Đang tải... (xem toàn văn)
Hình 1. Cấu trúc và cách đánh số của artemisinin Artemisinin là một secquitecpen bất đối chứa vòng 1,2,4-trioxan, có thể coi như sự kết hợp của hemicetal, hemiacetal và vòng lacton (Hình 1) [1-8]. Artemisinin và các dẫn xuất của nó đều có hoạt tính cao chống lại ký sinh trùng sốt rét và các dòng tế bào ung thư khác nhau như: ung thư máu, ung thư ruột kết và một số loại ung thư khác [3, 9-14]. Ưu điểm của artemisinin và các dẫn xuất của nó là: hoạt tính gây độc tế bào ung thư cao, nhưng độc tính thấp với các tế bào thường [15, 16]. Mặc dù artemisinin và các dẫn xuất đơn giản của nó đã được sử dụng để điều trị bệnh sốt rét trong một thời gian dài, tuy nhiên các nhóm thuốc này ngày càng bị kháng thuốc. Những yếu tố dẫn đến việc kháng thuốc vẫn còn chưa được tìm hiểu cặn kẽ, vì vậy đã thúc đẩy các nhà khoa học tìm kiếm các dẫn xuất artemisinin mới [17, 18]. Năm 2002, GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của artemisinin chứa nhóm amino ancol bất đối và đã tách được các đồng phân quang học, một điều lý thú đó là khi dẫn xuất có nhóm amino ancol với cấu hình tuyệt đối R có hoạt tính kháng sốt rét cao hơn với cấu hình tuyệt đối S [19].
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ NGUYỄN TIẾN DŨNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP BẤT ĐỐI XỨNG CÁC DẪN XUẤT ARTEMISININ TRÊN HỆ XÚC TÁC PHỨC KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2017 MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT a DANH MỤC SƠ ĐỒ c DANH MỤC HÌNH e DANH MỤC CÁC BẢNG g DANH MỤC PHỤ LỤC i MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Artemisinin 1.1.1 Dẫn xuất ete este C-10 1.1.2 Dẫn xuất cacbon-cacbon C-10 1.1.3 Dẫn xuất aza-artemisinin 13 1.1.4 Dimer, trimer tetramer artemisinin 14 1.2 Phản ứng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác 18 1.3 Phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác 21 CHƯƠNG 2: ĐIỀU KIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 30 2.1 Hóa chất thiết bị 30 2.1.1 Hóa chất dung môi 30 2.1.2 Định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất sắc kí lớp mỏng 30 2.1.3 Thiết bị nghiên cứu 30 2.1.4 Xác định độ chọn lọc lập thể cấu hình tuyệt đối sản phẩm 32 2.1.5 Đánh giá hoạt tính 32 2.2 Tổng hợp phức chất salen 32 2.2.1 Tổng hợp dẫn xuất salicylandehit 32 I 2.3.2 Tổng hợp ligand salen 34 2.3.3 Tổng hợp phức chất salen với kim loại Cu(II), Co(II), Ni(II), Mn(III) 39 2.4 Tổng hợp hợp chất epoxy mở vòng epoxy không sử dụng xúc tác 50 2.4.1 Tổng hợp hợp chất 3-(10β-dihydroartemisinoxy)propen (10) 50 2.4.2 Tổng hợp 3-(10β-Dihydroartemisinoxy)-1,2-oxopropan (11) không sử dụng xúc tác 51 2.4.3 Tổng hợp hợp chất 116e không sử dụng xúc tác 52 2.4.5 Tổng hợp 10α-acetyldihydroartemisinin (15a) 53 2.4.6 Tổng hợp 10β-allyldeoxoartemisinin 15 53 2.4.7 Tổng hợp 3-(10β-deoxoartemisinin)-1,2-oxopropan (26) 54 2.4.8 Tổng hợp hợp chất 117b không sử dụng xúc tác 55 2.5 Nghiên cứu phản ứng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất 11 với xúc tác khác 56 2.6 Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất 11 57 2.6.1 Khảo sát ảnh hưởng thời gian đến hiệu suất phản ứng 57 2.6.2 Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến độ chọn lọc sản phẩm 57 2.6.3 Nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ amin : epoxit 58 2.6.4 Nghiên cứu ảnh hưởng dung môi đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 