CHƯƠNG KIỂM SOÁT GEN TỔNG HỢP PROTEIN, CHỨC NĂNG TẾ BÀO, VÀ TÁI SẢN XUẤT TẾ BÀO Hầu người biết gen, nằm nhân tất tế bào thể, kiểm soát di truyền từ cha mẹ sang đời con, nhiều người không nhận gen kiểm soát chức thay đổi ngày tế bào thể Các gen kiểm soát chức tế bào cách xác định chất tổng hợp tế bào, cấu trúc, enzyme, chất hóa học Hình 3-1 cho thấy sơ đồ chung kiểm soát gen Mỗi gen, gồm có axit deoxyribonucleic (ADN), kiểm soát hình thành acid nucleic, axit ribonucleic (RNA); RNA sau phổ biến khắp nơi tế bào để kiểm soát hình thành loại protein đặc hiệu Toàn trình, phiên mã mã di truyền nhân đến dịch mã RNA hình thành protein tế bào chất, thường gọi biểu gen Bởi có khoảng 30.000 gen khác tế bào, tạo thành số lượng lớn protein tế bào khác Trên thực tế, phân tử RNA phiên mã từ đoạn DNA (tức là, gen) xử lý nhiều cách tế bào, dẫn đến phiên thay khác protein Tổng số protein khác sản xuất loại tế bào khác thể người ước tính có 100.000 Một số protein tế bào protein cấu trúc, kết hợp với phân tử lipid khác carbohydrate, hình thành nên cấu trúc khác bào quan tế bào thảo luận Chương Tuy nhiên, phần lớn protein enzyme xúc tác phản ứng hóa học khác tế bào Ví dụ, enzym thúc đẩy phản ứng oxy hóa nhằm cung cấp lượng cho tế bào, với tổng hợp chất hóa học tế bào, chẳng hạn lipid, glycogen, adenosine triphosphate (ATP) GEN TRONG NHÂN TẾ BÀO KIỂM SOÁT TỔNG HỢP PROTEIN Trong nhân tế bào, số lượng lớn gen gắn vào cuối phân tử xoắn kép dài ADN có trọng lượng phân tử đo lên đến hàng tỷ Một đoạn ngắn phân tử thể hình 3-2 Phân tử bao gồm số hợp chất hóa học đơn giản gắn với theo mô hình lặp lặp lại, đặc điểm giải thích đoạn Cấu trúc DNA Hình 3-3 cho thấy hợp chất hóa học liên quan đến hình thành DNA Các hợp chất bao gồm: (1) axit photphoric, (2) đường tên deoxyribose, (3) bốn bazơ nitơ (hai purin, adenine guanine; hai pyrimidine, thymine cytosine) Axit photphoric deoxyribose hình thành nên hai sợi xoắn, xương sống phân tử DNA, bazơ nitơ nằm hai sợi kết nối chúng lại với nhau, minh họa hình 3-6 Nucleotides Giai đoạn hình thành DNA kết hợp phân tử axit photphoric, phân tử deoxyribose, bốn bazơ để hình thành axit nucleotide Do bốn nucleotide riêng biệt hình thành, nucleotide cho bốn bazơ: deoxyadenylic, deoxythymidylic, deoxyguanylic, axit deoxycytidylic Hình 3-4 cho thấy cấu trúc hóa học axit deoxyadenylic, hình 3-5 cho thấy ký hiệu đơn giản cho bốn nucleotide hình thành DNA Các nucleotide xếp để hình thành hai sợi DNA liên kết lỏng lẻo với Hình 3-6 cho thấy cách thức mà số lượng lớn nucleotide liên kết với để tạo thành hai sợi DNA Hai sợi liên kết lỏng lẻo với liên kết ngang yếu (weak crosslinkages), minh họa hình 3-6 đường nét đứt Lưu ý xương sống sợi DNA tạo xen kẽ phân tử axit photphoric phân tử deoxyribose Kế đến, bazơ purine pyrimidine gắn với phân tử deoxyribose Sau đó, liên kết hydro lỏng lẻo (đường nét đứt) purine pyrimidine, hai sợi DNA tương ứng liên kết với Lưu ý ý sau đây, nhiên: Mỗi adenine (bazơ purine) sợi liên kết với