Chương II: Các phương pháp tạo liên kết carbon – carbon (Tiếp theo 2) II.4 Mannich phản ứng II 4.1 Khái niêm Phản ứng Mannich phản ứng ngưng tụ hơp chất có hứa H hoạt động (hydro mang tính axit) với aldehit amin amoniac, kết tạo nên hợp chất chứa nhóm aminometyl gọi bazơ Mannich R' R1 H + CHO R2 + HN HCl R'' R1 H C R2 N R' HCl R'' Môi trường phản ứng đa số axit, nên sản phẩm tạo dạng muối amin Trong tài liệu trước đây, phản ứng Mannich dành riêng cho phản ứng hợp chất chứa H hoạt động với formanldehit amin bậc nhất, bậc hai Nhưng hóa học ngày nay, phạm vi sử dụng phản ứng Mannich mở rộng cho aldehit khác,cũng hợp chất có H hoạt động hợp chất chứa liên kết C-H mà liên kết N-H, S-H, Se-H, P-H II.4.2 Cơ chế phản ứng H H + R1 CH O HN R' R2 C H OH R' N R'' R'' Hydroxymetylamin +H R' (+) (-H2O) R2 C N R'' cation aminometyl Trước hết amin cộng hợp với Cacbonyl aldehit để tạo dẫn xuất Hydroxymetylamin, tiếp môi trường axit hình thành cation aminometyl Cation tác nhân electrophyl công vào điện tử tự hợp chất chứa H hoạt động tạo bazơ Mannich: Phản ứng Mannich bình thường xảy phản ứng tính Nucleophyl amin mạnh hợp chất chứa Hidro hoạt động theo kiểu phản ứng Aldol (Điều giải thích từ este malonat, formaldehit dialkylamin tạo Bazơ Mannich tương ứng) II.4.3 Các tác nhân Phản ứng Mannich phản ứng đưa nhóm aminometyl vào hợp chất có hydro hoạt động Tác nhân phản ứng bao gồm aldehyt amin Có nhiều aldehyt tham gia phản ứng chủ yếu formaldehyt, amin gồm amin bậc hai, amin bậc amoniac II.4.4 Xúc tác Thông thường phản ứng cần tới xúc tác proton Có thể đảm bảo pH axit dung dịch nước axit clohydric axit sunfuric.Cũng đạt pH cần thiết cách cho amin vào dạng muối hydroclorua Trong trường hợp chất chứa C-H có tính axit yếu , môi trường phan ứng cần thiết có độ pH gần trung tính , lúc dùng axit axetic để điều chỉnh pH môi trường, chí có lúc không cần tới việc axit hóa Mỗi phản ứng Mannich có riêng pH tối ưu nó, phản ứng định cần sử dụng dung dịch đệm (buffer) để đảm bảo pH phản ứng II.4.5 Phạm vi ứng dụng Trong phản ứng Mannich, hợp chất chứa C-H hoạt động khác (R-H) phản ứng với andehit (R-CHO) hợp chất main khác (HNRR), tạo số lượng hợp chất vô lớn Vì phản ứng Mannich coi số trình thường sử dụng công nghiệp tổng hợp hợp chất hữu công nghiệp hóa dược Một số hợp chất bazo Mannich sử dụng để trực tiếp làm hoạt chất cho dược phẩm (hóa dược), nhiều chất khác tiếp tục biến đổi thành sản phẩm có giá trị khác Quá trình aminometyl hóa ( tiến hành phản ứng Mannich) thực nhiều loại hợp chất chứa hydro linh động (hoạt động ), từ liên kết C-H khác sản xuất xeton, aldehit, axit, phenol, hợp chất dị