B GIO DC V O TO TRNG I HC S PHM H NI & HONG THU H TổNG HợP Và NGHIÊN CứU CấU TRúC MộT Số HIDRAZON DẫN XUấT CủA PIRIMIDIN Chuyờn nganh: Hoa hc hu c Mó s: 60.44.01.14 LUN VN THC S KHOA HC HểA HC Ngi hng dn khoa hc: TS NGUYN NG T H NI - 2014 LI CM N Khúa lun ny c hon thnh ti B mụn Húa hc Hu c, khoa Húa hc - Trng i hc S phm H Ni Bng tm lũng trõn trng v bit n sõu sc em xin cm n TS Nguyn ng t ó trc tip hng dn v giỳp em sut quỏ trỡnh nghiờn cu Em cng xin by t lũng bit n n cỏc thy giỏo, cụ giỏo B mụn Húa hc Hu c, Khoa Húa hc, trng i hc S phm H Ni, cựng cỏc bn hc viờn cao hc K22, ó luụn ng viờn, giỳp to mi iu kin thun li cho em hon thnh lun ny Tụi xin trõn trng cỏm n Ban Giỏm Hiu, cỏc ng nghip Trng ph thụng dõn tc Ni trỳ tnh Sn La ó to mi iu kin thun li tụi hon thnh khúa hc ny H Ni, ngy 25 thỏng 10 nm 2014 Hc viờn Hong Thu H MC LC MC LC DANH MC BNG M U Chng TNG QUAN 1.1.CU TO V TM QUAN TRNG CA D VềNG PIRIMIIN 1.3 TèNH HèNH TNG HP V NGHIấN CU DN XUT CA PIRIMIDIN Chng THC NGHIM 11 2.1 TNG HP MT S HP CHT CHA D VềNG PIRIMIIN 11 2.1.1 Tng hp 4,6-imetylpirimiin-2(1H)-thion(T1) 2.1.2 Tng hp axit (4,6- imetylpirimiin-2-ylsunfunyl) axetic (T2) 2.1.3 Tng hp etyl ( 4,6- imetylpirimiin- 2ylsunfunyl) axetat.(T3) 2.1.4 Tng hp (4,6-imetylpirimiin- 2-yl) hirarin (T4) 2.1.5 Tng hp hirazon t (4,6-imetylpirimiin-2-yl) hirazin 2.2 XC NH NHIT NểNG CHY V CC TNH CHT PH 13 2.2.1 Xỏc nh nhit núng chy 2.2.2 Ph hng ngoi (IR) 2.2.3 Ph cng hng t ht nhõn (NMR) Chng TNG HP V NGHIấN CU CU TRC .15 3.1 TNG HP V NGHIấN CU CU TRC MT S HP CHT CHA D VềNG CA PIRIMIIN 15 3.1.1 Tng hp v cu to ca 4,6-imetylpirimiin-2(1H)-thion Hỡnh Ph IR ca 4,6-imetylpirrimiin-2(1H)-thion 3.1.2 Tng hp v cu to axit (4,6 dimetylpirrimiin-2-ylsunfanyl) axetic 3.1.3 Tng hp v cu to etyl (4,6- imetylpirimiin-2-sunfanyl) axetat 3.1.4 Tng hp v cu to ca (4,6-imetylpirimiin-2-yl) hirazin 3.2 TNG HP V NGHIấN CU MT S HIRAZON DN XUT CA (4,6-IMETYLPIRIMIIN-2-YL) HIRAZIN 24 3.2.1 Ph hng ngoi (IR) ca hirazon 3.2.2 Ph cng hng t ht nhõn ca cỏc hirazon KT LUN .39 TI LIU THAM KHO .40 DANH MC BNG MC LC DANH MC BNG M U Chng TNG QUAN 1.1.CU TO V TM QUAN TRNG CA D VềNG PIRIMIIN 1.3 TèNH HèNH TNG HP V NGHIấN CU DN XUT CA PIRIMIDIN Chng THC NGHIM 11 2.1 TNG HP MT S HP CHT CHA D VềNG PIRIMIIN 11 2.1.1 Tng hp 4,6-imetylpirimiin-2(1H)-thion(T1) 2.1.2 Tng hp axit (4,6- imetylpirimiin-2-ylsunfunyl) axetic (T2) 2.1.3 Tng hp etyl ( 4,6- imetylpirimiin- 2ylsunfunyl) axetat.