ tạo nên phân tử đơn phân fibrin có khả tự động trùng hợp với phân tử đơn phân fibrin khác để tạo nên sợi fibrin Do đó, nhiều phân tử đơn phân fibrin trùng hợp với vòng vài giây để tạo nên sợi fibrin dài, từ tạo thành mạng lưới cục máu đông Trong giai đoạn sớm trình trùng hợp, phân tử đơn phân fibrin nối với liên kết hydro yếu, sợi vừa tạo thành không liên kết với nhau; vậy, cục máu đông tạo thành không vững dễ dàng bị phá vỡ Tuy nhiên, có trình xảy sau vài phút làm mạng lưới fibrin vững Quá trình có chất yếu tố ổn định fibrin – bình thường có lượng nhỏ globulin huyết tương giải phóng từ tiểu cầu cục máu đông Trước yếu tố ổn định fibrin có tác động lên sợi fibrin phải hoạt hóa Những phân tử thrombin có vai trò hoạt hóa yếu tố ổn định fibrin Sau hoạt hóa, hoạt động enzym, tạo liên kết cộng hóa trị phân tử đơn phân fibrin tạo cầu nối liên kết sợi fibrin cạnh nhau, từ tạo nên mạng lưới fibrin ba chiều rộng lớn Cục máu đông Cục máu đông mạng lưới sợi fibrin chạy theo hướng giam giữ tế bào máu, tiểu cầu huyết tương Các sợi fibrin gắn với bề mặt mạch máu bị tổn thương; cục máu đông gắn kết với chỗ tổn thương mạch máu từ ngăn ngừa máu 486 Co cục máu đông thoát huyết Trong vòng vài phút sau cục máu đông tạo thành, bắt đầu co lại giải phóng hầu hết dịch thời gian 20 đến 60 phút Dịch thoát gọi huyết loại bỏ tất fibrinogen hầu hết yếu tố đông máu; điểm khác biệt huyết huyết tương Huyết đông lại thiếu yếu tố Tiểu cầu cần thiết trình co cục máu đông Do vậy, cục máu đông không co lại dấu hiệu điểm cho thấy số lượng tiểu cầu vòng tuần hoàn mức thấp Ảnh hiển vi điện tử tiểu cầu cục máu đông cho thấy chúng gắn với sợi fibrin nên liên kết sợi với Thêm vào đó, tiểu cầu bị giam giữ cục máu đông tiếp tục giải phóng chất đông máu có chất quan trọng yếu tố ổn định fibrin Tiểu cầu góp phần trực tiếp co cục máu đông cách hoạt hóa thrombosthenin tiểu cầu, phân tử actin myosin Đây “protein co rút” làm tiểu cầu co mạnh gắn chặt với fibrin Quá trình làm kích thước mạng lưới fibrin thu nhỏ thành khối nhỏ Sự co cục máu đông hoạt hóa tăng tốc thrombin ion Calci giải phóng từ nơi lưu trữ calci ty thể, lưới nội chất máy Golgi tiểu cầu Khi cục máu đông co lại, bờ tổn thương mạch máu kéo lại gần nhau, góp phần ngăn ngừa dòng máu chảy ĐIỀU HÒA NGƯỢC DƯƠNG TÍNH CỦA QUÁ TRÌNH TẠO CỤC MÁU ĐÔNG Khi cục máu đông bắt đầu phát triển, thông thường vòng vài phút mở rộng sang vùng xung quanh, điều hòa ngược dương để thúc đẩy trình đông máu Một nguyên nhân quan trọng thúc đẩy hoạt động ly giải protein thrombin cho phép tác động nhiều yếu tố đông máu khác fibrinogen Ví dụ, thrombin có tác động ly giải protein trực tiếp prothrombin, có khuynh hướng chia tách thành nhiều thrombin, tác động số yếu tố đông máu có nhiệm vụ tạo thành phức hợp hoạt hóa prothrombin (Những tác động nói đến phần sau, bao gồm tăng cường hoạt động cho yếu tố VIII, IX, X, XI, XII kết tập tiểu cầu) Khi có lượng thrombin định tạo thành, có điều hòa ngược dương tính tạo nên nhiều cục máu đông thrombin Do đó, cục máu đông tiếp tục phát triển máu ngừng chảy Chương 37 Đông máu cầm máu Mô bị tổn thương (1) KHỞI ĐẦU QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU: HOẠT HÓA PROTHROMBIN Yếu tố mô VII (2) VIIh X X hoạt hóa (Xh) Ca++ V (3) Phospholipid tiểu cầu Ca++ Phức hợp hoạt hóa Prothrombin Thrombin Prothrombin Ca++ Ở đường, protein huyết tương yếu tố đông máu có vai trò quan trọng Hầu hết protein dạng tiền chất enzym ly giải protein Khi chuyển sang dạng hoạt hóa, chúng tác động gây phản ứng trình đông máu Hầu hết yếu tố đông máu (ở bảng 37­1) đánh số thứ tự La Mã Khi muốn kí hiệu dạng hoạt hóa thêm chữ “h” nhỏ đằng sau số La Mã, ví dụ yếu tố