vòng, từ alkin, nitroalcan, từ liên kết N-H số amin, amit, từ S-H số dẫn xuất thiol, từ Se-H số dẫn xuất selenophenol, từ P-H số dẫn xuất photphinic, tương ứng có trình kèm C-aminometyl hóa, Naminometyl hóa, S-aminometyl hóa, Seaminometyl hóa P-aminometyl hóa II.4.6 Các phản ứng C-aminometyl hóa (phản ứng Mannich hợp chất chứa CH hoạt động) - Dialkyl xeton, aryl alkyl xeton, xycloalcanon amino-metyl hóa aldehit (chủ yếu formaldehit) amin bậc nhất, amin bậc hai, ammoniac, sản phẩm thu sản phẩm lần, lần lần tùy thuộc vào tỉ lệ chất tác nhân phản ứng (aldehit amin) Nếu tỷ lệ 1:1:1 thu hỗn hợp amin bậc 1, bậc 2, bậc 3: C6H5COCH3 + NH4Cl C6H5CH2CH2NH2 + CH2O -H2O C6H5COCH2 (C6H5CH2CH2)NH CH2 NH2 + NH3 HCl Nhưng cho aryl alkyl xeton tác dung vơi formaldehit amin bậc hai, sản phẩm nhận lần thế: Khi thực phản ứng Mannich diarakyl xeton với amin khác tỷ lệ tác nhân khác cho sản phẩm khác nhau: Các hợp chất dị vòng chứa C-H hoạt động tham gia phản ứng Mannich Ví dụ điều chế gramin, nguyên liệu để tổng hợp triptamin, theo quy trình công nghiệp người ta cho indol tác dụng với formaldehit dimetylamin: CH2N(CH3)2 + N CH2O + NH(CH3)2 H Các hợp chất alkin chứa C-H hoạt động cho phản ứng amino-metyl hóa: N Gramin H Trên hợp chất nitro-alkan chứa C-H hoạt động thực phản ứng phản ứng Mannich II.4.7 N-aminometyl hóa Một số amin đặc biệt chứa N-H hoạt động thực phản ứng Mannich Loại phản ứng đặc biệt sử dụng có hiệu để điều chế dẫn xuất bisamin metylen: Phản ứng Aminometyl hóa thực số dẫn xuất Cacboxamit (amit): Trường hợp hợp chất có chứa nhiều Hidro hoạt động từ liên kết khác (vừa có C-H, vừa có N-H), tùy hoạt lực khác chúng mà cho sản phẩm có chứa nhóm aminometyl tất nhóm có Hydro hoạt động: II.4.8 S-aminometyl hóa Phản ứng Mannich thực thành công số dẫn xuất thiophenol liên kết S-H: II.4.9 Se-aminometyl hóa Cũng giống thiophenol, dẫn xuất selenophenol tiến hành phản ứng aminometyl hóa sản phẩm tương ứng: II.4.10 P-aminometyl hóa Phosphin số dẫn xuất hữu phản ững với formaldehit amin bậc amoniac hợp chất aminometyl photphin: Tương tự, axit photphorơ dẫn xuất phản ứng với aldehit amin amoniac cho dẫn xuất aminometyl photphonic với hiệu suất cao: II.4.11 Cách thực phản ứng Thường để đưa nhóm aminometyl vào phân tử chứa hydro hoạt động cho mol hợp chất chứa H hoạt động phản ứng với 1,05 đến 1,1 đương lượng mol amin 1,5 đến mol aldehit Thời gian cần để kết thúc phản ứng kéo dài từ vài phút đến vài Nhiệt độ phản ứng từ 50 đến 100 C tùy thuộc độ sôi dung môi dùng phản ứng Nếu làm lạnh mà sản phẩm kết tinh kết tủa lọc, không bão hòa muối ăn để đưa dạng kết tủa Nếu muối hydro clorua sản