(T3) 2.1.4 Tng hp (4,6-imetylpirimiin- 2-yl) hirarin (T4) 2.1.5 Tng hp hirazon t (4,6-imetylpirimiin-2-yl) hirazin 2.2 XC NH NHIT NểNG CHY V CC TNH CHT PH 13 2.2.1 Xỏc nh nhit núng chy 2.2.2 Ph hng ngoi (IR) 2.2.3 Ph cng hng t ht nhõn (NMR) Chng TNG HP V NGHIấN CU CU TRC .15 3.1 TNG HP V NGHIấN CU CU TRC MT S HP CHT CHA D VềNG CA PIRIMIIN 15 3.1.1 Tng hp v cu to ca 4,6-imetylpirimiin-2(1H)-thion Hỡnh Ph IR ca 4,6-imetylpirrimiin-2(1H)-thion 3.1.2 Tng hp v cu to axit (4,6 dimetylpirrimiin-2-ylsunfanyl) axetic 3.1.3 Tng hp v cu to etyl (4,6- imetylpirimiin-2-sunfanyl) axetat 3.1.4 Tng hp v cu to ca (4,6-imetylpirimiin-2-yl) hirazin 3.2 TNG HP V NGHIấN CU MT S HIRAZON DN XUT CA (4,6-IMETYLPIRIMIIN-2-YL) HIRAZIN 24 3.2.1 Ph hng ngoi (IR) ca hirazon 3.2.2 Ph cng hng t ht nhõn ca cỏc hirazon KT LUN .39 TI LIU THAM KHO .40 DANH MC HèNH MC LC DANH MC BNG M U Chng TNG QUAN 1.1.CU TO V TM QUAN TRNG CA D VềNG PIRIMIIN 1.3 TèNH HèNH TNG HP V NGHIấN CU DN XUT CA PIRIMIDIN Chng THC NGHIM 11 2.1 TNG HP MT S HP CHT CHA D VềNG PIRIMIIN 11 2.1.1 Tng hp 4,6-imetylpirimiin-2(1H)-thion(T1) 2.1.2 Tng hp axit (4,6- imetylpirimiin-2-ylsunfunyl) axetic (T2) 2.1.3 Tng hp etyl ( 4,6- imetylpirimiin- 2ylsunfunyl) axetat.(T3) 2.1.4 Tng hp (4,6-imetylpirimiin- 2-yl) hirarin (T4) 2.1.5 Tng hp hirazon t (4,6-imetylpirimiin-2-yl) hirazin 2.2 XC NH NHIT NểNG CHY V CC TNH CHT PH 13 2.2.1 Xỏc nh nhit núng chy 2.2.2 Ph hng ngoi (IR) 2.2.3 Ph cng hng t ht nhõn (NMR) Chng TNG HP V NGHIấN CU CU TRC .15 3.1 TNG HP V NGHIấN CU CU TRC MT S HP CHT CHA D VềNG CA PIRIMIIN 15 3.1.1 Tng hp v cu to ca 4,6-imetylpirimiin-2(1H)-thion Hỡnh Ph IR ca 4,6-imetylpirrimiin-2(1H)-thion 3.1.2 Tng hp v cu to axit (4,6 dimetylpirrimiin-2-ylsunfanyl) axetic 3.1.3 Tng hp v cu to etyl (4,6- imetylpirimiin-2-sunfanyl) axetat 3.1.4 Tng hp v cu to ca (4,6-imetylpirimiin-2-yl) hirazin 3.2 TNG HP V NGHIấN CU MT S HIRAZON DN XUT CA (4,6-IMETYLPIRIMIIN-2-YL) HIRAZIN 24 3.2.1 Ph hng ngoi (IR) ca hirazon 3.2.2 Ph cng hng t ht nhõn ca cỏc hirazon KT LUN .39 TI LIU THAM KHO .40 M U Cỏc hp cht d vũng cú nhiu ý ngha vic nghiờn cu lý thuyt cng nh nhng ng dng thc tin Pirimiin l mt ba d vũng n sỏu cnh cha hai nguyờn t nit v cú tớnh thm (cỏc diazin) D vũng pirimiin cú thnh phn ca nhiu hp cht gi vai trũ quan trng quỏ trỡnh chuyn húa sinh hc Nú l b khung cu to nờn ba baz hu c: uraxin, xitozin v thimin, cú thnh phn cu to ca cỏc nucleotit v axit nucleoic Cỏc hp cht cha d vũng pirimidin v dn xut ca nú c dựng lm thuc khỏng sinh, tng hp dc phm v, nụng dc Vi mc ớch tỡm kim nhng cht mi, nghiờn cu cu trỳc, tỡm mi liờn h gia cu trỳc v tớnh cht chỳng tụi chn ti: Tng hp v nghiờn cu cu trỳc mt s hirazon dn xut ca pirimiin Ngoi phn M