VIIh dạng hoạt hóa yếu tố VII Con đường đông máu ngoại sinh Con đường đông máu ngoại sinh tiếp xúc máu với tổn thương thành mạch mô mạch Điều dẫn đến bước minh họa hình 37­3: Giải phóng yếu tố mô Mô bị tổn thương giải phóng phức hợp gọi yếu tố mô thromboplastin mô Yếu tố bao gồm phospholipid từ màng mô cộng thêm phức hợp lipoprotein – có chức enzym ly giải protein Hoạt hóa yếu tố X­vai trò yếu tố VII yếu tố mô Phức hợp lipoprotein gồm yếu tố mô yếu tố VII, điều kiện có ion Calci hoạt động enzym để hoạt hóa yếu tố X (tạo Xh) Tác động Xh để tạo thành phức hợp hoạt hóa prothrombin­vai trò yếu tố V Yếu tố X hoạt hóa kết hợp tức với phospholipid mô (một phần yếu tố mô giải phóng thêm từ tiểu cầu), với yếu tố V tạo thành phức hợp hoạt hóa prothrombin Trong vòng vài giây, với có mặt Ca++, prothrombin chia tách để tạo thrombin, sau trình đông máu tiếp tục diễn trình bày phần trước Hình 37-3 Con đường đông máu ngoại sinh Ban đầu, yếu tố V phức hợp hoạt hóa prothrombin dạng tiền chất chưa hoạt động, trình đông máu bắt đầu thrombin bắt đầu tạo thành, chức ly giải protein thrombin hoạt hóa yếu tố V Sự hoạt hóa làm thúc đẩy mạnh mẽ cho hoạt hóa prothrombin Như vậy, phức hợp hoạt hóa prothrombin, yếu tố X hoạt hóa (Xh) thực enzym ly giải protein chia tách prothrombin để tạo thành thrombin; yếu tố V hoạt hóa (Vh) thúc đẩy mạnh mẽ hoạt động ly giải protein này, phospholipid tiểu cầu có tác động thúc đẩy trình Lưu ý điều hòa ngược dương tính tác động thrombin, thông qua yếu tố V, thúc đẩy toàn trình từ bắt đầu Con đường đông máu nội sinh Đây chế thứ hai để bắt đầu tạo nên phức hợp hoạt hóa prothrombin bắt đầu trình đông máu, tổn thương từ máu có tiếp xúc máu với collagen từ thành mạch máu bị tổn thương Các trình diễn sau minh họa hình 37­4 1) Tổn thương từ máu làm hoạt hóa yếu tố XII (2) giải phóng phospholipid tiểu cầu Tổn thương vào máu có tiếp xúc máu với collagen thành mạch làm biến đổi yếu tố đông máu quan trọng: yếu tố XII tiểu cầu Khi yếu tố XII bị tác động, ví dụ tiếp xúc với collagen bề mặt kính, biến đổi phân tử thành yếu tố XII hoạt hóa enzym ly giải protein 487 PHẦN V I Giờ nói trình đông máu chế giai đoạn khởi đầu phức tạp nhiều Những chế chia làm: (1) tổn thương thành mạch vùng mô lân cận (2) tổn thương đến máu, (3) máu tiếp xúc với tế bào nội mô bị tổn thương với collagen thành phần mô khác mạch máu Tất dẫn đến tạo thành phức hợp hoạt hóa prothrombin, từ xảy trình chuyển hóa prothrombin thành thrombin bước trình đông máu Phức hợp hoạt hóa prothrombin tạo thành theo đường, thực tế đường liên quan với nhau: (1) đường đông máu ngoại sinh tổn thương thành mạch vùng mô lân cận (2) đường đông máu nội sinh máu Phần VI Tế bào máu, miễn dịch đông máu Máu bị tổn thương tiếp xúc với collagen (1) XII XII hoạt hóa (XIIh) ( kininogen TLPT cao, prekallikrein) (2) XI XI hoạt hóa (XIh) Ca ++ (3) IX hoạt hóa (IXh) IX VIII Thrombin VIIIh (4) Ca++ X X hoạt hóa (Xh) Phospholipid tiểu cầu (5) Thrombin Ca++ V Phospholipid tiểu cầu Phức hợp hoạt hóa Prothrombin Prothrombin Thrombin Ca++ Đồng thời, máu bị tổn thương làm tác động đến tiểu cầu làm giải phóng phospholipid tiểu cầu có chứa phân tử lipoprotein gọi yếu tố tiểu cầu có vai trò quan trọng trình Hoạt hóa yếu tố XI Yếu tố XII hoạt hóa (XIIh) làm hoạt hóa yếu tố XI theo tác động kiểu enzym, bước thứ hai đường nội sinh Quá trình cần có kininogen trọng lượng phân tử cao thúc đẩy prekallikrein Hoạt hóa yếu tố IX yếu tố XIh Yếu tố XIh có tác động enzym lên yếu tố IX để làm hoạt hóa yếu tố Hoạt hóa yếu tố X­vai trò yếu tố XIII Yếu tố IXh với yếu tố VIIIh, phospholipid tiểu yếu tố III tiểu cầu hoạt hóa yếu tố X Quá trình không xảy thiếu yếu tố VIII tiểu cầu Yếu tố VIII người mắc bệnh hemophilia thể cổ điển, nên yếu tố gọi yếu tố chống hemophilia Tiểu cầu bị thiếu người mắc bệnh chảy máu tên xuất huyết giảm tiểu cầu (thrombocytopenia) 488 Hình 37-4 Con đường đông máu nội sinh Hoạt hóa yếu tố X để tạo thành phức hợp hoạt hóa prothrombin­vai trò yếu tố V Bước giống với bước cuối đường đông máu ngoại sinh Đó yếu tố X kết hợp với yếu tố V phospholipid từ tiểu cầu mô để tạo nên phức hợp hoạt hóa prothrombin Trong vòng vài giây, phức hợp bắt đầu phân tách prothrombin để tạo nên thrombin, góp phần trình đông máu nói đến phần trước Vai trò ion Calci đường đông máu nội sinh ngoại sinh Ngoại trừ hai bước ban đầu đường đông máu nội sinh, ion Calci cần thiết cho trình đông máu Vì thiếu calci đông máu không xảy hai đường Trong thể sống, nồng độ ion calci giảm xuống thấp đến mức ảnh hưởng đến trình đông máu Tuy nhiên, máu lấy khỏi thể, chống đông cách hạ thấp nồng độ calci xuống ngưỡng giảm lượng ion calci phản ứng với chất ion citrat hay kết tủa với chất ion oxalat Chương 37 Liên quan đường đông máu ngoại sinh nội sinh-Tổng quan khởi đầu trình đông máu Chất chống đông nội mạch ngăn ngừa đông máu hệ thống mạch máu bình thường Các yếu tố bề mặt nội mô Có thể yếu tố quan trọng để ngăn ngừa đông máu hệ mạch bình thường (1) trơn nhẵn bề mặt tế bào nội mô ngăn ngừa việc khởi động đường đông máu nội sinh tiếp xúc (2) lớp glycocalyx lớp nội mô (là chất mucopolysaccharid hấp phụ vào mặt tế bào nội mô), có tác dụng đẩy yếu tố đông máu tiểu cầu, ngăn ngừa khởi động trình đông máu (3) protein gắn với màng nội mô, thrombomodulin, chế gắn với thrombin Không liên kết thrombin với thrombomodulin làm chậm trình đông máu cách loại bỏ thrombin mà phức hợp thrombomodulin­thrombin hoạt hóa protein C huyết tương, hoạt động chất chống đông cách bất hoạt yếu tố Vh yếu tố VIII Khi lớp nội mô bị tổn thương, trơn nhẵn lớp glycocalyx­thrombomodulin đi, từ hoạt hóa yếu tố XII tiểu cầu, khởi động đường đông máu nội sinh Nếu yếu tố XII tiểu cầu tiếp xúc với collagen nội mô, hoạt hóa mạnh mẽ Tác động antithrombin fibrin antithrombin III Với chất chống đông quan trọng máu chế loại bỏ thrombin khỏi máu Hiệu (1) sợi fibrin tạo thành trình đông máu (2) loại α­globulin antithrombin III hay đồng yếu tố antithrombin­heparin Khi cục máu đông tạo thành, khoảng 85­90% thrombin tạo nên từ prothrombin hấp phụ vào mạng lưới fibrin Sự hấp phụ giúp ngăn ngừa lan rộng thrombin vào máu xung quanh, ngăn ngừa lan rộng cục máu đông Phần thrombin không hấp phụ vào mạng lưới fibrin sớm kết hợp với antithrombin III, làm tác động thrombin fibrinogen bất hoạt thrombin 12 đến 20 phút sau Heparin Heparin chất chống đông mạnh nồng độ máu bình thường mức thấp, tác động chống đông rõ ràng có điều kiện sinh lý đặc biệt Tuy nhiên, heparin sử dụng rộng rãi lâm sàng với nồng độ cao để ngăn ngừa đông máu nội mạch Phân tử heparin polysaccharid liên hợp tích điện âm mạnh Bản thân heparin có tác dụng chống đông, kết hợp với antithrombin III, tác dụng antithrombin loại bỏ thrombin tăng lên gấp hàng trăm đến hàng ngàn lần, có tác dụng chất chống đông Do vậy, có lượng lớn heparin, tác động antithrombin III loại bỏ thrombin tự khỏi vòng tuần hoàn xảy tức Phức hợp heparin antithrombin III loại bỏ số yếu tố đông máu hoạt hóa khác thrombin, tăng tác dụng chống đông, bao gồm yếu tố XIIh, XIh, Xh IXh Heparin sản xuất nhiều tế bào khác thể, lượng lớn từ dưỡng bào (mast cell) mô liên kết xung quanh mao mạch khắp thể Những tế bào liên tục tiết lượng nhỏ heparin khuếch tán vào hệ tuần hoàn Các tế bào bạch cầu ưa base máu, hoạt động chức dưỡng bào, tiết lượng nhỏ heparin vào huyết tương Các dưỡng bào tập trung nhiều mô xung quanh mao mạch phổi mao mạch gan Dễ hiểu nơi cần lượng lớn heparin mao mạch phổi gan có nhiều cục máu đông hình thành dòng máu tĩnh mạch chảy chậm; heparin tổng hợp nên ngăn ngừa hình thành cục máu đông PLASMIN LÀM TAN CỤC MÁU ĐÔNG Có protein huyết tương loại euglobulin plasminogen (hay profibrinolysin) hoạt hóa gọi plasmin (hay fibrinolysin) Plasmin enzym ly giải protein tương tự trypsin ­ enzym hệ tiêu hóa ly giải protein quan trọng từ tuyến tụy Plasmin làm tiêu sợi fibrin số chất chống đông có chất protein khác fibrinogen, yếu tố V, yếu tố VIII, prothrombin yếu tố XII Do vậy, plasmin tạo thành, làm tan cục máu đông cách phá hủy nhiều yếu tố đông máu, chí làm giảm tính đông máu 489 PHẦN V I Sơ đồ hệ thống đông máu nội sinh ngoại sinh rõ ràng sau mạch máu bị tổn thương đồng thời xảy hai đường Yếu tố mô khởi động đường ngoại sinh, kết hợp yếu tố XII tiểu cầu với collagen thành mạch máu khởi động đường nội sinh Một khác biệt đặc biệt quan trọng đường đông máu ngoại sinh nội sinh đường ngoại sinh có tính “bùng nổ”, khởi động tốc độ đường bị giới hạn lượng yếu tố mô giải phóng từ mô bị tổn thương lượng yếu tố X, VII V máu Nếu mô bị tổn thương nghiêm trọng đông máu xảy 15 giây Con đường nội sinh xảy chậm hơn, thường cần thời gian từ đến phút để tạo thành cục máu đông Đông máu cầm máu Phần VI Tế bào máu, miễn dịch đông máu Hoạt hóa plasminogen tạo plasmin, sau tan cục máu đông Khi cục máu đông tạo thành, có lượng lớn plasminogen bị giam giữ cục máu đông với protein huyết tương khác Nếu chúng không hoạt hóa không tạo thành plasmin làm tan cục máu đông Mô bị tổn thương nội mô mạch máu giải phóng chậm chất hoạt hóa mạnh chất hoạt hóa plasminogen mô (tissue plasminogen activator (t­PA); Một vài ngày sau, sau máu ngừng chảy, t­PA chuyển hóa plasminogen thành plasmin để loại bỏ cục máu đông không cần thiết dư lại Trong thực tế, với nhiều mạch máu nhỏ, dòng máu bị cục máu đông làm tắc nghẽn mở thông trở lại chế Do vậy, chức đặc biệt quan trọng hệ thống plasmin loại bỏ cục máu đông nhỏ từ hàng triệu mạch máu nhỏ ngoại vi mà bị tắc nghẽn không dọn dẹp chúng NHỮNG TRƯỜNG HỢP GÂY CHẢY MÁU QUÁ MỨC Ở NGƯỜI Chảy máu mức từ thiếu yếu tố đông máu Có ba thể hay gặp nói đến là: (1) thiếu vitamin K, (2) hemophila (3) giảm tiểu cầu GIẢM PROTHROMBIN, YẾU TỐ VII, YẾU TỐ IX VÀ YẾU TỐ X DO THIẾU VITAMIN K Hầu hết tất yếu tố đông máu tổng hợp gan Do vậy, bệnh gan viêm gan, xơ gan teo gan vàng da cấp tính (acute yellow atrophy (có thoái hóa tế bào gan chất độc, nhiễm trùng yếu tố khác) làm suy giảm hệ thống đông máu nhiều bệnh nhân bị chảy máu thiếu yếu tố cách trầm trọng Một nguyên nhân khác gây giảm tổng hợp yếu tố đông máu gan thiếu vitamin K Vitamin K yếu tố cần thiết cho trình carboxyl hóa gan (thêm nhóm carboxyl vào đuôi cấu trúc acid glutamic) để tạo thành yếu tố đông máu quan trọng: prothrombin, yếu tố VII, yếu tố IX, yếu tố X protein C Trong phản ứng này, vitamin K bị oxy hóa chuyển sang dạng không hoạt động Có enzym vitamin K epoxid­ reductase (vitamin K epoxide reductase complex 1­VKOR c1) biến đổi vitamin K trở lại dạng hoạt động Nếu thiếu vitamin K dẫn đến việc thiếu yếu tố đông máu máu, từ xảy tình trạng chảy máu nghiêm trọng Vitamin K tổng hợp liên tục ruột vi khuẩn, nên thiếu vitamin K xảy người khỏe mạnh thức ăn thiếu vitamin K (ngoại trừ trẻ sơ sinh chưa có hệ vi khuẩn chí đường ruột) Tuy nhiên, với bệnh 490 nhân có bệnh đường tiêu hóa, thiếu vitamin K thường xảy hấp thu chất béo vitamin K tan dầu thường hấp thụ vào máu với chất béo Một nguyên nhân phổ biến thiếu viamin K gan không tiết mật vào đường tiêu hóa (do tắc ống dẫn mật bệnh gan) Thiếu mật ngăn cản hấp thu chất béo làm giảm hấp thụ vitamin K Như vậy, bệnh gan thường nguyên nhân gấy giảm sản xuất prothrombin số yếu tố đông máu khác hai nguyên nhân: hấp thụ vitamin K tế bào gan bị tổn thương Do đó, vitamin K tiêm trước mổ cho bệnh nhân phẫu thuật bị bệnh gan bị tắc mật, thông thường trước mổ đến tiếng để tế bào gan sản xuất yếu tố đông máu với 1/2 suất bình thường, từ có đủ lượng yếu tố đông máu để tránh nguy chảy máu nhiều phẫu thuật HEMOPHILIA Hemophilia bệnh gây chảy máu có bệnh nhân hầu hết nam giới 85% trường hợp thiếu yếu tố VIII, loại gọi hemophilia A hay hemophilia cổ điển Trong 10.000 nam giới Mỹ có người bị bệnh hemophila A 15% lại thiếu yếu tố IX Cả yếu tố di truyền nhiễm sắc thể X Do phụ nữ không bị hemophilia hai nhiễm sắc thể X họ không mang gen bệnh Nếu nhiễm sắc thể họ mang gen bệnh trở thành người mang gen bệnh (hemophilia carrier), truyền bệnh cho nửa số trai truyền trạng thái mang gen bệnh cho nửa số gái Có nhiều mức độ chảy máu phụ thuộc vào thiếu hụt gen Chảy máu thường xảy sau chấn thương với số bệnh nhân, chảy máu nghiêm trọng kéo dài xảy sau vết thương nhỏ khó nhận thấy, ví dụ chảy máu nhiều ngày sau nhổ Yếu tố VIII hai thành phần tạo nên, tiểu phân lớn có khối lượng phân tử lên đến hàng triệu tiểu phân nhỏ với khối lượng phân tử khoảng 230.000 Tiểu phân nhỏ có vai trò quan trọng đường đông máu nội sinh, thiếu tiểu phân gây bệnh hemophilia A Còn thiếu tiểu phân lớn gây nên bệnh von Willebrand Chương 37 GIẢM TIỂU CẦU Giảm tiểu cầu (thrombocytopenia) nghĩa số lượng tiểu cầu vòng tuần hoàn giảm xuống mức thấp Bệnh nhân bị giảm tiểu cầu có xu hướng chảy máu mắc hemophilia, ngoại trừ chảy máu thường xảy từ nhiều tĩnh mạch hay mao mạch nhỏ từ mạch máu lớn hemophilia Kết có nhiều xuất huyết nhỏ dạng chấm khắp mô toàn thể Da xuất nhiều nốt xuất huyết nhỏ, có màu đỏ tía, bệnh có tên xuất huyết giảm tiểu cầu (thrombocytopenic purpura) Như nói phần trước, tiểu cầu đặc biệt quan trọng để sửa chữa tổn thương nhỏ mao mạch mạch máu nhỏ khác Thông thường, chảy máu không xảy số lượng tiểu cầu hạ xuống 50.000/µl với lượng bình thường từ 150.000 đến 300.000 Khi tiểu cầu xuống 10.000 tế bào/µl bệnh nhân thường chết Có không cần làm xét nghiệm đếm tiểu cầu máu mà dự đoán tình trạng giảm tiểu cầu cục máu đông người không co lại Đây coi dấu hiệu sớm co cục máu đông bình thường phụ thuộc vào giải phóng yếu tố đông máu từ lượng lớn tiểu cầu bị giam giữ mạng lưới fibrin cục máu đông Phần lớn người bị giảm tiểu cầu mắc bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu vô (idiopathic thrombocytopenia ­ ITP) Ở phần lớn số bệnh nhân này, có lý mà kháng thể đặc biệt tạo nên, có phản ứng chống lại phá hủy tiểu cầu Có thể truyền máu tươi toàn phần có chứa lượng lớn tiểu cầu cho bệnh nhân Cắt lách biện pháp hiệu bình thường lách loại bỏ lượng lớn tiểu cầu khỏi vòng tuần hoàn HUYẾT KHỐI Thrombus embolus Một cục máu đông hình thành bất thường lòng mạch gọi thrombus Khi cục máu đông phát triển, dòng máu chảy qua liên tục trôi theo, cục máu đông trôi tự gọi embolus Nếu embolus bắt nguồn từ động mạch lớn tim trái trôi làm tắc động mạch hay tiểu động mạch não, thận số nơi khác Nếu embolus bắt nguồn từ hệ thống tĩnh mạch tim phải thường trôi đến phổi gây nên tắc động mạch phổi Nguyên nhân gây nên huyết khối Nguyên nhân tạo nên huyết khối người thường là: (1) Bề mặt nội mô xù xì mạch máu ­ gây xơ vữa động mạch, nhiễm trùng hay chấn thương (như nguyên nhân khởi động trình đông máu), (2) Tốc độ chảy chậm máu lòng mạch thường gây nên đông máu mà lượng nhỏ thrombin yếu tố đông máu khác tạo Sử dụng t-PA để làm tan cục máu đông nội mạch Khi cho t­PA vào khu vực có cục máu đông thông qua catheter, hoạt hóa plasminogen thành plasmin, từ làm tan cục máu đông Ví dụ sử dụng t­PA vòng đầu sau cục máu đông làm tắc nghẽn động mạch vành, tim không bị tổn thương nặng HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH ĐÙI VÀ HUYẾT KHỐI LỚN Ở ĐỘNG MẠCH PHỔI Bởi đông máu luôn xảy dòng máu bị tắc nghẽn nhiều mạch máu thể, nên với bệnh nhân nằm liệt giường cộng thêm việc hay kê đầu gối vào gối thường gây nên đông máu nội mạch (vì máu bị ngưng trệ hay nhiều tĩnh mạch chi nhiều liền) Khi cục máu đông thường phát triển theo hướng dòng máu chảy chậm tĩnh mạch, theo toàn chiều dài tĩnh mạch chi chí phát triển lên đến tĩnh mạch chậu chung tĩnh mạch chủ Nhiều lần thế, đến thời điểm đó, mảng lớn cục máu đông bong khỏi chỗ bám thành mạch trôi tự theo máu tĩnh mạch, qua tim phải đến động mạch phổi gây nên huyết khối lớn động mạch phổi (massive pulmonary embolism) Nếu cục máu đông đủ lớn để lúc làm tắc động mạch phổi, bệnh nhân chết Nếu có động mạch phổi bị tắc bệnh nhân sống, chết sau đồng hồ đến vài ngày cục máu đông phát triển thêm lòng mạch máu phổi Tuy nhiên, lần nữa, liệu pháp t­PA cứu sống bệnh nhân ĐÔNG MÁU NỘI MẠCH RẢI RÁC Đôi chế đông máu hoạt hóa vùng rộng lớn vòng tuần hoàn, dẫn đến tình trạng đông máu nội mạch rải rác (disseminated intravascular coagulation­DIC) Tình trạng thường xảy có lượng lớn mô bị tổn thương hay mô chết thể chúng giải phóng lượng lớn yếu tố mô vào máu 491 PHẦN V I Khi bệnh nhân hemophilia A có biểu chảy máu nghiêm trọng, có liệu pháp thực hiệu tiêm yếu tố VIII tinh khiết Yếu tố VIII có giá cao tổng hợp từ máu người thu lượng nhỏ Tuy nhiên, việc sản xuất sử dụng yếu tố VIII tái tổ hợp giúp phương pháp điều trị đến với nhiều bệnh nhân hemophilia A Đông máu cầm máu Phần VI Tế bào máu, miễn dịch đông máu Thông thường, cục máu đông có kích thước nhỏ có số lượng nhiều, chúng làm tắc nghẽn mạch máu nhỏ ngoại vi Đặc biệt bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết lan rộng, trình xảy có vi khuẩn độc tố vi khuẩn (nhất nội độc tố) lưu hành máu chúng làm hoạt hóa chế đông máu Sự tắc nghẽn mạch máu nhỏ ngoại vi ngăn cản mô nhận oxy chất dinh dưỡng khác, điều dẫn đến làm nặng thêm tình trạng shock tuần hoàn Shock nhiễm khuẩn làm chết 85% số bệnh nhân (hoặc thế) Một đặc điểm riêng đông máu nội mạch rải rác nguyên nhân gây chảy máu Nguyên nhân có nhiều yếu tố đông máu bị sử dụng đông máu diện rộng nên chất đông máu để trì trạng thái sinh lý bình thường phần máu lại NHỮNG CHẤT CHỐNG ĐÔNG DÙNG TRONG LÂM SÀNG Trong số trường hợp cần kìm hãm trình đông máu Có nhiều chất có tác dụng chống đông hay dùng heparin coumarin HEPARIN Heparin thương mại chiết xuất từ số mô khác động vật thu dạng gần tinh khiết Tiêm lượng nhỏ heparin, khoảng 0.5­1 mg/kg trọng lượng thể làm thời gian đông máu tăng từ phút (bình thường) lên 30 phút Tác động xảy tức nên nhanh chóng ngăn ngừa làm chậm lại phát triển cục máu đông Hoạt động heparin kéo dài 1.5 đến Heparin tiêm vào bị phá hủy enzym heparinase máu COUMARIN Khi dẫn xuất coumarin, ví dụ wafarin đưa vào thể bệnh nhân, lượng prothrombin hoạt hóa yếu tố VII, IX, X (đều tổng hợp gan) bắt đầu giảm xuống, chế wafarin ức chế enzym VKOR c1 Như nói phần trước, enzym chuyển hóa dạng oxy hóa­không hoạt động vitamin K sang dạng hoạt động Bằng cách ức chế VKOR c1, wafarin làm giảm dạng hoạt động vitamin K mô Khi đó, yếu tố đông máu không carboxyl hóa giữ nguyên dạng không hoạt động Sau vài ngày số lượng yếu tố đông máu dạng hoạt động bị giáng hóa thay yếu tố dạng không hoạt động Mặc dù yếu tố đông máu tiếp tục sản xuất trình đông máu bị suy yếu nghiêm trọng Sau sử dụng wafarin, hoạt tính đông máu giảm xuống 