Nghiên cứu hiệu thuốc kháng HIV sở tương tác số chất ức chế protease với HIV protease lý thuyết Nguyễn Thu Hằng Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sĩ ngành: Hóa lí thuyết Hóa lí; Mã số: 60 44 31 Người hướng dẫn: PGS.TS Lê Kim Long Năm bảo vệ: 2013 Abstract: Tối ưu hóa hệ phân tử gồm chất ức chế protease amino axit HIV -1 protease Tính góc liên kết, độ dài liên kết, lượng liên kết hidro chất ức chế protease amino axit HIV -1 protease Dựa vào thông số liên kết hidro, đưa nhận xét kết luận mối liên hệ khả tương tác thuốc kháng HIV liên kết hidro Đưa hướng việc nghiên cứu thuốc kháng HIV Keywords: Hóa học; Hóa lý thuyết; Hóa lý; Thuốc kháng HIV Content MỞ ĐẦU Dịch AIDS ảnh hưởng đến triệu người toàn giới làm 22 triệu người chết AIDS gây HIV retrovirus công hệ thống miễn dịch người làm cho nạn nhân dễ bị nhiễm nhiều bệnh khác Do mức độ nghiêm trọng virus HIV, nhiều nghiên cứu dành để phát triển liệu pháp kháng virus Trong năm gần đây, chất ức chế protease chất ức chế men chép ngược nucleoside nghiên cứu phát triển Trong chất ức chế protease đóng vai trò quan trọng Mặc dù chất ức chế không chữa bệnh nâng cao chất lượng kéo dài tuổi thọ người bị nhiễm AIDS Đã có 2000 chất ức chế protease tạo có khoảng chất cấp phép sử dụng Việc tạo chất ức chế protease đem lại niềm hy vọng cho người bị bệnh AIDS tương lai tốt đẹp Trên giới có nhiều nghiên cứu chất ức chế protease, thường nhắc đến hiệu khả tương tác chất ức chế protease với protease HIV Để đánh giá hiệu chất ức chế, người ta dựa vào nhiều yếu tố có yếu tố quan trọng liên kết hidro amino axit HIV protease chất ức chế protease Chính vậy, lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu hiệu thuốc kháng HIV sở tương tác số chất ức chế protease với HIV protease lý thuyết” Đây hướng Trung tâm ứng dụng Tin học hóa học (CCC: Center for Computational Chemistry) Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội Đây hướng nghiên cứu có triển vọng Luận văn bao gồm phần sau: - Mở đầu - Chương 1: Tổng quan - Chương 2: Nguồn liệu công cụ tính toán - Chương 3: Kết thảo luận - Kết luận tài liệu tham khảo Nội dung nghiên cứu: - Tối ưu hóa hệ phân tử gồm chất ức chế protease amino axit HIV -1 protease - Tính góc liên kết, độ dài liên kết, lượng liên kết hidro chất ức chế protease amino axit HIV -1 protease - Dựa vào thông số liên kết hidro, đưa nhận xét kết luận mối liên hệ khả tương tác thuốc kháng HIV liên kết hidro - Đưa hướng việc nghiên cứu thuốc kháng HIV CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 CƠ SỞ HÓA LƢỢNG TỬ Áp dụng học lượng tử vào hóa học rõ mối liên hệ trạng thái hệ vật lý vi mô xác định phương trình Schrodinger trạng thái dừng có dạng tổng quát sau: Hˆ ψ  Eψ (1.1) Trong toán tử Hamilton Hˆ hàm sóng  phụ thuộc vào tọa độ hạt nhân RI tọa độ electron ri Phương trình Schrodinger phương trình học lượng tử có tính chất tiên đề Phép gần Born-Oppenheimer xem electron chuyển động trường hạt nhân tĩnh (động hạt nhân không), lúc số hạng tương tác tĩnh điện hạt nhân nguyên tử Vnucl số, nên tách số hạng khỏi toán tử Hamilton electron Phương trình Schrödinger trở thành : Hel =Eel (1.5) Ở el hàm sóng electron Mục đích chủ yếu hóa học tính toán giải phương trình (1.5), nên sử dụng ký hiệu  thay el phương trình 1.1.2 Lý thuyết Phiếm hàm mật độ (DFT) [8] Lý thuyết phiếm hàm mật độ cho phép thay hàm sóng N-electron (x1,x2, xN) phức tạp phương trình Schrodinger mật độ electron (r) sơ đồ tính toán kèm theo đơn giản nhiều Lý thuyết phiếm hàm mật độ (DFT) đơn giản giả thuyết vật lý, đường toán học dẫn đến giả thuyết phức tạp Sau trình bày sở lý thuyết phiếm hàm mật độ 1.1.3 Phƣơng pháp Kohn-Sham [8] Kohn Sham giả định đưa obitan vào toán theo cách mà động tính đơn giản, xác với phần hiệu chỉnh nhỏ sử lý bổ sung sau Ý tưởng Kohn Sham thay toán - nhiều - electron tập tương đương xác phương trình tự hợp - - electron .1.4 Mật độ cục gần EXC [8] Để làm rõ phương trình KS, cần biết dạng tường minh EXC Tuy vậy, công việc thực khó khăn điểm mấu chốt lý thuyết phiếm hàm mật độ đại Sau số phương pháp gần Gần LDA LDA dùng cho hệ có biến thiên mật độ electron chậm dùng cho hệ có tính không đồng cao nguyên tử phân tử Tìm cách xác định tường minh E XC nội dung lý thuyết hàm mật độ Để khắc phục khiếm khuyết LDA có nhiều cách tiếp cận khác Theo phương pháp gần GGA (generalized gradient approximation) hàm F(s) bổ sung Theo GGA LDA tương ứng với GGA F(s) =1 Các dạng khác F(s) đề xuất Theo phương pháp phân tích vectơ sóng (wave-vector analysis) lượng XC phân tích thành cấu tử có bước sóng khác (Langreth Perdew 1977) Có thể thấy phương pháp GGA có cải tiến mang nhiều ý nghĩa so với LDA tính toán lượng liên kết phân tử Chính điều nên DFT sử dụng nhiều hóa tính toán vào năm gần Số lượng hàm loại hàm GGA tăng lên đáng kể hàm meta –GGA hàm sử dụng hiệu Hàm meta –GGA [18] Những hàm GGA phụ thuộc nhiều vào thông tin bán khu vực mật độ spin mật độ động khu vực toán tử Laplace, gọi hàm meta –GGA 1.1.5 Phƣơng pháp cấu trúc electron (electronic structure) [2] Phương pháp cấu trúc electron sử dụng định luật học lượng tử thay cho vật lý cổ điển làm sở tính toán Năng lượng tính chất liên quan thu cách giải phương trình Schrödinger : H = E (1.1) 1.1.6 Gần obitan phân tử [2] 1.1.6.1 Thuyết obitan phân tử Thuyết phân tích hàm sóng toàn phần phương trình (1.1) thành kết hợp tuyến tính hàm sóng đơn electron 1, 2, n với giả thiết electron chuyển động hoàn toàn độc lập Hệ hàm sở tối thiểu: STO-2G, STO-3G, STO-6G, Hệ hàm sở tối thiểu chứa số tối thiểu hàm sở cần thiết cho nguyên tử Hệ hàm sở hoá trị chia tách (split-valence): 3-21G, 6-31G, 6-311G Cách để làm tăng độ lớn hệ hàm sở tăng số hàm sở cho nguyên tử Hệ hàm sở hóa trị tách đôi, chẳng hạn 3-21G, 6-31G có hai loại hàm sở có kích thước khác cho obitan hóa trị Hệ hàm sở phân cực: 6-31G(d), 6-31G(d,p), Các hệ hàm sở tách hóa trị cho phép thay đổi kích thước obitan không thay đổi hình dạng Hệ hàm sở phân cực loại bỏ hạn chế việc bổ sung vào obitan số hạng momen góc Hệ hàm sở phân cực khuếch tán: 6-31+G(d), 6-31++G(d,p), Các hàm sở khuếch tán hàm loại s loại p có kích thước lớn Các obitan chiếm vùng không gian lớn CƠ SỞ VỀ HIV 1.2.1 Giới thiệu chung HIV [5], [13] Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải gọi tắt AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), virus HIV (human immunodeficiency virus) gây Sự suy giảm miễn dịch người phát Mỹ năm 1981, lây lan nhanh đến trở thành "căn bệnh kỷ" toàn giới HIV Retrovirus có mã hóa di truyền thuộc họ Retroviridae với hai loại HIV loại (HIV-1) HIV loại (HIV-2), HIV-1 gây 98% lây lan HIV-2 phổ biến vùng Tây châu Phi, lây lan giới Vì vậy, HIV-1 xem nguyên nhân gây nên AIDS 1.2.2 Protease HIV-1 (gọi tắt HIV-1 protease) [5] HIV-1 protease enzyme thiếu chu trình sống virus Protease cần thiết để phân cắt tiền chất polyprotein virus gag gag-pol thành protein cấu trúc chức trình trưởng thành virus Các nghiên cứu cho thấy, ức chế hoạt tính protease gây đột biến gen mã hóa cho protease, hạt virus hình thành khả xâm nhiễm vào tế bào vật chủ Với vai trò đặc biệt quan trọng trên, HIV-1 protease đích nghiên cứu nhằm tìm loại thuốc ngăn chặn nhân lên HIV 1.2.2.1 Cấu trúc HIV -1 protease HIV-1 protease dimer, chứa hai chuỗi giống hệt xếp gần theo kiểu đối xứng, chuỗi gồm 99 axit amin và trung tâm hoa ̣t đô ̣ng nằ m ở giữa dimer Trung tâm hoa ̣t đô ̣ng của enzyme bao gồ m amino axit Asp 25 –Thr26 –Gly27 monomer Vai trò của các amino axit đươ ̣c giả thiế t sau : liên kế t hidro có cường đô ̣ mạnh Thr26 Thr26’ có tác dụng làm ổn định hình dạng trung tâm hoạt động Gly27 Gly 27’ có chức chứa ràng buộc chất vị trí Nhóm COO - Asp25 Asp25’ tương tác với chất [11] Bên cạnh đó, Asp29 asp30 có vai trò giữ trạng thái ổn định dimer chất ức chế 1.2.2.2 Chức HIV-1 protease Protease enzyme thiếu có vai trò quan trọng trình nhân HIV-1 Nó cắt phân tử polyprotein (gag, gag-pol) thành protein cấu trúc, có chức cần thiết cho virus trưởng thành Cụ thể, HIV-1 protease nhận biết trình tự peptide khác polypeptide gag để tạo protein cấu trúc: matrix, capsid, nucleocapsid với protein có khối lượng phân tử bé p2, p1 p6 có vai trò trình lắp ráp xác định hình thái lớp vỏ trưởng thành; thủy phân polypeptide gag-pol tạo thành enzyme: protease, enzyme phiên mã ngược intergrase cần thiết cho trình chép virus HIV thủy phân polypeptide env thành protein vỏ gp120 gp41 HIV-1 Hoạt tính HIV-1 protease bị ức chế pepstatin A giống protease aspartyl khác Khi ức chế hoạt tính protease gây đột biến gen mã hóa cho protease, hạt virus hình thành không đóng gói phù hợp để tạo thành thể virus trưởng thành, nên chúng khả xâm nhiễm vào tế bào vật chủ Ngoài ra, HIV-1 protease đóng vai trò trình phát sinh bệnh Khi chuyển vào tế bào người virus, HIV-1 protease gây độc cắt nhiều protein vật chủ actin, Bcl2 procaspase Các nghiên cứu khẳng định, sử dụng chất ức chế protease ngăn chặn tượng tự diệt protease HIV-1 gây nên 1.2.3 Các chất ức chế protease kháng virus Vai trò của chấ t ức chế protease là chịu trách nhiệm phân cắt chuỗi polypeptid gag gag-pol virus thành chuỗi nhỏ có chức nǎng cho phép virus HIV hoàn thiện Quá trình phân cắt hoàn thiện diễn giai đoạn cuối vòng đời HIV Chấ t ức chế enzyme protease giải phóng mảnh virus bị nhiễu loạn cấu trúc không gây nhiễm Chất ức chế protease có tác dụng tế bào nhiễm HIV cấp mạn tính [13] Chín chất ức chế sử dụng là: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir, Atazanavir, Tipranavir, Darunavir CHƢƠNG 2: NGUỒN DỮ LIỆU VÀ CÔNG CỤ TÍNH TOÁN 2.1 NGUỒN DỮ LIỆU [21] Protein Data Bank (PDB) kho lưu trữ liệu online cấu trúc 3-D phân tử sinh học lớn protein axit nucleic Tất cấu trúc thuốc ức chế protease liên kết với HIV-1 protease có sẵn PDB 2.2 PHẦN MỀM ACCERYL DISCOVERY STUDIO 2.5 Acceryls discovery studio 2.5 sử dụng nhiều lĩnh vực khoa học đời sống hóa sinh học công ty dược phẩm, tổ chức nghiên cứu trường đại học Accelrys Discovery studio phần mềm toàn diện mô hình hóa mô khả tương tác thuốc điều trị với virus 2.3 PHẦN MỀM GAUSSIAN 09W VÀ GAUSS VIEW 5.0 [14] Gaussian phần mềm phổ biến để tính toán hóa lượng tử Phần mềm cập nhật, nghiên cứu phát triển nhiều nhà khoa học giới thường xuyên có phiên với bổ sung mới, phiên vừa công bố tháng năm 2009, Gaussian 09 Phần mềm Gaussian cho phép tính toán lượng, cấu trúc phân tử tần số dao động hệ thống phân tử, với nhiều tính chất khác phân tử Phần mềm Gaussian dùng để nghiên cứu phân tử phản ứng điều kiện khác nhau, bao gồm hình thái bền hợp chất khó quan sát thực nghiệm cấu trúc chuyển tiếp trạng thái trung gian có thời gian tồn ngắn 2.4 CÁCH TÍNH NĂNG LƢỢNG LIÊN KẾT HIDRO Bước 1: Tìm amino axit hình thành liên kết hidro với chất ức chế file pdb Bước 2: tách biệt amino axit có liên kết hidro với phối tử chất ức chế protease phần mềm Accaryl discovery studio 5.0 lưu dạng file pdb Bước 3: Sử dụng phần mềm Gaussview 5.0 để mở file pdb thiết lập file input để tối ưu hóa, tính toán lượng Gaussian 09W Bước 4: sử dụng phương pháp bán kinh nghiệm PM3 để tối ưu hóa hệ phân tử Bước 5: sử dụng phương pháp M06/6-31G(d) để tính lượng hệ phân tử chọn Bước 6: Tính lượng liên kết hidro EHB = │(Eliên kết chắt ức chế với amino axit – (Echất ức chế + Eamino axit)│* 627.509391 Đơn vị lượng tính toán Gaussian 09W hatree a.u = 627.509391 kcal/mol Đơn vị lượng liên kết hidro EHB kcal/mol CHƢƠNG : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Chúng thực khảo sát hệ phân tử gồm chất ức chế protease cấu trúc nguyên HIV -1 protease Cấu trúc nguyên HIV -1 protease xét chưa có đột biến tác dụng kháng thuốc ức chế 3.1 HỆ PHÂN TỬ CÓ SAQUINAVIR Từ kết nghiên cứu chất Saquinavir tương tác với HIV -1 protease, cho thấy Saquinavir hình thành liên kết hidro với asp29, asp30, gly48, asp25, gly27 parent A asp 25 parent B protease Những nhóm chức NH, C=O, NH2, OH nhóm chức quan trọng việc cấu tạo lên phân tử chất ức chế Saquinavir có liên kế t hidro với Gly 48A HIV -1 protease nguyên bản, vâ ̣y HIV -1 protease xuấ t hiê ̣n đô ̣t biế n G 48V, mô ̣t đô ̣t biế n thường xuấ t hiê ̣n, chất ức chế bị giảm bớt tác dụng với thể đột biến Bảng 1: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, lượng liên kết hidro amino axit protease với chất ức chế Saquinavir Các liên kết hidro Độ dài liên Góc liên kết (o) kết (kcal/mol) (E) o kết ( A ) (d) Liên kêt hidro (asp 25B) 1.558 151.214 Năng lượng liên 26.074 O …H –O (chất ức chế) Liên kết hidro (asp 25A) 1.502 169.032 32.348 146.626 9.020 2.159 173.102 29.097 2.215 130.102 27.140 2.256 154.191 2.155 160.082 COOH O –H (chất ức chế) Liên kết hidro (asp30A) 2.031 O H–N (chất ức chế) Liên kết hidro (asp29A) O H –N (chất ức chế) Liên kết hidro (gly48A) O H –N (chất ức chế) Liên kết hidro (gly48A) O H –NH(chất ức chế) Liên kết hidro (gly27A) 19.853 O H –N (chất ức chế) Saquinavir hình thành gắn kết mạnh mẽ với amino ax it asp25A và asp25B là amino axit mang tính định trung tâm hoạt động HIV -1 protease Sự tương tác giữa phố i tử thuố c và HIV -1 protease khá chă ̣t chẽ Phân tử Saquinavir hình thành nhiề u liên kế t hidro có cường đô ̣ ma ̣n h với các amino axit quan tro ̣ng asp 25A, asp25B, gly27A là những amino axit trung tâm hoa ̣t đô ̣ng của protease và asp 29A, asp30A là amino axit có tính định để đánh giá sự tương tác của chấ t ức chế với HIV -1 protease Liên kế t o hidro giữa asp 29A và Saquinavir có cường đô ̣ ma ̣nh (d = 2.159 A , góc liên kết 173.102o, EHB =29.097 kcal/mol) chứng tỏ là mô ̣t những tương tác quan tro ̣ng minh chứng rằ ng Saquinavir gắ n kế t chă ̣t chẽ v ới HIV -1 protease Tuy nhiên gly 48A hình thành hai liên kế t hidro với chấ t ức chế và có cường đô ̣ trung bình Như vâ ̣y, tác động gly48A đế n tương tác chất ức chế protease lớn Trong đó , gly48A là amino axit có đô ̣t biế n G 48V Phân tử Saquinavir tương tác tố t với HIV -1 protease nguyên sẽ tương tác kém với HIV -1 protease có đô ̣t biế n G 48V Do đó, hiê ̣n Saquinavir vẫn đươ ̣c sử du ̣ng điề u trị HIV sử dụng với chấ t ức chế khác 3.2 HỆ PHÂN TỬ CÓ RITONAVIR Khảo sát khả tương tác Ritonavir với HIV -1 protease ta thấy Ritonavir hình thành liên kết hidro với amino axit asp25, gly27 parent A amino axit asp25, gly27, gly48 parent B phân tử HIV -1 protease Những nhóm chức quan tro ̣ng của Ritonavir là nhóm OH và nhóm NH Ritonavir hình thành liên kết hidro với amino axit trung tâm hoạt động HIV -1 protase asp25A, asp25B, gly27A và gly 27B Điề u này chứng tỏ Ritonavir ở tra ̣ng thái ổ n đinh ̣ tham gia tương tác với HIV -1 protease Tuy nhiên, giố ng Saquinavir , Ritonavir hiǹ h thành liên kế t hidro với Gly 48B, chấ t ức chế Ritonavir sẽ bị hạn chế tác dụng HIV -1 protease có đô ̣t biế n G48V Bảng 2: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, lượng liên kết hidro amino axit protease với chất ức chế Ritonavir Các liên kết hidro Độ dài liên kết Góc liên kết Năng lượng liên kết (o) (kcal/mol) (E) 1.975 104.152 25.654 Liên kết hidro (asp 25A) 2.224 156.039 15.373 2.223 163.421 30.790 Liên kết hidro (Gly27A) 1.977 155.813 27.945 165.007 25.391 o ( A ) (d) Liên kêt hidro (asp 25B) O …H –O (chất ức chế) COOH OH (chất ức chế) Liên kết hidro (Gly27B) O H -N (chất ức chế) O H–N (chất ức chế) Liên kết hidro (Gly48B) 2.186 O H –N (chất ức chế) Giá trị lượng liên kết hidro asp25B và asp 25A thấ p so với lươ ̣ng liên kế t hidro gly 27A (EHB = 27.945 kcal/mol) gly27B (E =30.790 kcal/mol) Liên kế t hidro giữa gly 27A, gly27B với chấ t ức chế không có vai trò quan tro ̣ng viê ̣c đánh giá sự gắ n kế t chất ức chế với enzyme mà có ý nghĩa trạng thái ổn định chất ức chế trung tâm hoa ̣t đô ̣ng của HIV -1 protease Hơn nữa , Ritonavir hình thành liên kế t hidro có cường độ mạnh với gly o 48B (d =2.186 A , góc liên kết =165.007o, EHB = 25.391kcal/mol) Điề u này cho thấ y , Ritonavir tương tác kém với HIV -1 protease xuấ t hiê ̣n đô ̣t biế n G 48V Ritonavir cũng không hiǹ h thành liên kế t hidro với asp 29 asp 30 Do đó hiê ̣n ritonavir không đươ ̣c sử du ̣ng riêng rẽ và thường kèm cùng với mô ̣t số chấ t ức chế khác saquinavir với mục đích làm tăng hiệu sử dụng chất ức chế 3.3 HỆ PHÂN TỬ CÓ INDINAVIR Trong hệ phân tử gồm chất ức chế Indinavir HIV -1 protease, nhận thấy Indinavir hình thành liên kết hidro với asp25, asp29 parent B và asp25 parent A phân tử HIV -1 protease Nhóm chức quan trọng Indinavir là nhóm –OH Tuy nhiên , nhận thấy , chấ t ức chế Indinavir chỉ có liên kế t hidro với amino axit asp25A, asp25B asp 29B Chấ t ức chế Indinavir có hai nhóm –OH vi ̣trí chấ t ức chế tương tác với trung tâm hoạt động HIV -1 protease không thić h hơ ̣p nên chỉ hiǹ h thành mô ̣t số liên kế t hidro với những amino axit Bảng 3: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, lượng liên kết hidro amino axit protease với chất ức chế Indinavir Các liên kết hidro Độ dài liên kết Góc liên kết Năng lượng liên o ( A ) (d) Liên kêt hidro (asp 25B) O 1.771 (o) kết (kcal/mol) (E) 155.004 28.297 …H –O (chất ức chế) (1) Liên kêt hidro (asp 25B) 2.055 131.368 Liên kết hidro (asp 25A) 1.792 143.635 22.265 2.475 109.1 40.910 2.333 120.089 O …H –O (chất ức chế) (2) COOH OH (chất ức chế) Liên kết hidro (asp 29B) N -H O (chất ức chế) Liên kết hidro (asp29B) O H -N (chất ức chế) Các giá trị liên kết hidro cho thấy Indinavir hình thành liên kết hidro với amino o axit protease asp25A (d =1.792 A , góc liên kết 143.635o, EHB = 22.265 kcal/mol), asp29B (tổng lượng liên kết hidro 40.910 kcal/mol) có cường độ mạnh Asp25B hình thành liên kết hidro với Indinavir có cường độ trung bình ( tổng lượng liên kết hidro 28.297 kcal/mol) Do hình thành liên kết hidro chất ức chế protease nên tổng lượng liên kết hidro amino axit với chất ức chế Indinavir nhỏ so với tổ ng lươ ̣ng liên kế t hidro các chấ t ức chế mà chúng xét Chứng tỏ Indinavir tương tác chặt chẽ với HIV -1 protease Vì vậy, Indinavir đã đươ ̣c thay thế các chấ t ức chế khác có khả tương tác tốt 3.4 HỆ PHÂN TỬ CÓ NELFINAVIR 10 Nelfinavir tương tác với HIV -1 protease thông qua liên kết hidro với asp25, gly27, asp30 parent A asp25 chuỗi B phân tử HIV -1 protease Cấ u ta ̣o của Nelfinavir gầ n tương tự với Indinavir : nhóm OH nhóm NH , NH2 tăng cường khả tương tác của phân tử thuố c với protease Nhưng vi ̣trí Nelfinavir vào tương tác với protease thić h hơ ̣p Indinavir Chúng nhận thấy điều qua số lượng cường độ liên kế t hidro giữa phân tử chấ t ức chế và protease Bảng 4: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, lượng liên kết hidro amino axit protease với chất ức chế Nelfinavir Các liên kết hidro Độ dài liên Góc liên kết Năng lượng liên kết o kết ( A ) (d) Liên kết hidro (asp25B) 1.976 (o) (kcal/mol) (E) 135.138 25.737 126.563 41.345 COOH O –H (chất ức chế) Liên kết hidro (asp25A) 2.213 O H–O (chất ức chế) (2) Liên kết hidro (asp25A) 1.783 139.182 2.018 163.201 13.561 2.380 156.078 28.050 O H –O (chất ức chế) (1) Liên kết hidro (Asp30A) O… H -O (chất ức chế) Liên kết hidro (gly27A) O H –N (chất ức chế) Nelinavir hình thành liên kết hidro với asp30A cường độ liên kết hidro yếu (d o =2.018 A , góc liên kết 163.201o, EHB = 13.561 kcal/mol), liên kết hidro với asp30A yếu tố quan trọng để đánh giá khả tương tác chất ức chế với protease Ngoài ra, Nelfinavir hình thành liên kết hidro có lượng liên kết lớn (E =28.050 kcal/mol) với gly27A Tóm lại, Nelfinavir hình thành liên kết hidro có cường độ mạnh với amino axit asp25B, gly27A, asp25A hình thành liên kết hidro có cường độ yếu với amino axit asp30A Từ đó, đưa kết luận: Nelfinavir có khả tương tác trung bình với HIV-1 protease hiệu sử dụng Nelfinavir chưa cao Nhận xét phù hợp với thực tế sử dụng Nelfinavir trình điều trị AIDS 3.5 HỆ PHÂN TỬ CÓ AMPRENAVIR 11 Khi khảo sát chất ức chế Amprenavir tương tác với HIV -1 protease, thấy Amprenavir hình thành liên kết hidro với asp25, asp29, asp30, gly27 parent A asp 25, asp30 parent B phân tử protease Như vâ ̣y , những nhóm chức quyế t đinh ̣ khả tương tác của chấ t ức chế Amprenavir với HIV -1 protease là nhóm OH, NH, C –O –C, NH2 Bảng 5: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, lượng liên kết hidro amino axit protease với chất ức chế Amprenavir Các liên kết hidro Độ dài liên Góc liên kết Năng lượng liên kết (o) (kcal/mol) (E) 136.309 36.963 169.496 37.299 2.139 164.568 24.148 2.083 176.464 12.640 2.300 153.561 3.535 2.248 149.677 23.095 o kết ( A ) (d) Liên kêt hidro (asp 25B) O 1.717 …H –O (chất ức chế) Liên kết hidro (asp 25A) 1.555 COOH O –H (chất ức chế) Liên kết hidro (asp30A) N -H O (chất ức chế) Liên kết hidro (asp29A) N –H O (chất ức chế) Liên kết hidro (asp30B) O H –N (chất ức chế) Liên kết hidro (Gly27A) O H –N (chất ức chế) Amprenavir có tương tác liên phân tử với asp29A, asp30A asp30B Tuy rằng, o cường độ liên kết hidro Amprenavir với asp29A trung bình (d =2.083 A , góc liên kết 176.464o, EHB = 12.640 kcal/mol) cường độ liên kết hidro Amprenavir với asp30B o yếu (d =2.30 A , góc liên kết 153.464o, EHB = 3.535 kcal/mol) thấy rõ khả tương tác Amprenavir với protease vượt trội so với chất ức chế xét Asp29, Asp30 hai amino axit bị tác động phân tử protease xuất đột biến liên kết hidro chất ức chế với hai amino axit không thay đổi protease có đột biến Hiện Amprenavir không sử dụng phiên thuốc Amprenavir fosamprenavir chất ức chế sử dụng điều trị HIV 12 3.6 HỆ PHÂN TỬ CÓ LOPINAVIR Lopinavir hình thành liên kết hidro với asp25, asp29 gly27 parent A asp25 parent B phân tử HIV -1 protease xét tương tác chất ức chế với protease Như nhóm chức quan trọng gắn kết Lopinavir protease nhóm OH, NH, CO Về mặt cấu tạo, Lopinavir dựa nhóm chức OH, NH CO tạo tương tác liên phân tử với protease Bảng 6: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, lượng liên kết hidro amino axit protease với chất ức chế Lopinavir Các liên kết hidro Độ dài liên Góc liên kết Năng lượng liên kết (o) (kcal/mol) (E) 2.208 107.901 17.686 Liên kết hidro (asp 25A) 1.946 136.982 20.544 1.741 160.673 16.411 1.935 149.607 1.984 161.281 o kết ( A ) (d) Liên kêt hidro (asp 25B) O …H –O (chất ức chế) COOH O –H (chất ức chế) Liên kết hidro (asp29A) N -H O (chất ức chế) Liên kết hidro (asp29A) O H –N (chất ức chế) Liên kết hidro (gly27A) 17.479 O H –N (chất ức chế) Lopinavir có hình thành hai liên kết hidro với asp29A (tổng lượng liên kết hidro 16.411 kcal/mol), amino axit quan trọng Giá trị lượng liên kết hidro nhỏ chứng minh Lopinavir tương tác tốt với protease Tuy nhiên Lopinavir hình thành liên kết hidro với số amino axit asp25B, asp25A, asp29A, gly27A tổng lượng liên kết hidro hình thành protease chất ức chế nhỏ so với chất ức chế khác nên khả tương tác Lopinavir với chất ức chế chưa chặt chẽ Vì nay, Lopinavir sử dụng điều trị HIV cần sử dụng kèm theo chất ức chế khác nhằm tăng cường tương tác liên phân tử Lopinavir với HIV -1 protease 3.7 HỆ PHÂN TỬ CÓ ATAZANAVIR 13 Khi nghiên cứu hệ phân tử gồm Atazanavir phân tử HIV -1 protease, nhận thấy Atazanavir hình thành liên kết hidro với amino axit Asp25, gly27, gly48 parent A, với amino axit asp25, gly27, gly48, asp29 parent B phân tử protease Như nhóm chức quan trọng phân tử Atazanavir nhóm –OH, NH CO Bảng 7: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, lượng liên kết hidro amino axit protease với chất ức chế Atazanavir Các liên kết hidro Độ dài liên kết Góc liên kết (o) kết (kJ/mol) (E) o ( A ) (d) Liên kêt hidro (asp 25B) Năng lượng liên 2.465 100.061 22.960 Liên kết hidro (asp 25A) 1.854 157.396 27.037 2.466 112.223 8.108 2.016 151.59 20.806 2.160 143.158 17.665 1.885 135.948 17.616 2.320 119.994 16.926 O …H –O (chất ức chế) COOH O –H (chất ức chế) Liên kết hidro (asp29B) N -H O (chất ức chế) Liên kết hidro (gly27A) O H –N (chất ức chế) Liên kết hidro (gly27B) O H –N (chất ức chế) Liên kết hidro (gly48A) O H –N (chất ức chế) Liên kết hidro (gly48B) O H –N (chất ức chế) Atazanavir hình thành liên kết hidro có cường độ mạnh với amino axit asp25A asp25B amino axit đóng vai trò xúc tác trung tâm hoạt động protease Ngoài ra, phân tử Atazanavir hình thành liên kết hidro với gly27A , gly27B liên kết hidro tương đối mạnh Atazanavir hình thành liên kết hidro với Gly48A Gly48B, điều chứng tỏ Atazanavir có hiệu với protease xuất đột biến G48V Tuy nhiên, nhận thấy Atazanavir tương tác với hai chuỗi protease cách đối xứng (Asp25A, Asp25B, Gly27A, Gly27B, Gly48A, Gly48B) Điều cho thấy Atazanavir nằm vị trí thích hợp tương tác tốt với HIV-1 protease Một điều cần lưu ý tương tác Atazanavir với protease cường độ liên kết hidro asp29B Atazanavir yếu Để 14 khắc phục điều này, cần dùng Atazanavir kèm theo chất ức chế khác Tóm lại, Atazanavir dung nạp tốt có tương tác chặt chẽ với phân tử HIV -1 protease để tăng hiệu sử dụng chất ức chế cần kết hợp thêm số chất ức chế khác 3.8 HỆ PHÂN TỬ CÓ TIPRANAVIR Phân tử Tipranavir hình thành liên kết hidro với asp25, ile50, asp29 parent A asp25, ile50 parent B phân tử HIV -1 protease Những nhóm chức tạo nên tương tác Tipranavir HIV -1 protease nhóm OH, nhóm CO vòng pyridin Bảng 8: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, lượng liên kết hidro amino axit protease với chất ức chế Tipranavir Các liên kết hidro Độ dài liên kết Góc liên kết (o) kết (kJ/mol) (E) o ( A ) (d) Liên kêt hidro (asp 25B) Năng lượng liên 2.341 129.499 9.463 Liên kết hidro (asp 25A) 1.793 115.618 15.006 2.119 170.295 18.765 1.996 136.616 8.445 1.975 173.762 15.469 O …H –O (chất ức chế) COOH O –H (chất ức chế) Liên kết hidro (asp29A) N -H O (chất ức chế) Liên kết hidro (ile50A) O H –N (chất ức chế) Liên kết hidro (ile50B) O H –N (chất ức chế) Thứ hai, xét đến liên kết hidro asp25A asp25B với chất ức chế, nhận thấy giá trị lượng liên kết hidro nhỏ nhiều so với liên kết hidro hình thành asp25A asp25B với chất ức chế khác Điều chứng tỏ Tipranavir tương tác chặt chẽ với trung tâm hoạt động HIV -1 protease, vấn đề quan trọng xét khả tương tác chất ức chế với HIV -1 protease Cuối cùng, Tipranavir có hình thành liên kết hidro với asp29A xét tổng lượng liên kết hidro gốc amino axit protease với chất ức chế tổng lượng liên kết hidro Tipranavir nhỏ (67.148 kcal/mol) Dựa vào phân tích trên, kết luận Tipranavir tương tác yếu chất ức chế xét 15 Tuy nhiên, kết luận dường mâu thuẫn với thực tế Tipranavir thuốc ức chế tốt dùng thể đột biến kháng thuốc Để lý giải cho mâu thuẫn trên, dự đoán phân tử Tipranavir hình thành liên kết hidro với phân tử HIV -1 protease so với chất ức chế khác Đặc điểm tương tác có ưu điểm Tipranavir bị chi phối phân tử HIV -1 protease có đột biến kháng thuốc Những gốc amino axit bị đột biến phân tử không làm ảnh hưởng đến khả tương tác Tipranavir nên Tipranavir sử dụng trường hợp có đột biến kháng thuốc Đồng thời Tipranavir hình thành liên kết hidro với ile50A ile50B vị trí flap HIV -1 protease Do đó, Tipranavir có linh hoạt thay đổi gốc amino axit chủng đột biến Điều mở hướng nghiên cứu để tạo chất ức chế có khả chống lại đột biến kháng thuốc chứa chất ức chế protease khác 3.9 HỆ PHÂN TỬ CÓ DARUNAVIR Darunavir thuốc sử dụng nhiều điều trị HIV Chúng xét hệ phân tử có Darunavir với HIV -1 protease thấy Darunavir có liên kết hidro với asp25, asp30 parent A asp25, asp30, asp29, gly27 parent B phân tử protease Điều chứng tỏ Darunavir dung nạp tốt so với chất ức chế nghiên cứu Những nhóm chức quan trọng phân tử Darunavir nhóm hydroxyl, nhóm cacbonyl, nhóm amin đioxabicyclo Bảng 9: Giá trị độ dài liên kết, góc liên kết, lượng liên kết hidro amino axit protease với chất ức chế Darunavir Các liên kết hidro Độ dài liên Góc liên kết Năng lượng liên kết o kết ( A ) Liên kêt hidro (asp25A) O 2.376 (o) (kJ/mol) (E) 107.059 34.049 …H –O (chất ức chế) Liên kết hidro (asp25A) 2.483 157.393 Liên kết hidro (asp25B) 1.962 113.587 22.459 2.254 114.9 20.841 2.075 174.374 Liên kết hidro (asp30B) N 2.096 157.882 O –H O (chất ức chế) O H–O (chất ức chế) Liên kết hidro (asp29B) N -H O (chất ức chế) Liên kết hidro (asp29B) N –H O(chất ức chế) 16 33.274 –H O (chất ức chế) Liên kết hidro (asp30A) C 2.137 129.491 18.027 154.552 22.022 =O H –NH (chất ức chế) Liên kết hidro (Gly27B) O 2.206 H –N (chất ức chế) Xét giá trị liên kết hidro khoảng cách, góc liên kết, lượng liên kết hidro, nhận thấy liên kết hidro gốc amino axit protease chất ức chế có cường độ mạnh Hơn nữa, thấy liên kết hidro asp30A (EHB=18.027 kcal/mol), asp29B (tổng lượng liên kết hidro 20.841 kcal/mol), asp30B ( EHB =33.274 kcal/mol) có giá trị lượng lớn Điều chứng tỏ tương tác phân tử Darunavir với enzyme mạnh mẽ Tóm lại, hiệu sử dụng darunavir điều trị HIV cao Chính điều này, Darunavir chất ức chế tạo để chữa bệnh HIV tốt Vì vậy, để tạo chất ức chế cần ý đến đặc điểm cấu tạo Darunavir 3.10 TỔNG QUÁT VỀ SỰ TƢƠNG TÁC GIỮA CHẤT ỨC CHẾ VÀ HIV -1 PROTEASE Bảng 10: Tổng lượng liên kết hidro amino axit protease với chất ức chế Các chất ức chế Tổng lượng liên kết hidro (kcal/mol) Saquinavir 143.532 Ritonavir 125.153 Indinavir 91.472 Nelfinavir 108.693 Amprenavir 137.700 Lopinavir 72.120 Atazanavir 131.118 Tipranavir 67.148 