u, Kt lun, Ti liu tham kho v Ph lc, khúa lun ny gm chng: Chng 1: TNG QUAN Chng 2: THC NGHIM Chng 2: TNG HP V NGHIấN CU CU TRC Chng TNG QUAN 1.1 CU TO V TM QUAN TRNG CA D VềNG PIRIMIIN Khi thay th hai nhúm CH v trớ s v s phõn t benzen bng nguyờn t N ta c d vũng pirimiin, õy l mt cỏc d vũng thm in hỡnh Tớnh i xng phõn t, di v gúc ca cỏc liờn kt, mt electron trờn mi nguyờn t d vũng pirimiin thay i nhiu so vi vũng benzen Tuy nhiờn d vũng pirimiin cú trc i xng qua hai nguyờn t C s v 5( trc i xng 2,5); phõn t 4,6-imetylpirimiin cng cha trc i xng 2,5 Phõn t pirimiin cú cha h thng electron vũng, nhng c phõn b khụng u trờn cỏc nh Kt qu tớnh toỏn lng t theo thuyt VESCF cho cỏc giỏ tr v di ca liờn kt C-C v CN, gúc húa tr v mt electron trờn cỏc nguyờn t C v N nh sau [25]: o 1,38A N o 1,41A N1 o 1,36A o 1,33A N oN 1,35A o 1,34A 123,1o N 118,6o 123,1o Trc i xng 2,5 di cỏc liờn kt +0,054 115o 129,7o N +0,075 +0,007 N 115o -0,095 N +0,054 Gúc liờn kt -0,095 Mt electron Pirimiin l cht lng, khụng mu, d tan nc, etanol, sụi 124oC Trờn ph t ngoi cú hai cc i hp th ti cỏc bc súng 243 v 298 nm[8], ú trờn ph cng hng t ht nhõn giỏ tr chuyn dch húa hc (,ppm) ca cỏc proton v cacbon nh sau [2]: 8,6 156,4 N 7,1 121,4 9,2 8,6 N 156,4 N chuyn dch húa hc ca cỏc proton 158,0 N chuyn dch húa hc ca cỏc nguyờn t cacbon Pirimiin cú tớnh baz yu nh hng qua li gia hai nguyờn t nito vũng iu ny th hin rừ vi giỏ tr pK a ca pirimidin l 1,3 v pKa ca 4,6- imetylpirimiin l 2,8 Nh vy d vũng pirimiin b proton húa dung dch axit Thớ d: N N + N HCl N.HCl D vũng pirimiin khỏ bn vng vi tỏc dng ca cỏc cht oxi húa, nhiờn di tỏc dng ca cỏc cht oxi húa mnh nú cú th chuyn thnh monohoc i-N-oxit Trong phn ng th electrophin(S E), kh nng phn ng ca pirimiin kộm piriin v nht l so vi benzen, nguyờn nhõn s cú mt hai nguyờn t nito lai húa sp2 iu ny li trỏi ngc i vi phn ng th nucleophin (SN) ca pirimiin, phn ng ny cú th xy v trớ Pirimiin l mt i tng hp dn nghiờn cu v tớnh cht v ng dng ca nú thc tin D vũng pirimiin cú thnh phn nhiu hp cht thiờn nhiờn, c bit tham gia vo thnh phn cỏc h thng d vũng purin v ptecriin Trong thiờn nhiờn cng gp nhng cht cha d vũng pirimiin cha ngng t nh axit orotic (vitamin B13), thiamin (vitamin B1), HOOC H HOOC N N O OH N O N HO H Axit orotic ỏng chỳ ý nht l cỏc dn xut ca pirimiin tham gia vo thnh phn cỏc axit nucleoic ú l uraxin, xitozin v thimin: O O NH2 NH O N H H3C N N H NH Thimin Xitozin Uraxin O N H O 5-Bromuaraxin l tỏc nhõn húa hc gõy bin i mnh c s dng lnh vc t bin t bo; 5-fluorouraxin li c dựng lm cht chng ung th m khụng gõy phn ng ph Cú nhng dc phm cú tớnh cht gõy ng l dn xut ca pirimiin nh veronal v luminal: O O C6H5 C2H5 HN HN O O HN O HN C2H5 O C2H5 Luminal Veronal c bit pirimiin cũn c dựng tng hp nờn nhiu loi dc phm, nụng dc chng hn nh: idoxuriin dựng lm thuc cha bnh au mt, AZT dựng cha bnh AIDS, pentoxyl v metaxyl cú tỏc dng h st mnh, O I HO O O H3C NH N O HO OH O NH N OH AZT Idoxuridin O O O HOH2C H3C NH NH O N H H3C O N H Metaxyl Pentoxyl Cỏc sunfametazin, dn xut ca pirimiin, l sunfamit cú c tớnh khỏng khun mnh c dựng ph bin iu tr nhim khun [3] Thớ d: H 3C H3C N N NH2 NHSO2 NHCONHSO2 N N H3COOC H3C H 3C CH3 N O 2N NHCONH NO2.HO N CH3 Mt s hp cht cha d vũng pirimiin c dựng lm thuc tr sõu nh iaveriin; impylat,Enheptin-P, isocil, vixin v ivixin(2,6-iaminohiroxipimiin-4(3H)-on), convixin hiroxipirimiin-2,4(1H,3H)-ion), axit v orotic isouraxin (axit (6-amino-5- 2,6-ioxo-1,2,3,6- tetrahiropirimiin-4-cacboxylic) Trong s cỏc dn xut ca pirimiin cỏc dn xut hiroxi c nhiu tỏc gi quan tõm n, kh nng to phc ca cỏc dn xut ny vi cỏc ion kim loi Cú khỏ nhiu phng phỏp tng hp cỏc dn xut ny Chng hn phng phỏp úng vũng t axetylaxeton vi ure, [26]: Trong vựng ny xut hin cỏc pic cú cng thay i, c trng cho dao ng bin dng ca liờn kt C-H no Nh vy, trờn c s nghiờn cu ph hng ngoi, chỳng tụi ó xỏc nh c cỏc dao ng c trng quan trng, iu ny gúp phn xỏc nh cu to ca cỏc hidrazon tng hp c Bng S liu v ph IR ca cỏc hirazon H3C N NH N C Hr N H N-H CH thm CH no 3090 3070 2921 1632-1560 3219 3085 2931 1588-1599 3259 3090 H3C Hp Hr cht T5 C=N v C=C O T6 CH3 T7 O N H 2917 2965 1595- 1560 3.2.2 Ph cng hng t ht nhõn ca cỏc hirazon xỏc nh cu to ca cỏc hirazon tng hp c chỳng tụi ó tin hnh o ph 1H-NMR, 13 C- NMR, HSQC v HMBC ca mt s cht Tt c cỏc ph ny u c o dung mụi DMSO Kt qu cho thy trờn tt c cỏc ph ny u xut hin y cỏc tớn hiu cho tt c cỏc proton, cỏc nguyờn t cacbon cú mt phõn t 29 Trờn ph 1H-NMR ca cỏc hirazon tng hp c u xut hin cỏc pic c trng cho tớn hiu cng hng proton ca cỏc nhúm NH, CH=N, CH 3, CH, CH=CH, Ph cng hng t ht nhõn ca hp cht T Fufuryliden (4,6imetyl pirimiin-2-yl) hirazon H3C NH 13 14 N N C H N3 H3C 10 12 O 11 Trờn ph 1H-NMR ca T5 cú y tớn hiu cng hng ca cỏc proton phõn t nhng vựng khỏc (xem hỡnh 9) vựng trng yu nht = 11,03 ppm (singlet, 1H) l tớn hiu cng hng ca proton nhúm NH- vựng trng mnh nht = 2,503 ppm l mt pic n cú cng tng ng proton, ú chớnh l tớn hiu cng hng ca hai nhúm CH d vũng pirimidin Proton cũn li d vũng pirimidin H cho tớnh hiu cng hng = 6,598 Proton ny cú pic giao vi C trờn ph HSQC (xem hỡnh 11) v cú pic giao vi C6 trờn ph HMBC (xem hỡnh 12) Proton H13 cho tớn hiu cng hng 6,567 ppm õy l tớn hiu doublet-doublet vi cng tng ng mt proton Proton H 12 6,718 ppm (doublet, 1H); H14 cho tớn hiu cng hng = 7,745 ppm (doublet, 1H), xem hỡnh 10 Cũn proton H9 cho tớn hiu l mt pic n = 7,977 ppm vi cng tng ng mt proton Kt qu ny c xỏc nhn bng ph HSQC v HMBC (xem hỡnh 11 v hỡnh 12) vựng trng yu nht =11,035ppm cú cng tng ng vi mt proton l ca H7 30 6a H3C 4a NH 13 14 N N C H N3 12 10 O 11 H3C H4a, H6a H12 H9 H7 H 14 H5 H13 Hỡnh : Ph 1H-NMR cht T5 6a H3C 4a NH N C H N3 H3C H9 13 14 N 10 12 O 11 H5 H12 H14 H13 Hỡnh 10 : Mt phn ph 1H-NMR cht T5 31 H9 H H5 14 H12 H13 C12 C5 C5 6a H3C 4a C9 NH N3 H3C 13 14 N N C H 10 12 O 11 C14 Hỡnh 11 Mt phn ph HSQC ca hp cht T5 32 H9 T5 DMSO - HMBC H H5 14 H13 H12 C12 C5 C13 6a H3C NH 4a 13 14 N N3 H3C N C H 10 12 O 11 C9 C14 C10 C2 C6 Hỡnh 12 Mt phn ph HMBC ca hp cht T5 Trờn ph 13C-NMR ca hp cht T5 cng thy xut hin y cỏc tớn hiu cng hng ca cỏc nguyờn t cacbon cú mt phõn t (xem hỡnh 33 13) qui kt cỏc tớn hiu cng hng ny, chỳng tụi da vo ph HSQC v HMBC vựng trng mnh nht l tớn hiu cng hng ca C 4a v C6a 32,42 ppm Cỏc nguyờn t cacbon d vũng pirimidin 111,674 167,345 ppm D vũng furan cho tớn hiu 110,891 150,128 ppm trờn ph cng hng t cacbon 13C-NMR Vic qui kt cỏc tớn hiu cng hng da vo tng tỏc trờn ph HSQC v HMBC 6a H3C N NH N C 10 H N3 4a C14 C 10 C C C4a, C6a 15 C13 C2 12 O 11 H3C C 13 14 C12 Hỡnh 13 Ph 13C cht T5 Ph cng hng t ht nhõn ca hp cht T6 5-metylfurfuryliden(4,6imetyl pirimiin-2-yl) hirazon 34 H3C N NH H H3C 12a N C N3 13 14 10 O 12 CH3 11 Trờn ph 1H-NMR ca T6 cú y tớn hiu cng hng ca cỏc proton phõn t nhng vựng khỏc (xem hỡnh 14) vựng trng mnh nht = 2,282ppm pic cú cng tng ng proton nhúm CH3 ca vũng pirimidin, cũn vựng = 2,333 ppm pic cú cng tng ng proton nhúm CH3 ca vũng furan, õy u l cỏc pic n Proton vũng pirimidin H5 cho tớn hiu = 6,580ppm; H13, H14 cho tớn hiu vựng = 6,190 - 6,594 ppm vựng trng yu nht = 7,889ppm pic cú cng tng ng vi H9 vựng =10,948ppm pic cú cng tng ng vi H7 (singlet, 1H), xem hỡnh 14 v hỡnh 15 6a H3C NH 4a 13 14 N N3 H3C N C H 12 10 O 12a CH3 H4a, H6a 11 H14 H7 H9 H5 H13 Hỡnh 14 Ph 1H-NMR cht T6 35 H12a 6a H3C N 4a NH N C H N3 H 12a 12 10 CH3 O H12a 11 H3C 14 13 14 H5 H4a, H6a H13 Hỡnh15 Mt phn ph 1H-NMR cht T6 Ph cng hng t ht nhõn ca hp cht 2-Piroliden(4,6-imetyl pirimiin-2-yl) hirazon (T7) 6a H3C N 4a NH N3 13 14 N C H 10 12 N 11 H H3C H14 H9 H5 H7 H H11 12 H13 Hỡnh 16 Ph 1H-NMR cht T7 36 H4a, H6a H7 H9 H5 H11 H14 H12 H13 Hỡnh 17 Mt phn ph 1H-NMR cht T7 Trờn ph 1H-NMR ca T7 cú y tớn hiu cng hng ca cỏc proton phõn t nhng vựng khỏc vựng = 2,497ppm - 2,503 ppm pic cú cng tng ng proton nhúm CH3 ca vũng pirimidin Proton vũng H5 cho tớn hiu = 6,075ppm; H12, H13, H14 cho tớn hiu vựng = 6,080 - 6,624 ppm vựng = 7,862ppm pic cú cng tng ng vi H9, cũn = 7,745ppm tng ng vi H12 vựng =11,281ppm pic cú cng tng ng vi H7 vựng =10,737ppm pic cú cng tng ng vi H11 Bng S liu v ph 1H ca cỏc hirazon 37 H3C 6a N NH N3 N C Hr H H3C 4a Hp cht Hr T5 H 4a, 6a H5 H7 H9 2,285 6,578 11,035 7,977 2,282 6,580 10,948 7,889 2,265 6,521 10,731 7,962 O T6 T7 CH3 O N H 38 KT LUN Qua mt thi gian thc hin lun vn, chỳng tụi thu c kt qu sau: i t cỏc húa cht n gin nh thioure v axetylaxeton ó tng hp c dn xut 4,6-imetylpirimiin gm cỏc axit, este, hirazin, ú cú hirazin T4 T T4 tng hp c hp cht hirazon ca (4,6imetylpirimiin-2-yl) hirazin cha cú thy cỏc ti liu tham kho ó ghi ph IR, 1H-NMR; 13C-NMR v HSQC, HMBC ca mt s hp cht v quy kt c tt c cỏc tớn hiu cng hng ca proton v cacbon cú phõn t Kt qu cho thy cỏc hp cht chỳng tụi tng hp u cú cu to nh d kin 39 TI LIU THAM KHO Phan ỡnh Chõn Tuyn cỏc cụng trỡnh hi ngh khoa hc v cụng ngh húa hu c Quy Nhn., 09-11/9/1999 Nguyn Hu nh , Trn Th ng dng mt s phng phỏp o ph nghiờn cu cu trỳc phõn t NXB Giỏo dc , 1999 Trn Quc Sn Giỏo trỡnh c s lý thuyt húa hu c NXB Giỏo dc, 1989 ng Nh Ti, Ngụ Th Thun(dch) Tng hp húa hu c NXB khoa hc v k thut, 1982 Nguyn Minh Tho Húa hc cỏc hp cht d vũng NXB Giỏo dc, 2001 Nguyn ỡnh Triu Kớch thớch t v thuc tr di c NXB Khoa hc K thut, H Ni, 1966 Nguyn ỡnh Triu Cỏc phng phỏp vt lý ng dng húa hc NXB i hc Quc gia H Ni 1966 Nguyn ỡnh Triu, Nguyn ỡnh Thnh Cỏc phng phỏp phõn tớch vt lý v húa hc NXB Khoa hc- K thut, 2001 Jphn Boulton and Alexander McKillop Comprehensive Hetrocyliv Chemistry Vol 3(2B), Perganon Press, 1991 10 C.A.Vol 114,1991,228935s,843 11 C A Vol 114, 1991, 247318j, 769 12 C A(Klinge) Vol 127, No 24, 1997, 331500p, 675 13 C A Vol 118, 1993, 254963b, 893 14 C.A 126, 1997, 324486q,1302 15 C A (Baumann) Vol 123, 1995, 83384k, 1048 16 C.A Vol, 123, 1995, 305114p,1487 17 C.A (Yamanoto) Vol 123, 1995, 305114p, 1487 18 C A (Mikhailov) Vol 126, 1997, 59960m, 614 40 19 C A Vol 126, 1997, 194419g, 133 20 C A Vol 123, 1995, 285109, 1124 21 C A Vol 123, 1995, 274337 g, 1345 22 C A (Lopez- Garzon) Vol 123, 1995, 159412r, 1136 23 C A Vol 109, 1998, 63184c, 569 24 C A Vol 116, 1992, 59304u, 856 25 D J Brown, J.A Hoskins J Chem Soc(B), 1971, 2214 26 Donald G CrosbyOrganic Syntheses, 5, 703 (2002) 27 EllingboeJ Med Chem 1990, 33:10:2892-2899 28 J A Joule, G F Smith Heterocylic Chemistry, JB-5444J, 2002 29 Molecular Modeling and Analysis Cambridge 2001, MA 02140-2317 USA 30 M.S Masoud Molecules.8, 430-438 (2003) 31 Raul Martos Calvente, Victor A De la Pena OShea, Fose M, Campos Martin and Jose L.G Fierro Journal of Physical Chemistry A V 107, N 38, (Sep 25, 2003), 7490-7495 32 R.R Hunt et al J Chem Soc 1959, 525 (synth) 33 S Furberg and J Solbank Acta Chem Scand N 24 1970, 3230-3236 34 S Stoyanov, I Petkov, L Antonov, T S Stoyanova, P Karagiannidis and P Aslanidis Canadian Journal of Chemistry 68(9), 14821289(1990) 35 Horning R.H and Amstutz E.D (1955), The preparation of some diankyl pyridazines, J Org Chem, 20(6), p 707 36 Jucker E., Suess R., (1959), Darstellung basisch substituierter Pyridaz6-one Untersuchungen ỹber synthetische Arzneimittel, Mitteilung, Helv Chim Acta, 42(7), p 2506 37 Schmidt P and Druey J (1954), Heilmittelchemische Studien in der heterocyclischen Reihe Mitteilung Pyridazine II Eine neue Pyridazinsynthese, Helv Chim Acta, 37(1), p 134 41 38 Dury K and Reicheneder (1964), Production of 3-aryl-4halopiridazones-(6), Fr P 1352099 39 Pollak A , Stanovnik B (1966), The reaction of some compounds containing thioamide groups with 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine, Can J Chem, 44, p 829 40 Freeman H., (1956), Hydrazides of some pyridazonyl substituted acids, J Am Chem Soc., 78, p 407 41 King J.A., Manhasset and Freemann (1955), New series of 2-(3piridazonyl)-acids and their derivatives and method of preparing members the series, US P 2712542 42 XC NHN LUN VN CHNH SA THEO GểP í CA HI NG - Ni dung 1: Sa mt s cụng thc s tng hp Trang 15 - Ni dung 2: Sa cụng thc phn ng tng hp v c ch phn ng tng hp hirazon Trang 13, 24 - Ni dung 3: Sa gc - Ar thnh - Hr bng 4, Trang 29, 38 - Ni dung 4: Sa kt lun Trang 39 - Ni dung 5: Bụi en cỏc kớ hiu cht (T1, T2, T3, T4) - Ni dung 6: Li chớnh t - Trang 2, 6, 7, 12, 17, 24 HC VIấN CAO HC Hong Thu H CH TCH HI NG GING VIấN HNG DN PGS TS Phm Hu in TS Nguyn ng t ... Chương TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC .15 3.1 TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG CỦA PIRIMIĐIN 15 3.1.1 Tổng hợp cấu tạo 4,6-đimetylpirimiđin-2(1H)-thion... Chương TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC .15 3.1 TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG CỦA PIRIMIĐIN 15 3.1.1 Tổng hợp cấu tạo 4,6-đimetylpirimiđin-2(1H)-thion... Chương TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC .15 3.1 TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG CỦA PIRIMIĐIN 15 3.1.1 Tổng hợp cấu tạo 4,6-đimetylpirimiđin-2(1H)-thion