BẠCH CẦU CẤP (LEUKEMIA) Hiện nay, di truyền học ngày trở thành yếu tố quan trọng chẩn đoán tiên lượng bệnh Leukemia Các xét nghiệm di truyền thường xuyên thực bệnh nhân Leukemia cấp Lekemia kinh, nhằm định phác đồ điều trị đặc hiệu cho người bệnh để đạt kết tốt Hầu hết bệnh nhân Leukemia cấp đạt lui bệnh hoàn toàn sau đợt điều trị công, 75- 80% lui bệnh hoàn toàn năm phần nhiều số coi khỏi bệnh [5] Leukemia cấp thể tuỷ (AML) Leukemia thể tuỷ đặc trưng tăng sinh không kiểm soát tế bào chưa biệt hoá, gọi tế bào non, với đặc điểm tế bào dòng tuỷ Tỷ lệ mắc 1/150.000 suốt thời kỳ niên thiếu dậy Hầu hết trường hợp nguyên nhân rõ ràng Tuy nhiên, số nghiên cứu mối liên quan tỷ lệ mắc bệnh yếu tố liên quan nhiễm phóng xạ, tiếp xúc với hóa chất, kèm theo mắc bệnh khác thiếu máu Fanconi hay hội chứng Down Leukemia thể tủy chia thành nhóm: M0, M1: immature myeloblastic; M2: mature myeloblastic; M3: promyelocytic; M4: myelomonocytic; M5: monocytic; M6: erythrokemia; M7: megakaryocytic Những yếu tố dùng để tiên lượng bệnh bao gồm: dấu hiệu lâm sàng, tuổi, số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán, dấu ấn miễn dịch, yếu tố di truyền, phân tích nhiễm sắc thể từ tuỷ xương yếu tố quan trọng lựa chọn phác đồ điều trị tiên lượng bệnh Mẫu bệnh phẩm dùng xét nghiệm di truyền máu ngoại vi tuỷ xương, với phương pháp di truyền đại lai miễn dịch huỳnh quang chỗ (FISH) hay PCR Hiện nay, hệ thống xác định nguy cho bệnh nhân Leukemia, dựa vào dấu hiệu di truyền tế bào, giúp đưa tiên lượng tốt, trung bình hay nặng, sau [9]: Những bệnh nhân mang chuyển đoạn t(15;17), thường có tiên lượng tốt, không cần định ghép tủy xương trường hợp Tuy nhiên, với số trường hợp tiên lượng xấu nên tiến hành ghép tuỷ xương [1] Phần lớn bệnh nhân có công thức nhiễm sắc thể bình thường, thuộc nhóm có tiên lượng trung bình Nhóm bệnh nhân thường không đáp ứng với phác đồ điều trị hoá chât thông thường phác đồ điều trị tăng cường, đòi hỏi phải điều trị ghép tuỷ Điều tính đa dạng cấu trúc phân tử bệnh nhân Trong vòng mười năm gần đây, nhiều nghiên cứu xuất đột biến đặc hiệu thay đổi biểu gene yếu tố trực tiếp tác động lên tiên lượng bệnh nhân [2] Mặc dù phần lớn nghiên cứu tiến hành đối tượng người lớn, vài nghiên cứu số ghi nhận đặc điểm đối tượng trẻ em [8] Hiện nay, yếu tố tiên lượng đánh giá quan trọng bệnh nhân có kết di truyền tế bào bình thường, đột biến nhân đoạn gene FLT3 Sự xuất đột biến yếu tố tiên lượng xấu Ngoài ra, có số biến đổi mức độ sinh học phân tử thường xuyên xuất bệnh nhân leukemia cấp dòng tủy với kết di truyền tế bào bình thường, như: đột biến NPM1 CEBPA yếu tố tiên lượng tốt, đột biến nhân đoạn FLT3, MLL-PTD biểu mức BAALC ERG yếu tố tiên lượng xấu [8] Một số yếu tố tiên lượng quan trọng khác khuyến cáo, đặc biệt trường hợp có chuyển đoạn NST 21 t(8; 21), đảo đoạn nhiễm sắc thể 16 ivr(16), chúng thường kết hợp với đột biến gen kể trên, làm thay đổi tiên lượng Mặt khác bệnh nhân thường hay có đột biến gene KIT Trong nghiên cứu gần việc xây dựng tiêu chuẩn bất thường di truyền tiên lượng bệnh nhân, chứng minh xuất đột biến gene KIT có liên quan đến khả bệnh nhân bị tái phát Tuy nhiên, nghiên cứu tiến hành người lớn, cần thực nghiên cứu xa trẻ em Sau xét nghiệm di truyền thực hiện, bệnh nhân nên điều trị hoá chất ngay, mục tiêu để đạt lui bệnh sau đợt điều trị công đầu tiên, biểu tế bào non tuỷ xương Sau đánh giá lại yếu tố tiên lương Từ thay đổi liều thuốc điều trị hay số liệu trình điều trị, định ghép tuỷ xương (tự thân hay đồng loại) Leukemia mạn dòng tuỷ (CML) Leukemia mạn dòng tủy đặc trưng xuất bất thường di truyền, có tên NST Philadelphia (NST Ph) Ở mức độ di truyền tế bào, NST Ph bất thường NST NST 22 Ở mức độ phân tử, NST Ph gọi kết hợp gen BCR-ABL [4] Nguyên nhân bất thường chưa xác định rõ ràng Một sô trường hợp thấy tỷ lệ mắc CML liên quan đến vụ nổ phóng xạ, đặc biệt nghiên cứu thực người Nhật Bản sống sót qua vụ nổ bom nguyên tử, người ta thấy họ có nguy cao với bệnh Leukemia số bệnh ung thư khác Khác với AML, bệnh nhân CML, chức tế bào bất thường đủ tốt, CML khởi phát mức độ trung bình so sánh với trường hợp cấp tính Phần lớn trường hợp CML xảy người lớn Tần suất mắc CML trẻ em từ đến 10 tuổi 1/1000000, tỷ lệ người lớn 1/100000 Những dấu hiệu triệu chứng lâm sàng CML thường lan tràn, mờ nhạt, không báo trước Phần lớn bệnh nhân có diễn biến bệnh thay đổi, khó kiểm soát Sau đó, có tăng sinh mức tế bào non cấp xâm nhập vào máu tuỷ xương Khoảng 25% trưòng hợp biểu leukemia cấp dòng lympho, 75% số biểu lekemia cấp dòng tuỷ [3] Bệnh chẩn đoán dựa xét nghiệm máu xét nghiệm tuỷ xương, thấy có lan tràn tế bào non xen kẽ với tế bào bạch cầu trưởng thành Các xét nghiệm di truyền tiến hành đồng thời Những kỹ thuật áp dụng FISH hay PCR có ý nghĩa quan trọng chẩn đoán bệnh, đánh giá mức độ đáp ứng với điều trị bệnh nhân mà cho phép chẩn đoán phân biệt với bệnh lý có lan tràn tuỷ xương khác, có biểu lâm sàng tương tự [3] Những bệnh nhân CML nên làm công thức NST thường xuyên biến NST Ph, nên xác định lại với phương pháp sinh học phân tử chí sau tế bào trở bình thường sau năm để tìm dòng tế bào bất thường, nhờ tìm thấy tăng sinh tế bào non giai đoạn sớm Những bệnh nhân CML mang NST Ph, nên tiến hành ghép tủy Isochromosome 17q bất thường hay gặp nhất, khoảng 20% tế bào non, p53, gen ức chế phát triển khối u Ba NST số (trisomy 8) ghi nhận mối liên quan đến biểu mức gene Myc Ở bệnh nhân CML, chuyển đoạn xảy ra, hai chuyển đoạn t(3; 21) t(7; 11) mô tả Ngoài chuyển đoạn t(9; 22), số bất thường khác phát thấy NST Ph như: nhân đoạn NST Ph xảy 30% tế bào non, NST hay đoạn cánh dài NST xảy 5-10% trường hợp [6] Leukemia cấp dòng lympho (ALL) ALL kết không kiểm soát tăng tế bào non với dấu ấn dòng tế bào dòng lympho từ tăng bất thường sản xuất tế bào hồng cầu, bạch cầu tiểu cầu ALL phát triển từ tế bào đầu dòng lympho, quan sát thấy nhiều giai đoạn phát triển Phương pháp để phân loại ALL dựa vào xét nghiệm miễn dịch di truyền [5] Những dấu hiệu triệu chứng ALL giống với AML nhiên có thêm dấu hiệu xâm nhập vào hệ thống thần kinh Chẩn đoán ALL dựa vào phân tích tế bào máu tuỷ xương, xét nghiệm huyết học, di truyền học Phân tích dịch não tủy sử dụng để xác định xự xâm nhập hệ thống thần kinh [5] Một nguyên nhân tiên lượng xấu 5% bệnh nhân ALL trẻ em 25% bệnh nhân ALL người lớn NST Ph Các bất thường di truyền tốt liên quan đến dấu ấn dòng lympho B đa bội (nhiều 50 NST) phức hợp gene TEL-AML1 t(21; 21) Đa bội làm cho tế bào nhạy cảm với điều trị hoá chất Một số nghiên cứu cho tế bào chết theo chương trình ngẫu nhiên nhạy cảm với điều trị methotrexate liều cao Trong trường hợp đa bội mà bệnh nhân có từ 3-4 NST 21, mang gene làm giảm trình vận chuyển folate Bệnh nhân có phức hợp gene TEL-AML1 nhạy cảm với asparaginase, nguyên nhân chưa làm sáng tỏ Những nghiên cứu thực trẻ em hội ung thư trẻ em Hoa Kỳ cho thấy bệnh nhân mang NST4, 10, hay 17 có tiên lượng tốt Hội đồng nghiên cứu y học Anh đưa kết luận mối liên quan tiên lượng tốt với bệnh nhân có NST 18 Bệnh