50% so với bình thường vòng 12 sau 20% so với bình thường vòng 24 sau Mặt khác, trình đông máu không bị 492 bất hoạt mà xảy có giáng hóa prothrombin hoạt hóa yếu tố đông máu khác có sẵn huyết tương Đông máu thường trở lại bình thường 1­3 ngày sau ngừng liệu pháp điều trị coumarin CHỐNG ĐÔNG NGOÀI CƠ THỂ Mặc dù máu lấy từ thể đựng ống nghiệm thường đông lại sau phút, máu đựng ống nghiệm tráng silicon không đông lại sau lâu Lý lớp silicon ngăn cản hoạt hóa tiếp xúc tiểu cầu yếu tố XII hai yếu tố khởi động chế đông máu nội sinh Ngược lại, ống nghiệm không tráng silicon có hoạt hóa tiểu cầu yếu tố XII làm phát triển nhanh cục máu đông Heparin sử dụng để ngăn ngừa đông máu thể giống thể Heparin dùng đặc biệt phẫu thuật mà máu phải qua máy tim­phổi nhân tạo thận nhân tạo trước trở lại thể bệnh nhân Nhiều chất làm giảm lượng ion calci máu sử dụng để ngăn ngừa đông máu thể Ví dụ lượng nhỏ hợp chất oxalat hòa trộn với mẫu máu gây kết tủa dạng calci oxalat, từ làm giảm nồng độ ion calci, trình đông máu bị bất hoạt Bất kì chất làm dạng ion calci máu ngăn ngừa trình đông máu Ion citrat tích điện âm phù hợp thường hòa trộn với máu dạng natri citrat, amoni citrat kali citrat Ion citrat kết hợp với ion calci máu tạo phức hợp chứa calci, làm giảm lượng ion calci nên ngăn ngừa trình đông máu Các chất chống đông citrat có ưu điểm quan trọng so với chất chống đông oxalat oxalat độc với thể người, lượng vừa phải citrat vào thể theo đường tiêm tĩnh mạch Sau tiêm, ion citrat bị loại bỏ khỏi máu vòng phút gan trùng hợp thành glucose chuyển hóa trực tiếp thành lượng Do vậy, 500 ml máu chống đông citrat thông thường truyền cho người nhận vòng phút hậu tồi tệ xảy Tuy nhiên, gan bị tổn thương đưa vào nhanh lượng lớn máu huyết tương có chứa citrat (trong vòng chưa đến phút) ion citrat không bị loại bỏ nhanh , từ làm hạ nồng độ ion calci xuống nhiều gây nên co tetany chết co giật Chương 37 Đông máu cầm máu 100 CÁC XÉT NGHIỆM ĐÔNG MÁU THỜI GIAN ĐÔNG MÁU Có nhiều phương pháp nghĩ đến để xác định thời gian đông máu Một phương pháp dùng rộng rãi cho máu vào ống nghiệm sạch, sau di chuyển ống theo chiều trước sau 30 giây lần máu đông Bằng phương pháp này, thời gian đông máu bình thường từ đến 10 phút Phương pháp dùng nhiều ống nghiệm dùng để xác định thời gian đông máu xác Tuy nhiên, thời gian đông máu thay đổi khoảng rộng tùy thuộc vào phương pháp đo nên không sử dụng nhiều sở lâm sàng Thay vào kết đo lường yếu tố đông máu có từ quy trình hóa học phức tạp THỜI GIAN PROTHROMBIN VÀ CHỈ SỐ INR Thời gian prothrombin thể nồng độ prothrombin máu Hình 37­5 mối liên hệ nồng độ prothrombin thời gian prothrombin Dưới phương pháp xác định thời gian prothrombin Máu lấy từ bệnh nhân hòa trộn với oxalat nên không xảy trình chuyển hóa prothrombin thành thrombin Sau đó, lượng lớn ion calci yếu tố mô nhanh chóng hòa trộn với máu có oxalat Lượng lớn calci làm tác động oxalat, yếu tố mô hoạt hóa phản ứng chuyển hóa prothrombin thành thrombin theo đường đông máu ngoại sinh.Thời gian để trình đông máu xảy gọi thời gian prothrombin Giá trị thời gian chủ yếu xác định nồng độ prothrombin Thời gian prothrombin bình thường khoảng 12 giây Ở phòng thí nghiệm có đường cong liên hệ nồng độ prothrombin thời gian prothrombin hình 37­5 để xác định nồng độ prothrombin máu Kết thời gian prothrombin biến đổi với người có khác hoạt động yếu tố mô hệ thống phân tích kết Yếu tố mô phân lập từ mô người, ví dụ mô thai, loại mô khác có hoạt động khác PHẦN V I Khi dùng vật nhọn để chọc vào đầu ngón tay dái tai, thời gian chảy máu thường kéo dài đến phút Thời gian phụ thuộc nhiều vào độ sâu vết thương mức độ xung huyết ngón tay hay dái tai