thymine (bazơ pyrimidin) sợi lại Mỗi guanine (bazơ purine) sợi liên kết với cytosine (bazơ pyrimidin) sợi lại Do đó, hình 3-6, trình tự cặp bazơ nitơ bổ sung CG, CG, GC, TA, CG, TA, GC, AT AT Bởi lỏng lẻo liên kết hydro, hai sợi tách ra, chúng làm nhiều lần trình thực chức chúng tế bào Để đưa DNA Hình 3-6 vào vị trí vật lý thích hợp nó, chỉ khả cảm biến hai đầu xoắn chúng lại thành đường xoắn ốc Mười cặp nucleotide có mặt đầy đủ vòng xoắn phân tử DNA, hình 3-2 MÃ DI TRUYỀN Tầm quan trọng DNA nằm khả kiểm soát hình thành protein tế bào, mà hoàn thành cách thức mã di truyền Đó là, hai sợi phân tử DNA tách ra, bazơ purine pyrimidine nhô mặt bên sợi DNA tiếp xúc, thể sợi hàng đầu hình 3-7 Đó bazơ nhô hình thành mã di truyền Mã di truyền bao gồm "bộ ba" liên tiếp bazơ - là, ba bazơ mã Các ba cuối liên tiếp kiểm soát trình tự axit amin phân tử protein tổng hợp tế bào Lưu ý hình 3-6 sợi hàng đầu DNA, đọc từ trái sang phải, có mã di truyền GGC, AGA, CTT, với ba bị tách khỏi mũi tên Như quan sát mã di truyền thông qua hình 3-7 3-8, thấy rằng, ba ba tương ứng có quy định vị trí cho ba axit amin, proline, serine, axit glutamic, phân tử hình thành protein BỘ MÃ DNA TRONG NHÂN TẾ BÀO ĐƯỢC CHUYỂN THÀNH MÃ RNA TRONG TẾ BÀO CHẤT - QUÁ TRÌNH PHIÊN MÃ Bởi DNA nằm nhân tế bào, hầu hết chức tế bào thực tế bào chất, nên phải có số phương tiện cho gen DNA nhân kiểm soát phản ứng hóa học tế bào chất Việc kiểm soát đạt thông qua trung gian loại axit nucleic, RNA, hình thành điều khiển DNA nhân tế bào Vì vậy, thể hình 3-7, mã chuyển giao cho RNA trình gọi phiên mã RNA, theo tuần tự, khuếch tán từ nhân thông qua lỗ nhân vào ngăn tế bào chất, nơi mà điều khiển tổng hợp protein RNA ĐƯỢC TỔNG HỢP TRONG NHÂN TỪ KHUÔN CỦA DNA Trong tổng hợp RNA, hai sợi phân tử ADN tách tạm thời; hai sợi sử dụng khuôn mẫu để tổng hợp phân tử RNA Các mã ba DNA nguyên nhân hình thành ba bổ sung (gọi codon) RNA Những codon, lần lượt, kiểm soát trình tự axit amin protein tổng hợp tế bào chất tế bào Cấu trúc RNA Cấu trúc RNA gần giống với cấu trúc DNA, trừ hai khác biệt Đầu tiên, đường deoxyribose không sử dụng việc hình thành RNA Ở vị trí đường mà có thành phần khác deoxyribose, ribose, có chứa thêm ion OH- nối vào cấu trúc vòng ribose Thứ hai, thymine thay pyrimidine, uracil Tổng hợp những nucleotide RNA Các cấu trúc RNA tổng hợp nên nucleotide RNA, mô tả tổng hợp DNA trước Một lần nữa, bốn nucleotide riêng biệt sử dụng cho hình thành RNA Các nucleotide chứa bazơ adenine, guanine, cytosine uracil Lưu ý bazơ bazơ tương tự DNA, ngoại trừ uracil RNA thay thymine DNA Sự hoạt hóa nucleotide RNA Bước trình tổng hợp RNA "sực kích hoạt" nucleotide RNA enzyme, RNA polymerase Kích hoạt xảy cách thêm hai gốc phosphate để nucleotide để tạo thành triphosphate (thể hình 3-7 hai nucleotide RNA bên phải trình hình thành chuỗi RNA) Hai phosphate cuối kết hợp với nucleotide liên kết phosphate cao có nguồn gốc từ ATP tế bào Kết trình kích hoạt lượng lớn lượng ATP tạo cho nucleotide