phẩm tan dung dịch nước kiềm hóa để giải phóng sản phẩm dạng bazơ Mannich để kết tủa để dùng dung môi hữu chiết lấy bazơ Trường hơp phản ứng xảy yếu, cho toàn lượng aldehit vào lúc từ đầu làm nóng cho phản ứng xảy Trường hợp aldehit sử dụng paraformaldehit toàn parafomaldehit thành phần nguyên liệu khác cho vào từ đầu, dung dịch HCl phải cho vào từ từ làm nhiều lần II.4.12 Một số ví dụ Synthesis of kaempferide (1) and its Mannich base derivatives 2-10 OH HO O OH OH a O HO O rutinose OH OH OCH3 b H3CO O OH O OH OCH3 O OH quercetin rutin OCH3 O OCH3 c H3CO O OCH3 OCH3 R1 N R2 OH O 1-8 NR1R2 = N(CH3)2 NR1R2 = N(CH2CH3)2 NR1R2 = N(CH2CH2CH3)2 NR1R2 = N NR1R2 = N NR1R2 = N OH O NR1R2 = N NR1R2 = N N CH3 Reagent and conditions :a H+, H2O, reflux; b (CH3)2SO4, K2CO3, NaH, acetone, reflux；c CH3OH or (CH3)2CH(OH), HCHO(aq), HCl, NHR1R2, Microwave, 700W, 70℃ - Scheme The synthetic route of 5-hydroxy-3,7,3',4'-tetramethoxyflavone Mannich base derivatives 1-8 -1 IC50(μmol•L ) Compounds Compounds -1 IC50(μmol•L ) 232.4 4.04 ﹥500 ﹥500 9.78 182.5 124.3 ﹥500 0.238 neoeserine methyl sulfate* 1.39 -1 Table Half-inhibitory concentration [IC (μmol•L )] of compound 1-9 to AChE 50 Reagents and conditions: (a) 6-chloropurine, N3-Bz-uracil, or N3-Bz-thymine, PPh3, DEAD, THF, °C, h; (b) TBAF, THF, °C, 15min; (c) NH3/MeOH, 80 °C; (d) CH3NH2, MeOH, 80 °C; (e) 2-mercaptoethanol, NaOMe, MeOH; (f) NH3/MeOH, rt; (g) (i) Ac2O, pyridine, (ii) 1,2,4-triazole, POCl3, (iii) NH4OH, 1,4-dioxane, (iv) NH3, MeOH; (h) Ac2O, pyridine, rt; (i) NaH, Pd(PPh3)4, DMF, 40 °C [...]... base derivatives 2- 10 OH HO O OH OH a O HO O rutinose OH OH OCH3 b H3CO O OH O OH OCH3 O OH quercetin rutin OCH3 O 9 OCH3 c H3CO O OCH3 OCH3 R1 N R2 OH O 1-8 1 NR1R2 = N(CH3 )2 2 NR1R2 = N(CH2CH3 )2 3 NR1R2 = N(CH2CH2CH3 )2 5 NR1R2 = N 6 NR1R2 = N 7 NR1R2 = N OH O 4 NR1R2 = N 8 NR1R2 = N N CH3 Reagent and conditions :a H+, H2O, reflux; b (CH3)2SO4, K2CO3, NaH, acetone, reflux；c CH3OH or (CH3)2CH(OH), HCHO(aq),...Dẫn xuất Phenol chứa C-H hoạt động cũng có thể minometyl hóa, tùy thuộc tỷ lệ các thành phần tác nhân sử dụng trong phản ứng ta sẽ thu được các sản phẩm khác nhau: OH H2 C OH +CH2O/R-NH2 NHR 1:1 O N R 2: 1 +CH2O/R-NH2 OH OH N R Các dẫn xuất của axit cacboxylic chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng Mannich Các hợp chất dị vòng chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng Mannich Ví dụ về điều... dimetylamin: CH2N(CH3 )2 + N CH2O + NH(CH3 )2 H Các hợp chất alkin chứa C-H hoạt động cũng cho phản ứng amino-metyl hóa: N Gramin H Trên các hợp chất của nitro-alkan chứa C-H hoạt động cũng thực hiện