thời điểm làm xét nghiệm Nếu thiếu yếu tố đông máu làm kéo dài thời gian chảy máu, đặc biệt thiếu tiểu cầu Nồng độ (% so với bình thường) THỜI GIAN CHẢY MÁU 50.0 25.0 12.5 6.25 0 10 20 30 40 50 60 Thời gian prothrombin (giây) Hình 37-5 Liên hệ nồng độ prothrombin thời gian prothrombin Chỉ số INR (international normalized ratio) dùng để chuẩn hóa thời gian prothrombin Với loại yếu tố mô, nhà sản xuất đăng kí số độ nhạy quốc tế (international sensitivity index­ISI) để biểu thị hoạt động yếu tố mô với mẫu chuẩn Chỉ số ISI thường dao động 1.0 2.0 INR tỉ lệ thời gian prothrombin người với mẫu chuẩn bình thường theo công thức: INR = PT test PT bình thường Khoảng giá trị bình thường INR người khỏe mạnh 0.9 đến 1.3 Nếu INR cao ( ví dụ: 5) biểu thị nguy chảy máu cao; INR thấp (ví dụ: 0.5) gợi ý có cục máu đông Bệnh nhân điều trị wafarin thường có giá trị INR từ 2.0 đến 3.0 Những xét nghiệm tương tự xét nghiệm thời gian prothrombin INR dùng để định lượng yếu tố đông máu khác Trong xét nghiệm này, lượng lớn ion calci tất yếu tố khác (ngoài yếu tố định lượng) thêm vào máu chứa sẵn oxalat lúc Sau thời gian cần cho trình đông máu xác định giống cách đo thời gian prothrombin Nếu yếu tố định lượng bị thiếu thời gian đông máu kéo dài Thời gian sau dùng để định lượng nồng độ yếu tố Tài liệu tham khảo Baron TH, Kamath PS, McBane RD: Management of antithrombotic therapy in patients undergoing invasive procedures N Engl J Med 368:2113, 2013 Berntorp E, Shapiro AD: Modern haemophilia care Lancet 379:1447, 2012 B , lombery P Scully M: Management of thrombotic thrombocytopenic purpura: current perspectives J Blood Med 5:15, 2014 ,Brass LF Zhu L, Stalker TJ: Minding the gaps to promote thrombus growth and stability J Clin Invest 115:3385, 2005 493 Phần VI Tế bào máu, miễn dịch đông máu Crawley JT, Lane DA: The haemostatic role of tissue factor pathway inhibitor Arterioscler Thromb Vasc Biol 28:233, 2008 Engelmann B, Massberg S: Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity Nat Rev Immunol 13:34, 2013 Fisher MJ: Brain regulation of thrombosis and hemostasis: from theory to practice Stroke 44:3275, 2013 Furie B, Furie BC: Mechanisms of thrombus formation N Engl J Med 359:938, 2008 Gailani D, Renné T: Intrinsic pathway of coagulation and arterial thrombosis Arterioscler Thromb Vasc Biol 27:2507, 2007 He R, Chen D, He S: Factor XI: hemostasis, thrombosis, and anti­ thrombosis Thromb Res 129:541, 2012 494 Hunt BJ: Bleeding and coagulopathies in critical care N Engl J Med 370:847, 2014 Kucher N: Clinical practice Deep­vein thrombosis of the upper extremities N Engl J Med 364:861, 2011 Nachman RL, Rafii S: Platelets, petechiae, and preservation of the vascular wall N Engl J Med 359:1261, 2008 Pabinger I, Ay C: Biomarkers and venous thromboembolism Arterioscler Thromb Vasc Biol 29:332, 2009 Schmaier AH: The elusive physiologic role of Factor XII J Clin Invest 118:3006, 2008 Wells PS, Forgie MA, Rodger MA: Treatment of venous thromboem­ bolism JAMA 311:717, 2014  ... thương để bắt đầu trình tạo cục máu đông Quá trình minh họa hình 37 1 yếu tố đông máu quan trọng liệt kê bảng 37 1 Co cục máu đông Hình 37- 1 Quá trình đông cầm máu (Nguồn: Seegers WH: Hemostatic Agents,... phút sau thành mạch bị tổn thương, vết thương bịt kín cục máu đông có kích thước không lớn 484 Chương 37 Đông máu cầm máu Sau 20 phút đến giờ, cục máu đông co lại đóng kín lỗ tổn thương Tiểu cầu... tạo nên nhiều cục máu đông thrombin Do đó, cục máu đông tiếp tục phát triển máu ngừng chảy Chương 37 Đông máu cầm máu Mô bị tổn thương (1) KHỞI ĐẦU QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU: HOẠT HÓA PROTHROMBIN Yếu