Năng lượng sử dụng để thúc đẩy phản ứng hóa học thêm nucleotide RNA vào cuối chuỗi RNA tạo thành KIỂM SOÁT CHỨC NĂNG GEN VÀ HOẠT ĐỘNG SINH HÓA TRONG TẾ BÀO Từ thảo luận nay, rõ ràng gen kiểm soát chức vật lý hóa học tế bào Tuy nhiên, mức độ kích hoạt gen tương ứng phải kiểm soát; không, số phận tế bào lớn khổ số phản ứng hóa học bị tăng cường chúng giết chết tế bào Mỗi tế bào có chế kiểm soát phản hồi bên thể mạnh mà giữ cho hoạt động chức khác tế bào bước với Đối với gen (khoảng 30.000 gen tất cả), chế phản hồi tồn Về có hai phương pháp mà hoạt động sinh hóa tế bào điều khiển: (1) quy định di truyền, mức độ kích hoạt gen hình thành sản phẩm gen tự kiểm soát, (2) quy định enzyme, mức độ hoạt động enzyme hình thành tế bào bị kiểm soát ĐIỀU HÒA GEN Điều hòa gen, hay điều hòa biểu gen,bao gồm toàn trình từ phiên mã mã gen nhân đến hình thành protein tế bào chất Điều hòa biểu gen cung cấp cho tất sinh vật khả đáp ứng với thay đổi môi trường chúng Ở động vật có nhiều loại tế bào, mô, quan khác nhau, điều hòa biểu gen khác cho phép nhiều loại tế bào khác thể thực chức chuyên biệt chúng Mặc dù tế bào tim chứa mã di truyền tương tự tế bào biểu mô ống thận, nhiều gen biểu tế bào tim mà không biểu tế bào ống thận Tiêu chí đánh giá cuối gen "biểu hiện" liệu có hay không (và bao nhiêu) sản phẩm gen (protein) sản xuất protein thực chức tế bào quy định gen Điều hòa biểu gen xảy thời điểm đường phiên mã, xử lý RNA, dịch mã Các Promoter điều hòa biểu gen Sự tổng hợp protein tế bào trình phức tạp mà bắt đầu với phiên mã DNA thành RNA Sự phiên mã DNA điều khiển yếu tố điều hòa tìm thấy promoter gen (Hình 3-13) Trong tế bào eukaryote (tế bào nhân chuẩn), bao gồm tất động vật có vú, promoter trung tâm (basal promoter) bao gồm chuỗi bảy base (TATAAAA) gọi TATA box, vị trí gắn với TATA-binding protein (TBP - protein liên kết TATA) số yếu tố phiên mã quan trọng khác gọi phức hợp TFIID (transcription factor IID - yếu tố phiên mã IID) Ngoài phức hợp TFIID, vùng nơi TFIIB (transcription factor IIB) liên kết với DNA RNA polymerase để tạo điều kiện phiên mã DNA thành RNA Promoter trung tâm tìm thấy tất PCG (protein-coding gene - gen mã hóa protein), polymerase phải liên kết với promoter trung tâm trước bắt đầu dọc theo sợi DNA để tổng hợp RNA Các promoter vị trí thượng lưu xa phía vùng bắt đầu phiên mã chứa số vùng liên kết với yếu tố phiên mã dương, chúng ảnh hưởng đến phiên mã thông qua tương tác liên kết protein với promoter trung tâm Cấu trúc vùng liên kết với yếu tố phiên mã promoter thượng lưu (upstream promotor) thay đổi gen để làm tăng mô hình biểu khác gen mô khác Phiên mã gen sinh vật nhân chuẩn bị ảnh hưởng chất enhancer, vùng DNA ràng buộc yếu tố phiên mã Các chất enhancer đặt khoảng cách lớn từ gene mà họ hành động chí nhiễm sắc thể khác Họ đặt hai phía thượng lưu hạ lưu gen mà chúng điều chỉnh Mặc dù enhancer đặt cách xa gen mục tiêu họ, họ tương đối gần DNA cuộn hạt nhân Người ta ước tính có khoảng 110.000 trình tự gen Enhancer