Darunavir 150.672 Sau khảo sát hệ phân tử chất ức chế phân tử HIV -1 protease, rút nhận xét chung sau: 17 - Trong phân tử HIV –1 protease, gốc amino axit asp25A asp25B có vai trò quan trọng hiệu tương tác chất ức chế với protease Chúng nhận thấy chất ức chế tạo liên kết hidro với amino axit - Trong phân tử chất ức chế, nhóm hidroxyl, nhóm cacbonyl, nhóm NH nhóm chức quan trọng để hình thành liên kết hidro với gốc amino axit phân tử HIV -1 protease Như để tạo chất ức chế có hiệu cao cần có chứa nhóm chức phân tử - Thông qua trường hợp Tipranavir, kết nghiên cứu cho thấy phân tử chất ức chế cần có nhóm chức tham gia liên kết hidro với amino axit flap HIV -1 protease để tăng tính linh hoạt chất ức chế trung tâm hoạt động protease - Đối với trường hợp Darunavir, liên kết hidro có vai trò quan trọng việc xác định hiệu tương tác chất ức chế Tipranavir Darunavir có đặc điểm cấu tạo khác hai chất lại có hiệu tốt việc chữa bệnh HIV Như vậy, kết hợp đặc điểm cấu trúc hai chất tạo chất ức chế HIV protease tốt 18 KẾT LUẬN Sau thời gian nghiên cứu khả tương tác chất ức chế HIV-1 protease, đề xuất kết luận sau: Sự tương tác liên phân tử chất ức chế HIV -1 protease hình thành liên kết hidro chất ức chế gốc amino axit protease đóng vai trò định hiệu sử dụng chất ức chế điều trị HIV Những amino axit định khả tương tác chất ức chế HIV -1 protease amino axit trung tâm hoạt động mạnh asp25A, asp25B Bên cạnh đó, gốc amino axit Asp29 asp30 đóng vai trò quan trọng Nhóm chức quan trọng chất ức chế để tăng khả tương tác chúng HIV -1 protease nhóm hidroxyl (OH) Ngoài có nhóm chức CO, NH Tipranavir trường hợp đặc biệt chất ức chế nghiên cứu Tipranavir hình thành liên kết yếu với phân tử protease, khả tương tác chặt chẽ Tipranavir có hiệu cao trình sử dụng để điều trị HIV, đặc biệt với chủng HIV -1 protease đột biến Điều mở hướng nghiên cứu chất ức chế tương tác với phân tử protease lại tạo hiệu cao sử dụng Darunavir chất ức chế có hiệu cao chất ức chế Darunavir hình thành nhiều liên kết hidro có cường độ mạnh với phân tử HIV-1 protease hiệu sử dụng Darunavir trình chữa HIV cao Điều phù hợp với nhận định đưa trước mối quan hệ hiệu sử dụng chất ức chế khả tương tác chất ức chế với phân tử protease Trong luận văn này, thực nghiên cứu hệ phân tử gồm chất ức chế cấu trúc HIV -1 protease nguyên để đánh giá khả gắn kết chất ức chế với enzyme HIV -1 Sau nghiên cứu trên, hướng đến đánh giá tương tác nước mối quan hệ chất ức chế protease Chúng mở rộng nghiên cứu khả tương tác chất ức chế với chủng đột biến HIV -1 protease HIV -1 protease xuất nhiều thể đột biến kháng thuốc ức chế virus Điều gây khó khăn trình điều trị người bị bệnh AIDS Vì vây, hướng nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng thực tế nhằm tăng cường hiệu chữa bệnh AIDS References TIẾNG VIỆT Phạm Thị Trân Châu, Trần Thị Áng (2007), Hóa sinh học, NXB Giáo dục, Nội 19 Hà Huỳnh Thành Đạt, Lê Văn Hiếu (2004), Phương pháp tính toán lượng tử mô quang phổ, NXB Đại học Quốc Gìa, Hồ Chí Minh Trần Thành Huế, (2001), Hóa học đại cương tập 1, Nhà xuất giáo dục, Hà Nội Nguyễn Đình Huề, Nguyễn Đức Chuy (1986), Thuyết lượng tử nguyên tử phân tử, tập 1,2, Nhà xuất giáo dục, Hà Nội Nguyễn Thị Hồng Loan, (2007), Nhân dòng, biểu nghiên cứu số chất protease từ HIV-1 Việt Nam, Luận văn tiến sĩ Hóa sinh tính học, Trường ĐHKHTN, ĐHQG Hà Nội Lâm Ngọc Thiềm, Phạm Văn Nhiêu, Lê Kim Long (2008), Cơ sở hóa học lượng tử, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội Lâm Ngọc Thiềm (2000), Nhập môn hóa học lượng tử, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, Hà Nội Đặng Ứng Vận (2007), Động lực học phản ứng hóa học, NXB Giáo dục, Hà Nội Đặng Ứng Vận (1998), Tin học ứng dụng hóa học, NXB Giáo dục, Hà Nội TIẾNG ANH 10 Alexander Wlodawer and Jiri Vondrasek (1998), “Inhibitors of HIV-1 protease: a Major success of structure –Assisted Drug design”, Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure, 27, pp 249-284 11 Arun K Ghosh (2011), Aspartic Acid Proteases as Therapeutic Targets, John Wiley &Son, 45 12 Ashraf Brik and Chi Huey Wong, (2003), HIV -1 protease: mechanism and drug discovery, Org.Biomol.Chem, 1, pp 5-14 13 Christian Hoffmann, Jürgen K Rockstroh, Bernd Sebastian Kamps (2007), HIV medicine 2007, Flying pulisher 14 Eleen Frisch (2009), Gaussian09W Reference, Gaussian Inc 15 Jane M Sayer and John M Louis, (2009) , “Interactions of different inhibitors active –site aspartyl residues of HIV -1 protease and possible with relevance to pepsin”, NIH Pulic Access, pp 556 -568 16 Lawrence C Kuo and Jule A Shafer, (1994), “Retroviral Protease”, Method in Enzymology, 241 17 Manikrao A M., Mahajan N S., Jawarkar R D., Khatale P N., Kedar C K Thombare S K.(2012), “Docking Analysis of Darunavir as HIV 20 Protease and Inhibitors”, Journal of Computational Methods in Molecular Design, 2(1), pp functional theory”, 39-43 18 N.M.Harrison (2003), “An introduction to density computational materials science, 187 19 Oscarsson K, Lahmann M, Lindberg J, Kangasmetsä J, Unge T, Oscarson S, Hallberg A, Samuelsson B, (2003), “Design and synthesis of HIV-1 inhibitors Novel tetrahydrofuran P2/P2'-groups interacting with HIV-1 protease Determination of binding from X-ray inhibitor protease complex”, Bioorganic and crystal protease Asp29/30 of the structure of Medicinal Chemistry, 11, pp 1107 -1115 20 Slawomir J.Grabowski (2006), Hydrogen Bonding –New Insights 3, Springer pulisher 21 www.rcsb.org 22 www.drugbank.ca/drug 21 [...]... hệ giữa hiệu quả sử dụng chất ức chế và khả năng tương tác chất ức chế với phân tử protease 6 Trong luận văn này, chúng tôi đã thực hiện nghiên cứu hệ phân tử gồm chất ức chế và cấu trúc HIV -1 protease nguyên bản để đánh giá khả năng gắn kết của chất ức chế với enzyme của HIV -1 Sau những nghiên cứu trên, chúng tôi hướng đến đánh giá sự tương tác của nước trong mối quan hệ của chất ức chế và protease. .. trọng đối với hiệu quả tương tác của chất ức chế với protease Chúng tôi nhận thấy rằng các chất ức chế đều tạo liên kết hidro với amino axit này - Trong phân tử chất ức chế, nhóm hidroxyl, nhóm cacbonyl, nhóm NH là nhóm chức quan trọng để hình thành liên kết hidro với các gốc amino axit trong phân tử HIV -1 protease Như vậy để tạo ra chất ức chế có hiệu quả cao thì cần có chứa các nhóm chức trên trong... tương tác tốt với HIV- 1 protease Một điều cần lưu ý trong tương tác của Atazanavir với protease đó là cường độ liên kết hidro giữa asp29B và Atazanavir rất yếu Để 14 khắc phục điều này, cần dùng Atazanavir kèm theo chất ức chế khác Tóm lại, Atazanavir dung nạp tốt và có sự tương tác khá chặt chẽ với phân tử HIV -1 protease nhưng để tăng hiệu quả sử dụng của chất ức chế này cần kết hợp thêm một số chất. .. - Thông qua trường hợp của Tipranavir, kết quả nghiên cứu cho thấy phân tử chất ức chế cần có những nhóm chức tham gia liên kết hidro với những amino axit ở flap của HIV -1 protease để tăng tính linh hoạt của chất ức chế trong trung tâm hoạt động của protease - Đối với trường hợp Darunavir, liên kết hidro có vai trò quan trọng trong việc xác định hiệu quả tương tác của chất ức chế Tipranavir và Darunavir... Điều này mở ra hướng nghiên cứu mới về các chất ức chế tương tác kém với phân tử protease nhưng lại tạo hiệu cao trong sử dụng 5 Darunavir là một chất ức chế mới nhất và có hiệu quả cao nhất trong các chất ức chế Darunavir hình thành nhiều liên kết hidro có cường độ mạnh với phân tử HIV- 1 protease và hiệu quả sử dụng Darunavir trong quá trình chữa HIV rất cao Điều này phù hợp với những nhận định chúng... khác nhau nhưng hai chất này lại có hiệu quả rất tốt trong việc chữa bệnh HIV Như vậy, nếu kết hợp được những đặc điểm cấu trúc hai chất này thì sẽ tạo ra chất ức chế HIV protease tốt hơn nữa 18 KẾT LUẬN Sau thời gian nghiên cứu về khả năng tương tác giữa chất ức chế và HIV- 1 protease, chúng tôi đề xuất những kết luận như sau: 1 Sự tương tác liên phân tử giữa chất ức chế và HIV -1 protease hình thành... rằng Lopinavir tương tác khá tốt với protease Tuy nhiên do Lopinavir hình thành liên kết hidro với một số amino axit như asp25B, asp25A, asp29A, gly27A và tổng năng lượng liên kết hidro hình thành giữa protease và chất ức chế là nhỏ so với các chất ức chế khác nên khả năng tương tác của Lopinavir với chất ức chế chưa chặt chẽ Vì vậy hiện nay, Lopinavir vẫn được sử dụng trong điều trị HIV nhưng cần sử... phiên bản thuốc mới của Amprenavir là fosamprenavir vẫn là một trong chất ức chế được sử dụng trong điều trị HIV 12 3.6 HỆ PHÂN TỬ CÓ LOPINAVIR Lopinavir hình thành liên kết hidro với asp25, asp29 và gly27 ở parent A và asp25 ở parent B trong phân tử HIV -1 protease khi chúng tôi xét sự tương tác của chất ức chế trên với protease Như vậy những nhóm chức quan trọng trong sự gắn kết của Lopinavir và protease. .. năng tương tác của chất ức chế với HIV -1 protease Cuối cùng, mặc dù Tipranavir có hình thành liên kết hidro với asp29A nhưng xét về tổng năng lượng liên kết hidro giữa các gốc amino axit trong protease với chất ức chế thì tổng năng lượng liên kết hidro của Tipranavir là nhỏ nhất (67.148 kcal/mol) Dựa vào những phân tích ở trên, chúng tôi kết luận Tipranavir tương tác yếu nhất trong các chất ức chế. .. giữa chất ức chế và các gốc amino axit trong protease đóng vai trò quyết định hiệu quả sử dụng chất ức chế trong điều trị HIV 2 Những amino axit quyết định khả năng tương tác giữa chất ức chế và HIV -1 protease là những amino axit ở trung tâm hoạt động mạnh nhất là asp25A, asp25B Bên cạnh đó, các gốc amino axit Asp29 và asp30 cũng đóng vai trò quan trọng 3 Nhóm chức quan trọng nhất của chất ức chế để