59 2.6.5 Nghiên cứu ảnh hưởng kim loại ligand đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 59 2.6.6 Nghiên cứu ảnh hưởng amin đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 60 2.7 Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác hợp chất (26) 61 2.7.1 Nghiên cứu ảnh hưởng amin đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng sử dụng xúc tác CoL4 61 2.7.2 Nghiên cứu ảnh hưởng xúc tác đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 62 2.7.3 Nghiên cứu ảnh hưởng amin đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng sử dụng xúc tác CuL4 62 II 2.8 Tổng hợp bất đối dẫn xuất artemisinin sử dụng xúc tác Cu(I) 63 2.8.1 Tổng hợp hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu nối este-triazol 63 2.8.2 Tổng hợp hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu nối amit – triazol 72 2.8.3 Tổng hợp hợp chất kiểu artemisinin – triazol 78 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 85 3.1 Kết tổng hợp dẫn xuất salicylandehit 87 3.2 Tổng hợp ligand salen 90 3.3 Tổng hợp phức chất salen với kim loại Cu(II), Co(II), Ni(II), Mn(III) 94 3.4 Xác định dạng đồng phân α, β; độ chọn lọc lập thể cấu hình tuyệt đối sản phẩm phản ứng epoxy hóa phản ứng mở vòng epoxy hóa 98 3.4.1 Xác định dạng đồng phân α, β; độ chọn lọc lập thể phản ứng epoxy hóa phản ứng mở vòng epoxy hóa 98 3.4.2 Xác định cấu hình tuyệt đối sản phẩm phản ứng epoxy hóa phản ứng mở vòng epoxy hóa 100 3.5 Kết tổng hợp hợp chất epoxy mở vòng epoxy không sử dụng xúc tác 102 3.5.1 Kết tổng hợp hợp chất 3-(10β-dihydroartemisinoxy)propen (10) 102 3.5.2 Kết tổng hợp 3-(10β-Dihydroartemisinoxy)-1,2-oxopropan (11) không sử dụng xúc tác 104 3.5.3 Kết tổng hợp hợp chất 116e không sử dụng xúc tác 106 3.5.4 Kết tổng hợp 10β-allyldeoxoartemisinin (15) 108 3.5.5 Kết tổng hợp hợp chất 117b không sử dụng xúc tác 110 3.6 Nghiên cứu phản ứng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất 11 với xúc tác 113 3.7 Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất 115 3.7.1 Khảo sát ảnh hưởng thời gian đến hiệu suất phản ứng 116 3.7.2 Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến độ chọn lọc sản phẩm 117 3.7.3 Nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ amin : epoxit 118 III 3.7.4 Nghiên cứu ảnh hưởng dung môi đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 119 3.7.5 Nghiên cứu ảnh hưởng kim loại ligand đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 121 3.7.6 Nghiên cứu ảnh hưởng amin đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 124 3.8 Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác hợp chất (26) 126 3.8.1 Nghiên cứu ảnh hưởng amin đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng sử dụng xúc tác CoL4 127 3.8.2 Nghiên cứu ảnh hưởng xúc tác đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 128 3.8.3 Nghiên cứu ảnh hưởng amin đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng sử dụng xúc tác CuL3 130 3.9 Kết tổng hợp bất đối dẫn xuất artemisinin sử dụng xúc tác Cu(I) 131 3.9.1 Kết tổng hợp hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu nối este-triazol với R khác 132 3.8.2 Kết tổng hợp hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu nối amit – triazol 137 3.8.3 Kết tổng hợp hợp chất artemisinin – triazol 140 3.8.4 Kết thử hoạt tính 145 KẾT LUẬN 147 CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 148 TÀI LIỆU THAM KHẢO 149 IV DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AZT azidothymidine TMSN3 Trimethylsilyl azide IR Infrared spectroscopy Proton nuclear magnetic resonance H-NMR 13 C-NMR Carbon-13 nuclear magnetic resonance ppm Parts per million MS Mass spectrometry WHO World Health Organization DHA Dihydroartemisinin đ.l Đương lượng IC50 Inhibitory Concentration EC50 Effective Concentration ED50 Effective Dose SD50 Supression Dose m-CPBA m-cloperbenzoic axit DMF Dimethylformamide Me Metyl Et Etyl Ph Phenyl n-BuLi n-Butyl lithi NMO N-Methylmorpholine N-oxide PyNO Pyridine N-oxide TBHP tert-Butyl hydroperoxide Å sieve Molecular sieve a TPAP Tetrapropylammonium perruthenate DMAP 4-Dimethylaminopyridine THF Tetrahydrofuran p-TsOH p-Toluenesulfonic acid SAR Structure-Activity Relationship HOBt 1-Hydroxybenzotriazole hydrate EDC 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide CSA Camphorsulfonic acid TMSCN Trimethylsilyl cyanide GC Gas chromatography HPLC High-performance liquid chromatography DTA/TG Phân tích nhiệt trọng lượng vi sai ee Enantiomeric excess TBME tert-Butyl methyl ether DIPEA N,N-Diisopropylethylamine EtOAc Ethylacetate KB Human epidermoid carcinoma Hep-G2 Human hepatocellular carcinoma b DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1.1 Sơ đồ chế tác dụng artemisinin tác dụng Fe(II) Sơ đồ 1.1.2 Sơ đồ hydroxyl hóa artemether P-450 Sơ đồ 1.1.3 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất C-10 phenoxy Sơ đồ 1.1.4 Sơ đồ tổng hợp amin - artemisinin amino ancol - artemisinin Sơ đồ 1.1.5 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất ete ester có chứa flo artemisinin 10 Sơ đồ 1.1.6 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất có liên kết cacbon-cacbon vị trí C-10 Ziffers 11 Sơ đồ 1.1.7 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất C-10 amino este/axit artemisinin 12 Sơ đồ 1.1.8 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất amino ancol artemisinin 13 Sơ đồ 1.1.9 Sơ đồ tổng hợp 11-aza-artemisinin 13 Sơ đồ 1.1.10 Sơ đồ tổng hợp tổng hợp 11-aza-artemisinin cách sử dụng phản ứng Ugi 14 Sơ đồ 1.1.11 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất cacba-dime C-10 artemisinin 16 Sơ đồ 1.1.12 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất dime C-10 không bão hòa artemisinin 16 Sơ đồ 1.1.13 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất dime C-10 không bão hòa artemisinin thông qua phản ứng Friedel–Crafts phản ứng ngưng tụ 17 Sơ đồ 1.1.14 Sơ đồ tổng hợp dime trime artemisinin 17 Sơ đồ 1.1.15 Sơ đồ tổng hợp trime artemisinin 18 Sơ đồ 1.3 Mở vòng meso-epoxit bất đối xúc tác 82 22 Sơ đồ 1.3 Sơ đồ phản ứng mở vòng tách loại azit 23 Sơ đồ 1.3 Phản ứng mở vòng epoxit với xúc tác 82 25 Sơ đồ 1.3 Sơ đồ phản ứng thủy phân epibromohydrin 25 Sơ đồ 1.3 Thủy phân epoxit bất đối xứng xúc tác 27 Sơ đồ 1.3 Sơ đồ phản ứng mở vòng meso-epoxit với tác nhân amin thơm 28 Sơ đồ Sơ đồ tổng quát tổng hợp phức chất salen 85 Sơ đồ Sơ đồ tổng quát nghiên cứu phản ứng epoxy hóa xúc tác 85 c Sơ đồ 3 Sơ đồ tổng quát nghiên cứu phản ứng mở vòng bất đối xứng dẫn xuất artemisinin 86 Sơ đồ Sơ đồ tổng quát tổng hợp hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu nối este-triazol 86 Sơ đồ Sơ đồ tổng quát tổng hợp hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu nối amit - triazol 87 Sơ đồ Sơ đồ tổng quát tổng hợp hợp chất kiểu artesunat – triazol 87 Sơ đồ 3.1 Sơ đồ tổng hợp salicylandehit 110a, 110c 110d 