hệ gen người Trong tổ chức nhiễm sắc thể, điều quan trọng để tách gen hoạt động phiên mã với gen bị kiềm hãm Sự tách biệt thách thức nhiều gen đặt gần nhiễm sắc thể Sự tách biệt đạt nhờ insulator nhiễm sắc thể Các insulator trình tự gen cung cấp cản trở để gen đặc hiệu cô lập, chống lại ảnh hưởng phiên mã từ gen xung quanh Insulator thay đổi nhiều chuỗi DNA chúng protein liên kết với chúng Một phương pháp mà insulator biến đổi methyl hóa DNA, trường hợp gen yếu tố tăng trưởng giống Insulin (IGF-2 gen) động vật có vú Alen người mẹ có insulator enhancer (trình tự tăng cường) promoter gen cho phép liên kết chất ức chế phiên mã Tuy nhiên, trình tự DNA cha methyl hóa ức chế phiên mã liên kết với insulator gen IGF-2 biểu từ cha gen BIỆT HÓA TẾ BÀO Một đặc điểm đặc biệt tế bào tăng trưởng tế bào phân chia tế bào biệt hóa, chúng có liên quan đến thay đổi lý tính thuộc tính chức tế bào chúng sản sinh nhanh phôi để hình thành cấu trúc phận khác thể Sau mô tả thử nghiệm đặc biệt thú vị giúp giải thích trình Khi nhân từ tế bào niêm mạc đường ruột ếch mổ cấy vào tế bào trứng ếch mà nhân tế bào trứng loại bỏ, kết thường hình thành ếch bình thường Thí nghiệm cho thấy tế bào niêm mạc ruột, tế bào biệt hóa cao, chứa đựng tất thông tin di truyền cần thiết cho phát triển cấu trúc cần cho thể ếch Do vậy, điều trở nên rõ ràng kết biệt hóa gen mà ức chế có chọn lọc gen hoạt hóa khác Trên thực tế, điện tử micrographs gợi ý số phân đoạn vòng xoắn DNA quấn xung quanh lõi histone trở nên đặc họ không tháo dây để tạo thành phân tử RNA Một lời giải thích cho kịch sau: coi tế bào gen giai đoạn tế bào khác biệt để sản xuất quy định protein mãi sau represses lựa chọn nhóm gen Do đó, gen kiềm chế không thực chức lần Không quan tâm vào chế, tế bào trưởng thành người sản xuất tối đa khoảng 8.000 - 10.000 protein theo tiềm 30,000 điều sản xuất tất gen hoạt động Thí nghiệm phôi học cho thấy số tế bào phôi kiểm soát biệt hóa tế bào lân cận Ví dụ, dây sống trung phôi bì ban đầu gọi tổ chức sơ khai phôi tập trung hình thành khu vực phần lại phát triển phôi Nó có khác biệt vào trục trung bì có chứa segmentally xếp somites và, kết inductions mô xung quanh, nguyên nhân hình thành tất phận thể Một ví dụ cảm ứng xảy nước mắt phát triển tiếp xúc với ngoại bì người đứng đầu gây ngoại bì dày lên thành ống kính gập vào để tạo thành ống kính mắt Do đó, phần lớn phôi phát triển kết cảm ứng, phận thể ảnh hưởng đến phận khác, phận tác động đến phận khác Như vậy, hiểu biết tế bào biệt hóa mơ hồ, có kiến thức nhiều chế kiểm soát mà biệt hóa xảy APOPTOSIS—TẾ BÀO CHẾT THEO CHƯƠNG TRÌNH 100 nghìn tỷ tế bào thể thành viên cộng đồng có tổ chức cao, tổng số lượng tế bào quy định không chỉ cách kiểm soát tỷ lệ phân chia tế bào mà cách kiểm soát tỉ lệ tế bào chết Khi tế bào không cần thiết trở thành mối đe dọa cho sinh vật, trải qua tự chết tế bào chết theo chương trình, hay apoptosis Quá trình liên quan đến đợt li giải protein đặc hiệu gây làm cho tế bào co lại ngưng