CEPHALOSPORIN R1 NH O H H S N O COOH Cephalosporin R2 1945: Cephalosporium acremonium Peni N, cephalosporin P1, cephalosporin C 7-aminocephalosporinic acid (7-ACA) H2N CH CH2CH2CH2 H COOH H C N S N1 O nhánh bên 7-aminoadipic H OAc O COOH Cephalosporin C Cepha C : - hoạt tính KK khiêm tốn, hoạt tính S aureus - bền với penicillinase Bacillus subtills Cephalosporin C (thiên nhiên) CEPHALOSPORIN BÁN TỔNG HỢP - Mở rộng phổ KK sang gram âm - Gia tăng khả kháng lại beta lactamase - Cải thiện dược động học Cephalosporin = Azetidin-2-on + dihydrothiazin (cephem) S NH + O azetidine-2-on S N HN O dihydrothiazine R1 NH O H H S N O cephem R2 COOH Cephalosporin DẪN CHẤT CEPHEM R1 NH O OCH3H S NH O R2 H N O R1 R1 H H2 C N O Cephamycin H R3 O O R2 COOH Oxacephem HH N H O N Carbacephem NH COOH O cefoxitin O R2 COOH NH Cl COOH latamoxef Loracarbef Khung cephalosporin nói chung bền penicillin acid β-lactamase  Cephalosprin I •NHÓM 1: cefalotin, •NHÓM 2: cefaloridin, cefazolin,… •NHÓM 3: cefalexin, cefadroxil, cefaclor,…  Cephalosprin hệ II Cefamandol, cefuroxim, cefoxitin…  Cephalosporin hệ thứ III Cefotaxim, ceftriaxon, cefixim, cefepim, moxalactam  Cephalosporin hệ thứ IV Cefpirom, cefipim Cephalosporin hệ thứ V DẪN CHẤT CEPHEM Liên quan cấu trúc – tác dụng R H R7 H X N O N R3 O COOH 7-aminocephalosporinic acid (7-ACA) H2N CH CH2CH2CH2 H COOH H C N S N1 O nhánh bên 7-aminoadipic H O Cephalosporin C COOH OAc ĐIỀU CHẾ Bán tổng hợp từ cephalosporin C 7-aminocephalosporinic acid (7-ACA) H2N CH CH2CH2CH2 H COOH H C N S N1 O nhánh bên 7-aminoadipic H O Cephalosporin C COOH OAc ĐIỀU CHẾ H H H N S R1 R1 PCl5 ROH O O Cl OAc R1 H 2O OR imino chloride imino ether CO2 SiMe3 protecting group H2 N H H O S O OAc R2 R H H H N S Cl O O Acid chloride CO2 H OAc CO2 H Range of cephalosporins 7ACA Tổng hợp 7ACA chất tương đồng cephalosporin : Cl : H H N R1 R1 N H R1 O PCl4 Cl H O Cl3 P Cl Cơ chế tạo imino chloride Cl O Cl3 P=O - R1 CO 2H H C N O R O H S N Me H O2 N Me N OH H S CH Me N CO2 Me CO2 Me S H O S Me H : OH CH3 CO 2Me Me N CO2 Me H -H OH S N H S H OH CH3 CO 2Me Tổng hợp 3-methyl cephalosporin từ penicillin H N CH3 CO 2Me S CH3 CO 2Me Phổ kháng khuẩn Cephalosporin III • Hoạt tính mạnh vi khuẩn gram (-) • Trên chủng gram (+) hiếu khí có thay đổi • Hoạt tính chủ yếu Enterobacterie đa đề kháng: cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, moxalactam • Cefotaxim có MIC thấp với Enterobacterie đa đề kháng, Haemophilus influenzae Neisseria (meningitidis gonorrhoeae) Cefotaxim tác động vi khuẩn gram âm (trừ Pseudomonas aeruginosae) tốt từ 10 đến 100 lần so với cephalosporin cổ điển Phổ kháng khuẩn Cephalosporin III • Cefmenoxim ceftriaxon hoạt tính mạnh Proteus mirabilis, Haemophilus, Neisseria • Cefoperazon, Ceftazidim, Cefsulodin có hoạt tính đặc biệt P aeruginosae Cephalosporin hệ thứ IV N N H2 N S R1 R2 - OR H H H N S O N CH N CH H 3C Cef pirom R2 O COOH N Cef epim Cefpirom (1994) C3: cyclopentenopyridin  tăng hoạt tính kháng cầu khuẩn gram (+) enterobacterie, VK tiết cephalosporinase Cefepim (1994) C3: 3-(N-methylpyrrolidin) Cephalosporin hệ thứ IV S N N H2 N CH3 N O HH H N S O N O O N N N O Cefozopran (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetyl]amino]3-(imidazo[2,3-f ]pyridazin- 4-ium-1-ylmethyl)-8-oxo-5-thia1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate Cephalosporin hệ thứ IV S N H 2N CH N O HH H N S O N O O N O Cefquinome 1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-2-carboxy-8-oxo5-thia-1-azabicyclo[4.2.0-oct-2-en-3-yl]methyl]5,6,7,8-tetrahydroquinolinium inner salt CHỈ ĐỊNH CHUNG • Cephalosporin hệ 2: - dự phòng phẫu thuật trường hợp có nguy nhiễm Staphylococcus sau mổ - dùng trường hợp nhiễm trùng bệnh viện… • Cephalosporin hệ 4: • - điều trò nhiễm trùng Pseudomonas • - điều trò nhiễm trùng chưa xác đònh đặc biệt nặng: nhiễm trùng não, đường tiểu trên, sản phụ khoa, hô hấp, tiêu hóa vùng bụng, nhiễm trùng máu mắc phải bệnh viện… ĐỘC TÍNH • Dò ứng: Penicillin • Độc tính với thận: đặc biệt cefaloridin, phối hợp với kháng sinh khác có độc tính thận • Rối loạn máu tác động antabuse, tránh dùng chung với rượu Các cepha có chứa nhóm tetrazolthiomethyl Cephalosporin hệ thứ V N S N H 2N N OH HH H N S O N N NH O O O O Ceftobiprole (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-ylidene)- 2-nitroso-1-oxoethyl]amino]8-oxo-3-[(E)-[2-oxo-1-[(3R)- 3-pyrrolidinyl]-3-pyrrolidinylidene]methyl]5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid -Ceftobiprole inhibits the 2a penicillin-binding protein (PBP 2a) of Methicillinresistant Staphylococcus aureus and the PBP 2of Streptococcus pneumoniae as well as the classic PBP2 of MSSA - Ceftobiprole is resistant to staphylococcal β-lactamase Ceftobiprole medocaril Ceftobiprole medocaril (BAL-5788), a water-soluble cephalosporin prodrug, belongs to a new class of cephem antibiotics with activity against a wide range of gram-positive organisms, including MRSA and penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP), and gram-negative pathogenic bacteria CH N O HH H N S N S N NH O P OH HO O S N S O O N N CH O Ceftaroline fosamil (6R,7R)-7-[(2Z)-2-ethoxyimino-2-[5-(phosphonoamino)-1,2,4-thiadiazol -3-yl]acetyl]amino]-3-[4-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate - Ceftaroline fosamil (10/2010) is a fifth-generation cephalosporin antibiotic It is active against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Gram positive bacteria - It retains the activity of later generation cephalosporins having broad spectrum activity against Gram negative bacteria - It is currently being investigated for community-acquired pneumonia and complicated skin and skin structure infection Nghiên cứu KS chống lại VK đề kháng cepha 3, cách thay đổi tính thấm màng tế bào M-14659 MONOBACTAM R _ H N R O OH N O HOOC AZTREONAM HOOC O NH N Nocardicin A OH MONOBACTAM AZTREONAM Acid (Z)-2[[[(2-amino-4-thiazolyl)[[(2S,3S)-2-methyl-4-oxo-1sulfo-3-azetidinyl] carbamoyl]methylen]amino]oxy]-2-methyl propionic H OH CH3 (R) H OH H 2N (S) O H H 2N (S) O H H OH CH3 (R) H N OR H N O H 3C H 3C N (S) CH3 (S) N O SO3 H H 2N (S) (S) H H H 2N CH3 H 2N N COOH O H H H N (S) S H O CH3 (S) N O Aztreonam SO3 H AZTREONAM Acid (Z)-2[[[(2-amino-4-thiazolyl)[[(2S,3S)-2-methyl-4-oxo-1sulfo-3-azetidinyl] carbamoyl]methylen]amino]oxy]-2-methyl propionic Phổ kháng khuẩn • Aztreonam hoạt tính vi khuẩn gram (+) • Hoạt tính vi khuẩn gram âm tương đương với cephalosporin III: Enterobacterie, H influenzae, Pseudomonas, Neisseria menigitidis… COOH N O H N S N H2 N O N O SO3 H Aztreonam COOH COOH N N O H N OCONH2 S N H2 N O O SO3 H Carumonam (2-carbamoyloxymethyl) Cải thiện tác động Enterobacteriaceae H N S N N O H2 N O N O SO3 H Tigemonam 2,2-dimethyl mạnh gram âm ; bền với β-lactamase; hấp thu tốt qua đường uống [...]... Hemophilus influenzae Cephalosporin thế hệ thứ III Xuất hiện từ 1980, nhiều tiến bộ so với các thế hệ trước: • Mạnh hơn đối với vi khuẩn gram âm, MIC thấp • Phân phối tốt ở những vùng cephalosporin I và II không đến được • Nhóm này gồm những kháng sinh sử dụng chủ yếu bằng đường tiêm nhưng cũng có vài phân tử hoạt tính khi dùng uống Cephalosporin thế hệ thứ III -Sulfocephalosporin SO3 H H N NH 2 C O S... cefoxitin Cephalosprin thế hệ II cefamandol, cefuroxim, cefoxitin, cefotetan, cefaclor, loracarbef O NH 2 HH N H O Cefaclor Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis * Haemophilus influenzae loracarbef Cl COOH Cephalosprin thế hệ II Phổ kháng khuẩn • Trên cầu khuẩn gram (+) không bằng cephalosporin I • Trên cầu khuẩn gram (-) cephalosporin II mạnh hơn cephalosporin... Pseudomonas Cephalosprin thế hệ II cefamandol, cefuroxim, cefoxitin, cefotetan, cefaclor, loracarbef Những phân tử có cấu trúc thay đổi, Có đặc tính kháng lại beta lactamase - Hypothrombinemie - Antabuse Cefamandol nafat (họat tính tốt trên enterobacter và H influenzae) Sự este hóa khắc phục tính không bền của cefamandol khi được bảo quản ở dạng khô Cephalosprin thế hệ II cefamandol, cefuroxim, cefoxitin,... Ar O Anti ( Not stabilizing against many beta-lactamse ) : Cephalosprin thế hệ II cefamandol, cefuroxim, cefoxitin, cefotetan, cefaclor, loracarbef Sodium (6R,7S)-3-[(carbamoyloxy)methyl]-7-methoxy-8oxo-7-[[(thiophen-2-yl)acetyl]amino]-5-thia-1azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate (Cefoxitin natri) Cephalosprin thế hệ II cefamandol, cefuroxim, cefoxitin, cefotetan, cefaclor, loracarbef (7S)-7-[(4-Carbamoylcarboxymethylene-1,3-dithietan-2yl)carboxamido]-7-methoxy-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic... O O O ON R3 O O cefsulodin O S C CO2H cefsulodin (rất bền đối với β- lactamase) Sodium 3-(4-carbamoylpyridiniomethyl)-7[(2R)-2-phenyl-2-sulphoacetamido]-3cephem-4-carboxylate Cephalosporin thế hệ thứ III Ureido cephalosporin cefoperazon (7R)-7-[(R)-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarboxamido)-2-(4hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3cephem-4-carboxylic acide