nhân có chuyển đoạn t(1;19)/ phức hợp gene E2A-PBX1 có tiên lựơng xấu sử dụng phác đồ điều trị hoá chất thông thường điều trị liều công cho kết tốt (thậm chí tỷ lệ cứu sống 90%) Bệnh nhân có NST Ph chuyển đoạn t(4;11)/ phức hợp gene MLL-AF4 có nguy đặc biệt cao, nhiên phụ thuộc vào lứa tuổi bệnh nhân Trong trường hợp NST Ph tiên lượng vô xấu trẻ tuổi dậy người trẻ tuổi, không điều trị với hoá chất thụ thể tyrosine- kinase, có tiên lượng trung bình trẻ từ 1-9 tuổi có số lượng bạch cầu thấp lúc chẩn đoán Đối với phức hợp gene MLL-AF4 trẻ tuối có tiên lượng nặng nhóm trẻ tuổi Ngày nghiên cứu biểu gene hầu hết trường hợp ALL dòng T phân loại nhóm dựa vào hay nhiều oncogenes: LYL1 LMO2, HOX11, TAL1 LMO1 LMO2, HOX11L2 MLL-ENL Tiên lượng tôt liên quan đến nhóm HOX11 MLL-ENL Dưới nhóm HOX11L2 có tiên lượng khác phụ thuộc vào phác đồ điều trị lựa chọn [7] Biểu mức oncogene HDM2, đột biến bất thường p53 có tiên lượng xấu ALL dòng B ALL dòng T [7] Kết luận khuyến cáo Nghiên cứu di truyền tế bào có vai trò quan trọng chẩn đoán xác định yếu tố tiên lượng cho bệnh nhân Leukemia Trong sau trình điều trị cho bệnh nhân này, xét nghiệm di truyền tế bào nên làm cách thường xuyên, để theo dõi dấu hiệu bất thường di truyền, từ có phác đồ điều trị thích hợp Bệnh nhân nên điều trị sớm sau hoàn tất chẩn đoán nhằm mục tiêu đạt lui bệnh hoàn toàn khôi phục sản xuất tế bào máu - TÀI LIỆU THAM KHẢO Farag SS, Ruppert AS, Mrózek K, Mayer RJ, Stone RM, et al Outcome of induction and postremission therapy in younger adults with acute myeloid leukemia with normal karyotype: a cancer and leukemia group B study Blood 2005; 23: 482-93 Mrozek K, Marcucci G, Paschka P et al Clinical relevance of mutations and geneexpression changes in acutemyeloid leukemia with normal cytogenetics: are we ready for a prognostically prioritized molecular classification? Blood 2007; 109: 431-48 National Comprehensive Cancer Network Chronicmyelogenous leukemia clinical practice guidelines in oncology (version 1.2008) http://www.nccn.org Nowell P, Hungerford D Aminute chromosome in humanchronic granulocytic leukemia Science 1960; 132: 1497 Pui CH, Evans WE Acute lymphoblastic leukemia N Engl J Med 1998; 339: 605-15 Radich JP The biology of CML blast crisis Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007; 2007: 384-91 Ramakers-van Woerden NL, Pieters R, Loonen AH, et al TEL/AML1 gene fusion is related to in vitro drug sensitivity for L-asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia Blood 2000; 96: 1094-6 Shimada A, Taki T, Tabuchi K, Taketani T, Hanada R, Tawa A, et al Tandem duplications of MLL and FLT3 are correlated with poor prognoses in pediatric acute myeloid leukemia: a study of the Japanese childhood AML Cooperative Study Group Pediatr Blood Cancer 2008; 50: 264-9 Tallman MS, Gilliland DG, Rowe JM Drug therapy for acute myeloid leukemia Blood 2005; 106: 1154-63  ... hợp [6] Leukemia cấp dòng lympho (ALL) ALL kết không kiểm soát tăng tế bào non với dấu ấn dòng tế bào dòng lympho từ tăng bất thường sản xuất tế bào hồng cầu, bạch cầu tiểu cầu ALL phát triển... kiểm soát Sau đó, có tăng sinh mức tế bào non cấp xâm nhập vào máu tuỷ xương Khoảng 25% trưòng hợp biểu leukemia cấp dòng lympho, 75% số biểu lekemia cấp dòng tuỷ [3] Bệnh chẩn đoán dựa xét nghiệm... chẩn đoán dựa xét nghiệm máu xét nghiệm tuỷ xương, thấy có lan tràn tế bào non xen kẽ với tế bào bạch cầu trưởng thành Các xét nghiệm di truyền tiến hành đồng thời Những kỹ thuật áp dụng FISH hay