tụ, tháo rời khung tế bào nó, làm thay đổi bề mặt tế bào, mà thực bào lân cận, chẳng hạn đại thực bào, gắn vào màng tế bào tiêu hóa tế bào Trái ngược với chết lập trình, tế bào chết kết chấn thương cấp tính thường trương phồng lên vỡ tính toàn vẹn màng tế bào, trình gọi hoại tử tế bào Tế bào hoại tử làm tràn thành phần tế bào, gây phản ứng viêm tổn thương đến tế bào lân cận Tuy nhiên, apoptosis, chết tế bào có lập trình, kết phân giải thực bào tế bào trước xảy rò rỉ thành phần nó, tế bào lân cận thường khỏe mạnh Apoptosis bắt đầu kích hoạt tập hợp protease gọi caspases, enzym tổng hợp tích trữ tế bào dạng không hoạt động procaspases Cơ chế hoạt hóa caspases phức tạp, kích hoạt, enzyme tách kích hoạt procaspas khác, gây dòng thác nhanh chóng phá vỡ protein tế bào Các tế bào dỡ bỏ thân, thành phần lại nhanh chóng bị tiêu hóa thực bào lân cận Một số tiền to lớn trình apoptosis xảy mô tu sửa phát triển Ngay người trưởng thành, tỷ tế bào chết mô ruột tủy xương thay tế bào Lập trình chết tế bào, nhiên, thường cân hình thành tế bào người trưởng thành khỏe mạnh Nếu không, mô thể co lại phát triển mức Các nghiên cứu gần cho thấy bất thường trình apoptosis đóng vai trò quan trọng bệnh thoái hóa thần kinh bệnh Alzheimer, bệnh ung thư rối loạn tự miễn dịch Một số loại thuốc sử dụng thành công cho điều trị hóa xuất để tạo apoptosis tế bào ung thư TẾ BÀO UNG THƯ Ung thư gây hầu hết trường hợp đột biến số kích hoạt bất thường gen kiểm soát tăng trưởng phân chia tế bào Gen tiền đột biến ung thư gen bình thường mã hóa cho nhiều protein khác mà điều khiển kết dính, tăng trưởng nhìn Nếu bị đột biến kích hoạt mức, gen tiền ung thư có khả gây ung thư Nhiều khoảng 100 gen ung thư khác phát ung thư người Ngoài có mặt tất tế bào gen chống ung thư, gọi gen diệt khối u, ngăn chặn hoạt động gen đặc hiệu ung thư Do đó, bị làm bất hoạt gen chống ung thư cho phép gen ung thư hoạt động dẫn đến ung thư Bởi vài lý do, chỉ phần nhỏ tế bào thể bị đột biến lúc dẫn đến ung thư Đầu tiên, hầu hết tế bào bị đột biến có khả sống sót tế bào bình thường, chúng chết cách dễ dàng Thứ hai, chỉ có vài số tế bào đột biến sống sót trở thành ung thư hầu hết tế bào đột biến có phản hồi bình thường kiểm soát ngăn chặn tăng trưởng mức Thứ ba, tế bào có nguy ung thư thường bị phá hủy hệ thống miễn dịch thể trước chúng phát triển thành ung thư Hầu hết tế bào đột biến có hình dạng protein khác thường với tế bào sinh dưỡng chúng gen chúng bị biến đổi protein hoạt hóa miễn dịch thể, khiến tạo kháng thể hay tế bào lympho phản ứng chống lại tế bào ung thư, tiêu diệt chúng Ở người có hệ miễn dịch bị ức chế, chẳng hạn người sử dụng thuốc immunosuppressant sau cấy ghép thận tim, khả ung thư tăng nhân lên gấp lần Thứ tư, diện đồng thời số yếu tố kích hoạt gen ung thư khác thường cần thiết để gây ung thư Ví dụ, gen thúc đẩy nhanh chóng sinh sản dòng tế bào, không xảy ung thư đột biến không lúc để hình thành nên cần thiết cho mạch máu Cái gây thay đổi gen? Xét hàng nghìn tỷ tế bào