88 Sơ đồ 3.1 Cơ chế phản ứng tổng hợp 110a, 110c 110d 88 Sơ đồ 3.2 Sơ đồ tổng hợp ligand salen 111a, 111b, 111c 111d 91 Sơ đồ 3.3 Sơ đồ tổng hợp phức chất salen 94 Sơ đồ 3.9 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất artemisinin 120a-e 133 Sơ đồ 3.9 Sơ đồ tổng hợp hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu nối amit – triazol 137 Sơ đồ 3.9 Tổng hợp hợp chất artemisinin – triazol 141 d DANH MỤC HÌNH Hình Cấu trúc cách đánh số artemisinin Hình Hệ xúc tác Sharpless, Porphyrin Salen Hình Các Artemisinin mục tiêu tổng hợp Hình 1.1.1 Cấu trúc artemisinin số dẫn xuất bán tổng hợp Hình 1.1.2 Một số dẫn xuất ete este dihydroartemisinin Hình 1.1.3 Cấu trúc dime artemisinin thông qua liên kết ete C-10 15 Hình 1.2 Cấu trúc xúc tác Katsuki xúc tác Jacobsen 19 Hình 1.2 Cấu trúc xúc tác 68-75 20 Hình 1.2 Cấu trúc xúc tác 76 20 Hình 1.2 Cấu trúc xúc tác 77-81 21 Hình 1.3 Cacbon bất đối Salen 22 Hình 1.3 Cấu trúc ligand phức Cr(III)-salen 23 Hình 1.3 Cấu trúc phức Cr(III)-salen azit 23 Hình 1.3 Ảnh hưởng kim loại chuyển tiếp đến phản ứng mở vòng bất đối xứng cyclohexen oxit với TMSN3 24 Hình 1.3 Cấu trúc xúc tác 82, ligand 83 24 Hình 1.3 Cấu trúc ligand salen 25 Hình 1.3 Cấu trúc xúc tác Co-calix-salen Mn-calix-salen 27 Hình 1.3 Xúc tác phức salen chứa kim loại cho phản ứng mở vòng amin 28 Hình 3.1 Phổ 1H-NMR hợp chất 110a 89 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR hợp chất 111a 91 Hình 3.2 Phổ IR hợp chất 111a 93 Hình 3.2 Phổ MS hợp chất 111a 93 Hình 3.3 Phổ IR hợp chất CuL2 (113a) 95 Hình 3.3 Phổ MS hợp chất CuL2 (113a) 95 Hình 3.3 Giản đồ phân tích nhiệt hợp chất CuL2 (113a) 96 Hình 3.3 Phổ UV-Vis hợp chất CoL4 (115b) 97 Hình 3.4 Tín hiệu cộng hưởng proton H12 H10 dẫn xuất ete-artemisinin 98 e Phụ lục 36 Phổ hợp chất 122a Phổ 1H-NMR hợp chất 122a Phổ IR hợp chất 122a 64-PL Phụ lục 37 Phổ hợp chất 122b Phổ 1H-NMR hợp chất 122b Phổ 13C-NMR hợp chất 122b 65-PL Phổ IR hợp chất 122b Phụ lục 38 Phổ hợp chất 122c Phổ 1H-NMR hợp chất 122c 66-PL Phổ 13C-NMR hợp chất 122c Phổ IR hợp chất 122c 67-PL Phụ lục 39 Phổ hợp chất 122d Phổ 1H-NMR hợp chất 122d Phổ 13C-NMR hợp chất 122d 68-PL Phổ IR hợp chất 122d Phụ lục 40 Phổ hợp chất 124a Phổ 1H-NMR hợp chất 124a 69-PL Phổ 13C-NMR hợp chất 124a Phổ IR hợp chất 124a 70-PL Phổ MS hợp chất 124a Phụ lục 41 Phổ hợp chất 124b Phổ 1H-NMR hợp chất 124b 71-PL Phổ 13C-NMR hợp chất 124b Phổ IR hợp chất 124b 72-PL Phổ MS hợp chất 124b Phụ lục 42 Phổ hợp chất 124c Phổ 1H-NMR hợp chất 124c 73-PL Phổ 13C-NMR hợp chất 124c Phổ IR hợp chất 124c 74-PL Phụ lục 43 Phổ hợp chất 124d Phổ 1H-NMR hợp chất 124d Phổ 13C-NMR hợp chất 124d 75-PL Phổ IR hợp chất 124d Phụ lục 44 Phổ hợp chất 124e Phổ 1H-NMR hợp chất 124e 76-PL Phổ 13C-NMR hợp chất 124e Phổ IR hợp chất 124e 77-PL Phổ MS hợp chất 124e 78-PL ... hóa bất đối xứng, tổng hợp bất đối dẫn xuất artemisinin sử dụng xúc tác Cu(I) Hình Các Artemisinin mục tiêu tổng hợp Với ý nghĩa cấp thiết thực tiễn trên, chọn đề tài: Nghiên cứu tổng hợp bất đối. .. Sơ đồ tổng quát tổng hợp phức chất salen 85 Sơ đồ Sơ đồ tổng quát nghiên cứu phản ứng epoxy hóa xúc tác 85 c Sơ đồ 3 Sơ đồ tổng quát nghiên cứu phản ứng mở vòng bất đối xứng dẫn xuất artemisinin. .. Kết tổng hợp hợp chất 117b không sử dụng xúc tác 110 3.6 Nghiên cứu phản ứng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất 11 với xúc tác 113 3.7 Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng