Đang tải... (xem toàn văn)
Tài liệu về miễn dịch chương 5.
Chương CÁC TẾ BÀO CHỦ YẾU CỦA HỆ THỐNG MIỄN DỊCH Hình 5.1 Tóm tắt đáp ứng miễn dịch in vivo Kháng nguyên tế bào có tua bắt giữ tập trung vào hạch lymphơ, chúng hoạt hóa tế bào lymphơ Tế bào T hiệu T nhớ hình thành hạch vào tuần hồn để đến mô ngoại biên Kháng thể sản xuất quan lymphơ đưa vào máu để tiếp cận kháng nguyên nơi Tế bào nhớ vào tuần hồn dừng chân quan lymphô mô khác Đáp ứng miễn dịch thu phát triển qua nhiều bước liên tục mà bước cần đến tính chất đặc biệt khác tế bào mô miễn dịch Các giai đoạn chủ yếu đáp ứng vai trò tế bào mơ khác trình bày Hình 5.1 Tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch thu bao gồm lymphô bào đặc hiệu kháng nguyên, tế bào trình diện kháng nguyên loại tế bào hiệu có chức loại bỏ kháng nguyên Những tế bào giới thiệu Chương 1, chúng tơi mơ tả hình thái học đặc điểm chức lymphô bào tế bào trình diện kháng ngun giải thích tế bào tổ chức mô lymphơ Số lượng số tế bào trình bày Bảng 5.1 Mặc dù tế bào tìm thấy máu nơi chúng phản ứng với kháng nguyên mô lymphô mô khác Điều khơng gây biến đổi số lượng bạch cầu lưu động Bảng 5.1 Số lượng bình thường tế bào bạch cầu máu Tế bào bạch cầu - Trung tính - Ái toan - Ái kiềm - Lymphơ - Mơnơ Trị trung bình/1 microlit 7.400 4.400 200 40 2.500 300 Giới hạn bình thường 4.500 – 11.000 1.800 – 7.700 – 450 – 200 1.000 – 4.800 200 – 800 5.1 Tế bào lymphô Tế bào lymphô loại tế bào thể có khả nhận diện cách đặc hiệu phân biệt định kháng nguyên Chúng chịu trách nhiệm hai đặc điểm đáp ứng miễn dịch thu được, tính đặc hiệu tính nhớ miễn dịch Có nhiều chứng đưa để chứng minh cho vai trị lymphơ bào với tư cách tế bào trung gian miễn dịch thu 5.1.1 Hình thái học Các tế bào lymphô nguyên vẹn, tức lymphô bào chưa tiếp xúc với kháng nguyên trước nhà hình thái học gọi tế bào lymphơ nhỏ Tế bào có đường kính 8-10μm, có nhân lớn, với chất nhiễm sắc đậm đặc vành bào tương mỏng chứa ti thể, ribosom lysosom, khơng có tiểu quan chun mơn hố (Hình 5.2) Trước có kích thích kháng nguyên, tế bào lymphô nhỏ trạng thái nghỉ, hay gọi trạng thái G0 chu kỳ tế bào Khi có kích thích, lymphơ bào nhỏ chuyển sang giai đoạn G1 Chúng trở nên lớn (đường kính 1012μm), có nhiều bào tương hơn, có tiểu quan gia tăng lượng RNA bào tương; lúc gọi tế bào lymphơ lớn, hay ngun bào lymphơ (Hình 5.2) Hình 5.2 Hình thái học lymphơ bào A Hình ảnh kính hiển vi quang học lymphơ bào tiêu máu ngoại vi B Hình ảnh kính hiển vi điện tử tế bào lymphơ nhỏ C Hình ảnh kính hiển vi điện tử tế bào lymphô lớn (nguyên bào lymphô) 5.1.2 Các loại tế bào lymphô Tế bào lymphô bao gồm nhiều tiểu quần thể khác khác biệt chức năng, sản phẩm protein khơng phân biệt hình thái (Bảng 5.2) Tính đa dạng tế bào lymphơ giới thiệu Chương Tế bào B tế bào sản xuất kháng thể Chúng có tên lồi chim chúng trưởng thành quan gọi Bursa Fabricius (túi Fabricius) Ở lồi có vú, khơng có quan tương đương với bursa giai đoạn đầu trưởng thành tế bào B xảy tuỷ xương (bone marrow) Như gọi tên tế bào B để tế bào xuất phát từ “bursa” “bone marrow” Tế bào T tế bào trung gian miễn dịch tế bào, đặt tên tế bào tiền thân chúng sau sinh tuỷ xương di cư đến trưởng thành tuyến ức (thymus) Tế bào T có hai tiểu quần thể chính, tế bào T giúp đỡ tế bào T gây độc Cả tế bào B tế bào T có thụ thể kháng ngun phân bố theo clơn, có nghĩa clôn tế bào mang tính đặc hiệu kháng nguyên khác nhau, tế bào clơn có thụ thể giống khác với thụ thể tế bào clôn khác Gen mã hoá cho thụ thể kháng nguyên tế bào B tế bào T hình thành tái tổ hợp đoạn DNA suốt thời kỳ phát triển tế bào Sự tái tổ hợp thân (somatic) tạo hàng triệu gen thụ thể khác điều dẫn đến hình thành kho chứa đa dạng tế bào lymphô Tế bào giết tự nhiên quần thể thứ ba lymphơ bào, có thụ thể khác với tế bào B T chức chủ yếu miễn dịch bẩm sinh Protein màng tế bào lymphơ xem dấu ấn kiểu hình (phenotypic marker) để phân biệt quần thể lymphơ với chức khác (Bảng 5.2) Ví dụ, đa số tế bào T giúp đỡ mang protein bề mặt gọi CD4, đa số tế bào T gây độc mang phân tử bề mặt có tên CD8 Người ta dùng kháng thể đặc hiệu cho phân tử để phát chúng phân biệt quần thể lymphô Nhiều protein bề mặt ban đầu phát với tư cách dấu ấn kiểu hình để phân biệt tiểu quần thể sau người ta lại thấy chúng mang chức khác Người ta thống với dùng thuật ngữ CD để gọi tên phân tử bề mặt CD viết tắt “Cluster of Differentiation” có nghiã nhóm biệt hố; từ lịch sử dùng để nhóm kháng thể đơn clơn đặc hiệu cho dấu ấn q trình biệt hố lymphơ bào Hệ thống CD giúp gọi tên cách đồng phân tử bề mặt tế bào lymphô, tế bào trình diện kháng nguyên, nhiều loại tế bào khác hệ thống miễn dịch Bảng danh mục dấu ấn CD trình bày trang web: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/prow/ Bảng 5.2 Các quần thể lymphô bào Loại TB T giúp đỡ T gây độc Tế bào B Tế bào NK Chức Thụ thể KNguyên Dấu ấn Kích thích phát triển biệt hố tế bào B; Hoạt hoá đại thực bào cytokin Giết tế bào nhiễm virus, tế bào u; Thải ghép dị loài Sản xuất kháng thể αβ heterodimer CD3+, CD4+, CD8- αβ heterodimer Giết tế bào nhiễm virus, tế bào u; Gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể Thụ thể tế bào giết giống Ig CD3+, CD4-, CD8+ FcR, MHC II, CD19, CD21 FcRγ (CD16) Kháng thể (Ig) bề mặt Phần trăm tổng số lymphô bào Máu Hạch Lách 50-60 50-60 50-60 20-25 15-20 10-15 10-15 20-25 40-45 ~10 Hiếm ~10 5.1.3 Sự phát triển tế bào lymphô Cũng tất tế bào máu khác, tế bào lymphô xuất thân từ tế bào mầm tuỷ xương Tế bào lymphô phải qua bước trưởng thành phức tạp để cuối có thụ thể kháng nguyên bề mặt hình thành đặc diểm chức hình thái riêng cho (Hình 5.3) Tế bào B hồn tất thời kỳ trưởng thành tuỷ xương, cịn tế bào T trưởng thành tuyến ức Sau trưởng thành tế bào lymphô rời khỏi tuỷ xương tuyến ức để vào hệ tuần hoàn tập trung thành đám quan lymphô ngoại biên Những tế bào trưởng thành gọi tế bào lymphô nguyên vẹn (naive) Quần thể tế bào lymphơ ngun vẹn trì với số lượng ổn định nhờ cân tế bào đến từ tuỷ xương tế bào chết không tiếp xúc kháng nguyên Chức tế bào lymphô nguyên vẹn nhận diện kháng nguyên tạo đáp ứng miễn dịch thu Tế bào không tiếp xúc với kháng nguyên chết theo phương thức “chết lập trình” (apoptosis) Thời gian nửa đời sống tế bào lymphô nguyên vẹn vào khoảng 3-6 tháng loài chuột năm loài người Người ta cho sống tế bào lymphơ ngun vẹn trì nhờ nhận diện yếu kháng nguyên thân Như vậy, tế bào nhận tín hiệu đủ để trì sống chúng khơng đủ để kích thích chúng biệt hố thành tế bào hiệu Bản chất tự kháng nguyên tham gia vào sống cịn tế bào lymphơ cịn chưa biết rõ Người ta biết thụ thể kháng nguyên tế bào lymphô nguyên vẹn không cần cho việc nhận diện kháng nguyên lạ để biệt hố thành tế bào hiệu mà cịn cần cho tồn tế bào trạng thái nguyên vẹn Ngoài ra, số protein tế bào tiết gọi cytokin cần cho sống tế bào lymphơ ngun vẹn Hình 5.3 Sự trưởng thành tế bào lymphô Sự trưởng thành tế bào lymphô từ tế bào mầm tuỷ xương xảy quan lymphô trung ương đáp ứng miễn dịch kháng nguyên lạ xảy quan lymphơ ngoại biên 5.1.4 Sự hoạt hố tế bào lymphô Trong đáp ứng miễn dịch thu được, tế bào lymphơ ngun vẹn hoạt hố kháng ngun kích thích khác để biệt hố thành tế bào hiệu tế bào nhớ (Hình 5.4) Sự hoạt hố tế bào lymphơ trải qua loạt bước nối tiếp Sinh tổng hợp protein Ngay sau kích thích, tế bào lymphơ bắt đầu chép gen mà trước vốn yên lặng tổng hợp loạt protein Những protein gồm: cytokin (trong tế bào T) chất kích thích phát triển biệt hố tế bào lymphơ tế bào hiệu khác; thụ thể cytokin làm cho tế bào lymphô đáp ứng tốt với cytokin; nhiều protein khác tham gia vào việc chép gen phân chia tế bào Tăng sinh tế bào Khi đáp ứng với kháng nguyên yếu tố tăng trưởng, tế bào lymphô đặc hiệu kháng nguyên chuyển sang thời kỳ phân bào tạo nên tăng sinh mạnh mẽ clôn tế bào đặc hiệu kháng nguyên, tượng gọi phát triển clôn (clonal expansion) Trong số trường hợp nhiễm trùng virus cấp, số lượng tế bào T đặc hiệu virus tăng lên 50.000 lần, từ số lượng (chưa kích thích) phần triệu lymphơ bào đến 1/10 vào thời điểm nhiễm trùng đỉnh cao Đây ví dụ điển hình phát triển clơn đáp ứng miễn dịch chống vi sinh vật Hình 5.4 Các giai đoạn hoạt hố lymphơ bào Tế bào lymphơ B ngun vẹn (hình trên) tế bào lymphơ T nguyên vẹn (hình dưới) đáp ứng với kháng nguyên tín hiệu thứ hai cách tăng sinh biệt hoá thành tế bào hiệu tế bào nhớ Tình trạng cân nội mơi trì tế bào đặc hiệu kháng nguyên bị chết tượng “chết lập trình” Sự biệt hố thành tế bào hiệu Một số tế bào lymphô kháng ngun kích thích biệt hố thành tế bào hiệu có chức loại bỏ kháng nguyên Tế bào hiệu bao gồm tế bào T giúp đỡ, tế bào T gây độc, tế bào B tiết kháng thể Các tế bào T giúp đỡ sau biệt hoá mang bề mặt phân tử protein dùng để tương tác với đầu nối tương ứng (ligand) tế bào khác (như đại thực bào, tế bào B), đồng thời chúng tiết cytokin để hoạt hoá tế bào khác Tế bào T gây độc sau biệt hoá mang hạt chứa protein giết virus tế bào ung thư Lymphơ bào B biệt hố thành tế bào sản xuất tiết kháng thể Một số tế bào tiết kháng thể nhận diện tương bào (plasma cell) Chúng có nhân đặc biệt, bào tương lớn chứa mạng lưới nội bào dày đặc, mang nhiều hạt; nơi tổng hợp kháng thể, protein màng protein tiết Tế bào có phức hợp Golgi đặc biệt nằm quanh nhân nơi phân tử kháng thể chuyển thành thể dạng cuối trước tiết ngồi (Hình 5.5) Người ta ước tính rằng, khoảng nửa số RNA thông tin (mRNA) tương bào chịu trách nhiệm mã hoá cho protein kháng thể Tương bào phát triển quan lymphô, nơi đáp ứng miễn dịch xảy thường di chuyển đến tuỷ xương số tương bào sống lâu kể sau kháng nguyên loại bỏ Phần lớn tế bào hiệu sau biệt hố có đời sống hạn chế khơng tự đổi Hình 5.5 Hình thái tương bào A Hình ảnh kính hiển vi quang học tương bào mơ B Hình ảnh kính hiển vi điện tử tương bào Sự biệt hoá thành tế bào nhớ Một số tế bào lymphô B T biệt hố thành tế bào nhớ có chức tạo đáp ứng miễn dịch nhanh mạnh tiếp xúc lại với kháng nguyên lần thứ hai trở Tế bào nhớ tồn cách yên lặng nhiều năm sau kháng nguyên loại bỏ Người ta chứng minh có số tế bào nhớ không cần nhận diện kháng nguyên mà tồn lâu dài in vivo Tế bào nhớ có mang bề mặt protein giúp phân biệt chúng với tế bào nguyên vẹn tế bào hiệu hoạt hoá người ta chưa rõ protein bề mặt dấu ấn riêng tế bào nhớ (Bảng 5.3).Tế bào B nhớ thể số lớp (tức isotyp) Ig màng IgG, IgE, IgA Đây kết trình chuyển đổi (switch) isotyp tế bào B ngun vẹn có IgM IgD So với tế bào T nguyên vẹn, tế bào T nhớ mang nhiều phân tử kết dính (adhesion molecule) hơn, ví dụ integrin, CD44 phân tử thúc đẩy di chuyển tế bào nhớ đến nơi nhiễm trùng Ở người, đa số tế bào T nguyên vẹn mang dạng đồng phân 200 kD phân tử bề mặt có tên CD45, phân tử có chứa đoạn protein mã hố exon có tên gọi A Dạng đồng phân CD45 nhận diện kháng thể đặc hiệu đoạn mã hoá A nên gọi CD45RA (R có nghĩa hạn chế restricted) Ngược lại, đa số tế bào T nhớ T hoạt hố mang dạng đồng phân 180 kD CD45 exon A RNA bị cắt đi, dạng đồng phân có tên CD45RO Tuy nhiên, dùng cách để phân biệt tế bào T nguyên vẹn với tế bào T nhớ khơng ổn người ta thấy có chuyển đổi qua lại quần thể CD45RA+ CD45RO+ Tế bào nhớ đa dạng xét nhiều khía cạnh Một số có xu hướng di chuyển ngoại biên đến hạch lymphô tạo nên kho chứa tế bào lymphô đặc hiệu kháng ngun hoạt hố nhanh để tăng sinh biệt hoá thành tế bào hiệu tiếp xúc trở lại với kháng nguyên Các tế bào nhớ khác có xu hướng tồn niêm mạc lưu thơng máu để tập trung đến vị trí nhiễm trùng thể để nhanh chóng tạo tế bào hiệu giúp loại bỏ kháng nguyên Bảng 5.3 Tính chất tế bào lymphô nguyên vẹn, hiệu nhớ Di cư Số tế bào đáp ứng với kháng nguyên Chức hiệu Chu trình tế bào Thể protein bề mặt : - Thụ thể IL-2 lực cao - Thụ thể xuất xứ hạch ngoại biên (L-selectin, CD62L) - Phân tử kết dính : integrin, CD44 - Thụ thể chemokin: CCR7 - Dạng đồng phân CD45 (chỉ người) Hình thái Isotyp Ig màng Ái lực Ig sản xuất Chức hiệu Hình thái Lymphơ bào Lymphơ bào hoạt ngun vẹn hố hiệu Lymphơ bào T Đến hạch Đến mơ viêm ngoại biên Rất Nhiều Khơng Lymphơ bào nhớ Đến mơ viêm, niêm mạc Ít Khơng Khơng có Tiết cytokin, tiêu tế bào Có Ít Nhiều Ít Nhiều Ít Ít thay đổi Ít Nhiều Nhiều Ít Nhiều Thay đổi CD45RO, thay đổi CD45RA CD45RO Nhỏ, bào Lớn, nhiều bào tương tương Lymphô bào B IgM IgD Thường gặp IgG, IgA, IgE Tương đối Tăng q thấp trình đáp ứng miãùn dịch Khơng có Tiết kháng thể Nhỏ, bào Lớn, nhiều bào tương tương, tương bào +/- Nhỏ Thường gặp IgG, IgA, IgE Tương đối cao Khơng có Nhỏ Thụ thể chemokin: CXCR5 Nhiều Ít ? Cho đến nay, cịn nhiều câu hỏi chủ chốt xung quanh tế bào nhớ chưa giải đáp Chúng ta khơng biết kích thích làm cho số tế bào lymphô biệt hoá thành tế bào nhớ Chúng ta chưa biết làm mà tế bào nhớ sống cịn in vivo mà khơng cần kích thích kháng nguyên, tế bào nguyên vẹn lẫn hoạt hố “chết lập trình” khơng có kích thích thường xun kháng ngun yếu tố phát triển 5.2 Tế bào trình diện kháng nguyên Tế bào trình diện kháng nguyên tế bào chun mơn hố để bắt giữ vi sinh vật kháng nguyên khác, trình diện chúng cho tế bào lymphơ cung cấp tín hiệu để kích thích, tăng sinh biệt hố tế bào lymphơ Theo kinh điển, thuật ngữ tế bào trình diện kháng nguyên dùng để loại tế bào có chức trình diện kháng ngun cho tế bào lymphơ T Thể dạng tế bào trình diện kháng nguyên tham gia khởi động đáp ứng tế bào T tế bào hình (dendritic cell) Đại thực bào trình diện kháng nguyên cho tế bào T đáp ứng miễn dịch tế bào, cịn tế bào B làm chức trình diện kháng nguyên cho tế bào T giúp đỡ đáp ứng miễn dịch dịch thể Một loại tế bào chun mơn hố có tên tế bào hình vùng nang trình diện kháng nguyên cho tế bào B giai đoạn đặc biệt đáp ứng miễn dịch dịch thể 5.2.1 Tế bào hình Tế bào hình đóng vai trị quan trọng việc bắt giữ kháng nguyên tạo đáp ứng tế bào T kháng nguyên Tế bào hình tìm thấy lớp biểu bì đa số quan, chúng đặt tư sẵn sàng để bắt giữ kháng nguyên vận chuyển kháng nguyên đến quan lymphơ ngoại biên Đa số tế bào hình có nguồn gốc từ dịng tế bào mơ nơ gọi tế bào hình tuỷ (myeloid dendritic cell) 5.2.2 Thực bào đơn nhân Hệ thống thực bào đơn nhân bao gồm tế bào có chung nguồn gốc có chức thực bào Những tế bào thuộc hệ thống thực bào đơn nhân xuất phát từ tuỷ xương, lưu thông máu, sau trưởng thành biệt hố nhiều mơ khác (Hình 5.6) Loại tế bào vào máu ngoại biên sau rời tuỷ xương gọi tế bào mô nô, tế bào chưa biệt hố hồn tồn Tế bào mơ nơ có đường kính 10-15μm, có nhân hình hạt đậu, bào tương dạng hạt mịn có chứa tiêu thể, nang thực bào sợi làm khung đỡ cho tế bào (Hình 5.7) Khi chúng định vị mơ, tế bào trưởng thành trở nên đại thực bào Đại thực bào thay đổi hình dạng sau bị kích thích yếu tố bên vi sinh vật chẳng hạn Một số trở nên có nhiều bào tương gọi tế bào dạng biểu mơ (epithelioid cell) chúng có hình dạng giống tế bào biểu mơ da Đại thực bào hồ màng với tạo thành tế bào khổng lồ nhiều nhân Đại thực bào tìm thấy tất quan mô liên kết đặt tên khác tuỳ theo vị trí chúng Ví dụ hệ thần kinh trung ương chúng gọi tế bào thần kinh đệm (microglial cell); nằm thành xoang mạch máu gan gọi tế bào Kupffer, nằm phổi gọi đại thực bào phế nang; đại thực bào khổng lồ đa nhân xương gọi huỷ cốt bào (osteoclast) Thực bào đơn nhân hoạt động tế bào trình diện kháng nguyên đáp ứng miễn dịch tế bào Đại thực bào chứa vi sinh vật ăn vào trình diện kháng nguyên cho nhiều tế bào T hiệu khác Sau đó, tế bào T hiệu hoạt hoá đại thực bào để giết vi sinh vật Quá trình chế chủ yếu miễn dịch tế bào Đại thực bào ăn vi sinh vật có vai trị việc hoạt hoá tế bào T nguyên vẹn để tạo đáp ứng sơ cấp kháng nguyên vi sinh vật, thật tế bào hình tế bào khởi động miễn dịch sơ cấp hiệu Thực bào đơn nhân tế bào hiệu quan trọng miễn dịch bẩm sinh lẫn miễn dịch thu Chức hiệu chúng miễn dịch bẩm sinh thực bào vi sinh vật sản xuất cytokin để thu hút hoạt hoá tế bào viêm khác Đại thực bào có nhiều vai trị giai đoạn hiệu đáp ứng miễn dịch thu Như trình bày trên, miễn dịch tế bào, tế bào T kháng nguyên kích thích hoạt hoá đại thực bào để tiêu diệt vi sinh vật bị thực bào Trong miễn dịch dịch thể, kháng thể bao bọc opsonin hoá vi sinh vật thúc đẩy thực bào thông qua thụ thể kháng thể bề mặt đại thực bào Hình 5.6 Sự trưởng thành thực bào đơn nhân Thự c bào đơn nhân phát triển tuỷ xương, vào máu tên gọi tế bào mô nô, đến định vị mô thể tên gọi đại thực bào Chúng biệt hố thành nhiều dạng khác mơ khác Hình 5.7 Hình thái thực bào đơn nhân A Hình ảnh kính hiển vi quang học tế bào mơ nơ tiêu máu ngoại biên B Hình ảnh kính hiển vi điện tử tế bào mô nô máu ngoại biên C Hình ảnh kính hiển vi điện tử đại thực bào hoạt hoá cho thấy có nhiều nang thực bào quan bào tương 5.2.3 Tế bào hình vùng nang Tế bào hình vùng nang (follicular dendritic cell) tế bào có màng có nhiều chỗ lồi ra, diện trung tâm mầm nang lymphơ (vì có tên gọi tế bào hình vùng nang) hạch, lách mô lymphô niêm mạc Đa số tế bào hình vùng nang khơng xuất thân từ tuỷ xương khơng liên quan đến tế bào hình trình diện kháng nguyên cho tế bào T Tế bào hình vùng nang bắt giữ kháng nguyên gắn với kháng thể sản phẩm bổ thể trình bày kháng nguyên lên bề mặt để tế bào B nhận diện Điều giúp chọn lựa tế bào B hoạt hố tương ứng thụ thể kháng nguyên tế bào B có lực cao với kháng nguyên trình bày bề mặt tế bào hình vùng nang ... đoạn hiệu đáp ứng miễn dịch thu Như trình bày trên, miễn dịch tế bào, tế bào T kháng nguyên kích thích hoạt hoá đại thực bào để tiêu diệt vi sinh vật bị thực bào Trong miễn dịch dịch thể, kháng... động miễn dịch sơ cấp hiệu Thực bào đơn nhân tế bào hiệu quan trọng miễn dịch bẩm sinh lẫn miễn dịch thu Chức hiệu chúng miễn dịch bẩm sinh thực bào vi sinh vật sản xuất cytokin để thu hút hoạt... nhiệm hai đặc điểm đáp ứng miễn dịch thu được, tính đặc hiệu tính nhớ miễn dịch Có nhiều chứng đưa để chứng minh cho vai trị lymphơ bào với tư cách tế bào trung gian miễn dịch thu 5.1.1 Hình thái