được phản ứng được phản ứng Mannich II.4.7 N-aminometyl hóa Một số amin đặc biệt chứa N-H hoạt động cũng có thể thực hiện phản ứng Mannich Loại phản ứng này đặc biệt được sử dụng có hiệu quả để điều chế các dẫn... (CH3)2SO4, K2CO3, NaH, acetone, reflux；c CH3OH or (CH3)2CH(OH), HCHO(aq), HCl, NHR1R2, Microwave, 700W, 70℃ - Scheme 1 The synthetic route of 5-hydroxy-3,7,3',4'-tetramethoxyflavone Mannich base derivatives 1-8 -1 IC50(μmol•L ) Compounds Compounds -1 IC50(μmol•L ) 1 23 2.4 6 4.04 2 ﹥500 7 ﹥500 3 9.78 8 1 82. 5 4 124 .3 9 ﹥500 5 0 .23 8 neoeserine methyl sulfate* 1.39 -1 Table 1 Half-inhibitory concentration [IC... (amit): Trường hợp trong hợp chất có chứa nhiều Hidro hoạt động từ các liên kết khác nhau (vừa có C-H, vừa có N-H), tùy hoạt lực khác nhau của chúng mà cho sản phẩm có chứa nhóm aminometyl ở một hoặc tất cả các nhóm có Hydro hoạt động: II.4.8 S-aminometyl hóa Phản ứng Mannich cũng thực hiện thành công trên một số dẫn xuất thiophenol ở ngay liên kết S-H: II.4.9 Se-aminometyl hóa Cũng giống như thiophenol,... aminometyl hóa để cho các sản phẩm tương ứng: II.4.10 P-aminometyl hóa Phosphin và một số dẫn xuất hữu cơ của nó cũng phản ững với formaldehit và amin bậc nhất hoặc amoniac để cho các hợp chất aminometyl photphin: Tương tự, axit photphorơ và các dẫn xuất của nó cũng phản ứng với aldehit và amin hoặc amoniac cho các dẫn xuất aminometyl photphonic với hiệu suất khá cao: II.4.11 Cách thực hiện phản ứng... ứng với 1,05 đến 1,1 đương lượng mol amin và 1,5 đến 2 mol aldehit Thời gian cần để kết thúc 0 phản ứng có thể kéo dài từ vài phút đến một vài giờ Nhiệt độ phản ứng có thể từ 50 đến 100 C tùy thuộc độ sôi của dung môi dùng trong phản ứng Nếu làm lạnh mà sản phẩm kết tinh hoặc kết tủa thì lọc, nếu không thì bão hòa bằng muối ăn để có thể đưa về dạng kết tủa Nếu muối hydro clorua của sản phẩm tan trong... N3-Bz-uracil, or N3-Bz-thymine, PPh3, DEAD, THF, 0 °C, 1 h; (b) TBAF, THF, 0 °C, 15min; (c) NH3/MeOH, 80 °C; (d) CH3NH2, MeOH, 80 °C; (e) 2- mercaptoethanol, NaOMe, MeOH; (f) NH3/MeOH, rt; (g) (i) Ac2O, pyridine, (ii) 1 ,2, 4-triazole, POCl3, (iii) NH4OH, 1,4-dioxane, (iv) NH3, MeOH; (h) Ac2O, pyridine, rt; (i) NaH, Pd(PPh3)4, DMF, 40 °C ... bazơ Mannich để nó kết tủa hoặc để dùng dung môi hữu cơ chiết lấy bazơ Trường hơp phản ứng xảy ra yếu, có thể cho toàn lượng aldehit vào một lúc ngay từ đầu và làm nóng cho phản ứng xảy ra Trường hợp aldehit sử dụng là paraformaldehit thì toàn bộ parafomaldehit cùng các thành phần nguyên liệu khác cũng cho vào ngay từ đầu, duy chỉ dung dịch HCl phải cho vào từ từ làm nhiều lần II.4. 12 Một số ví dụ Synthesis