hình thành năm người, câu hỏi hay hỏi tất không phát triển hàng triệu hay hàng tỷ tế bào đột biến ung thư Câu trả lời DNA sợi NST nhân rộng tế bào trước nguyên phân xảy ra, với trình đọc sửa chữa cắt sửa chữa sợi DNA bất thường trước trình nguyên phân tiến hành Mặc dù có phòng ngừa trước, có lẽ tế bào hình thành vài triệu có ý nghĩa đột biến tiêu biểu Vì vậy, hội tất cần thiết cho đột biến diễn ra, giả sử số lượng lớn ung thư chỉ đơn kết không may mắn xảy Tuy nhiên, xác suất đột biến tăng lên nhiều người tiếp xúc với số hóa chất, vật lý hay yếu tố sinh học, bao gồm điều sau đây: Như nhiều người biết đến xạ ion hóa, chẳng hạn X-Quang, tia gamma, hạt xạ từ chất phóng xạ, chí ánh sáng tia cực tím, dẫn đến cá thể bị ung thư Ion hình thành mô tế bào tác động xạ ảnh hưởng cao đứt gãy sợi DNA, gây nhiều đột biến Các chất hóa học số loại có xu hướng cao cho việc gây đột biến Được phát thời gian dài trước nhiều thuốc nhuộm dẫn xuất anilin có khả gây ung thư, người lao động nhà máy hóa chất sản xuất chúng, không bảo vệ, đặc biệt dẫn đến ung thư Các chất hóa học gây đột biến gọi chất sinh ung thư Các chất sinh ung thư mà gây số ca tử vong lớn nằm người hút thuốc Những chất sinh ung thư gây khoảng phần tư tất bệnh ung thư tử vong Các chất kích thích vật lý dẫn đến ung thư, chẳng hạn việc tiếp tục mài mòn thành ruột số loại thức ăn Những hư hại mô dẫn đến nguyên phân nhanh chóng để thay tế bào Sự phân bào nhanh chóng, hội lớn cho đột biến Ở nhiều gia đình, có mạnh mẽ di truyền xu hướng đến ung thư Kết chiều hướng di truyền từ thực tế hầu hết bệnh ung thư không yêu cầu đột biến cần hai hay nhiều đột biến trước ung thư xảy Trong gia đình đặc biệt predisposed để ung thư, điều giả sử nhiều ung thư gen đột biến gen thừa kế Vì vậy, đến đột biến phải diễn thành viên gia đình trước ung thư bắt đầu để phát triển 5 Trong thí nghiệm nhiều động vật, số loại virus gây số loại ung thư, bao gồm bệnh bạch cầu Hiện tượng thường xảy hai cách Trong trường hợp DNA virus, sợi DNA virus chèn trực tiếp vào nhiễm sắc thể, gây đột biến dẫn đến ung thư Trong trường hợp RNA virus, số virus mang theo với enzyme gọi yếu tố phiên mã ngược nguyên nhân DNA chép từ RNA Các DNA chép sau chèn vào gen tế bào động vật, dẫn đến ung thư Đặc tính xâm lấn tế bào ung thư Các khác biệt lớn tế bào ung thư bình thường tế bào sau: Tế bào ung thư không ý đến giới hạn tăng trưởng tế bào, tế bào có lẽ không yêu cầu tất yếu tố tăng trưởng cần thiết để gây phát triển tế bào bình thường Tế bào ung thư thường chất kết dính với tế bào bình thường Do đó, có xu hướng lang thang thông qua mô, nhập vào dòng máu, vận chuyển khắp thể, nơi chúng tạo nên nguồn gốc phát sinh cho nhiều ung thư phát triển Một số bệnh ung thư sản xuất angiogenic yếu tố hình thành nhiều mạch máu để phát triển ung thư, cung cấp chất dinh dưỡng cần thiết cho ung thư tăng trưởng Tại tế bào ung thư lại giết chết tế bào bình thường? Câu trả lời cho câu hỏi lý thường đơn giản Những mô ung thư cạnh tranh với mô bình thường chất dinh dưỡng Vì tế bào ung thư tiếp tục sinh sản vô thời hạn, với số lượng nhân ngày, tế bào ung thư sớm có nhu cầu tất chất dinh dưỡng có sẵn thể phần thiết yếu thể Do đó, mô bình thường trì chết dinh dưỡng Bibliography Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al: Molecular Biology of the Cell, 5th ed New York: Garland Science, 2008 Ameres SL, Zamore PD: Diversifying microRNA sequence and function Nat Rev Mol Cell Biol 14:475, 2013 Armanios M: Telomeres and age-related disease: how telomere biology informs clinical paradigms J Clin Invest 123:996, 2013 Bickmore WA, van Steensel B: Genome architecture: domain organization of interphase chromosomes Cell 152:1270, 2013 Cairns BR: The logic of chromatin architecture and remodelling at promoters Nature 461:193, 2009 Castel SE, Martienssen RA: RNA interference in the nucleus: roles for small RNAs in transcription, epigenetics and beyond Nat Rev Genet 14:100, 2013 Clift D, Schuh M: Restarting life: fertilization and the transition from meiosis to mitosis Nat Rev Mol Cell Biol 14:549, 2013 Dawson MA, Kouzarides T, Huntly BJ: Targeting epigenetic readers in cancer N Engl J Med 367:647, 2012 Frazer KA, Murray SS, Schork NJ, Topol EJ: Human genetic variation and its contribution to complex traits Nat Rev Genet 10:241, 2009 Fuda NJ, Ardehali MB, Lis JT: Defining mechanisms that regulate RNA polymerase II transcription in vivo Nature 461:186, 2009 Hoeijmakers JH: DNA damage, aging, and cancer N Engl J Med 361:1475, 2009 Hotchkiss RS, Strasser A, McDunn JE, Swanson PE: Cell death N Engl J Med 361:1570, 2009 Kim N, Jinks-Robertson S: Transcription as a source of genome instability Nat Rev Genet 13:204, 2012 Kong J, Lasko P: Translational control in cellular and developmental processes Nat Rev Genet 13:383, 2012 Müller-McNicoll M, Neugebauer KM: How cells get the message: dynamic assembly and function of mRNA-protein complexes Nat Rev Genet 14:275, 2013 Papamichos-Chronakis M, Peterson CL: Chromatin and the genome integrity network Nat Rev Genet 14:62, 2013 Sayed D, Abdellatif M: MicroRNAs in development and disease Physiol Rev 91:827, 2011 Smith ZD, Meissner A: DNA methylation: roles in mammalian development Nat Rev Genet 14:204, 2013 Zhu H, Belcher M, van der Harst P: Healthy aging and disease: role for telomere biology? Clin Sci (Lond) 120:427, 2011  ... source of genome instability Nat Rev Genet 13: 204, 2012 Kong J, Lasko P: Translational control in cellular and developmental processes Nat Rev Genet 13: 3 83, 2012 Müller-McNicoll M, Neugebauer KM:... function Nat Rev Mol Cell Biol 14:475, 20 13 Armanios M: Telomeres and age-related disease: how telomere biology informs clinical paradigms J Clin Invest 1 23: 996, 20 13 Bickmore WA, van Steensel B: Genome... hợp tế bào Lưu ý hình 3- 6 sợi hàng đầu DNA, đọc từ trái sang phải, có mã di truyền GGC, AGA, CTT, với ba bị tách khỏi mũi tên Như quan sát mã di truyền thông qua hình 3- 7 3- 8, thấy rằng, ba ba