Đang tải... (xem toàn văn)
Bài giảng này thuộc Đại học Y dược Cần Thơ, rất bỏ ích cho mọi thành phần. THUỐC KHÁNG SINH (ANTIBIOTICS) Phần1: Thuốc kháng sinh. Phần 2: Độc tính chọn lọc của các nhóm kháng sinh Phần 3: Cơ chế đề kháng của các kháng sinh
+ THUỐC KHÁNG SINH (ANTIBIOTICS) ThS Trần Lê Uyên + Outline n Phần 1: Thuốc kháng sinh n Phần 2: Độc ?nh chọn lọc của các nhóm kháng sinh n Phần 3: Cơ chế đề kháng của các kháng sinh + Thuốc kháng sinh Làm sao để Nêu diệt tế bào A trong khi tế bào B vẫn an toàn? + Thuốc kháng sinh Protein màng khác nhau hoặc protein đột biến? + Thuốc kháng sinh Tế bào A và B có cấu trúc khác nhau hoặc trình chuyển hoá khác nhau? + Thuốc kháng sinh + Thuốc kháng sinh n Tác dụng trên một số vi khuẩn cụ thể (tham khảo) n Methicillin-‐resistant Staphylococcus aureus (MRSA): Ceeobiprole (5th), Ceearoline (5th), Clindamycin, Daptomycin, Vancomycin, Tigecycline … n Pseudomonas aeruginosa: Aminoglycosides, Carbapenems, Ceeazidime (3th), Cefepime (4th), Ceeobiprole (5th), Fluoroquinolones, Piperacillin, Ticarcillin, Monobactam… n Vancomycin-‐resistant Enterococcus (VRE): Linezolid, Streptogramins + Thuốc kháng sinh n Lịch sử phát triển kháng sinh n 1928, penicillin n 1930s, kháng sinh tổng hợp đầu Nên sulfonamide n 1970s, nhiều nhóm kháng sinh được phát hiện n 2015, teixobacNn – kháng sinh mới nhất hiện nay + Thuốc kháng sinh n TeixobacNn (1) (1) Ling et al., 2015 + Thuốc kháng sinh Cơ chế tác dụng n Mechanism of AcNon (MOA): thành tế bào (cell wall), màng tế bào (cell membrane), quá trình tổng hợp protein hoặc nucleic acid, các giai đoạn chuyển hoá n “Cidal” hoặc “StaNc” n “staNc” ức chế sự phát triển của vi khuẩn “kìm khuẩn” n “cidal” làm chết vi khuẩn “diệt khuẩn” Summary n Các thế hệ của Cephalosporins: n 4th: Tác dụng tốt Gr (-‐), kháng β-‐lactamase, qua hàng rào máu não Tác dụng trên Gr (+) tương tự thế hệ 1 n Thế hệ sau thế hệ 4: phổ kháng khuẩn rộng Gr(-‐), Gr(+) Summary n Các thế hệ của Cephalosporins: n 4th: Tác dụng tốt Gr (-‐), kháng β-‐lactamase, qua hàng rào máu não Tác dụng trên Gr (+) tương tự thế hệ 1 n Thế hệ sau thế hệ 4: phổ kháng khuẩn rộng Gr(-‐), Gr(+) CÁC KHÁNG SINH β-‐LACTAM KHÁC CARBAPENEMS Carbapenems n Kháng sinh cuối (anNbioNc of last resort) số bệnh nhiễm khuẩn (1) n Phổ kháng khuẩn rộng: Gr (-‐), Gr (+), hiếu khí, ngoại trừ Chlamydiae n Đề kháng cao với β-‐lactamase R1 H N n Carbapenem resistant Enterobacteriaceae (CRE) O R2 R3 COOH Khung carbapenem (1) Smith, Stephen (2010-‐10-‐07) Carbapenems n Cấu trúc R1 H R N O R3 COOH Khung carbapenem n Tương tự penicillin, Carbon thay vì Sulfur tại posiNon 1 n Imipenem, Meropenem, Ertapenem, Doripenem n Thienamycin là carbapenem tự nhiên đầu Nên Carbapenems -‐ Imipenem n IV n Phổ kháng khuẩn rộng: kỵ khí hiếu khí, Gr (+), Gr (-‐) Đặc biệt đối với Pseudomonas aeruginosa Enterococcus n Bền với β-‐lactamase (trừ metallo-‐β-‐lactamase), ức chế mạnh β-‐lactamase từ Gr(-‐) kháng hầu hết kháng sinh β-‐lactam Carbapenems – Imipenem n Đồng vận với CilastaNn n Imipenem nhanh chóng bị chuyển hoá tác động enzyme thận: dehydropepNdase phân tán cơ thể -‐-‐> cilastaNn ngăn chặn được sự bất hoạt này n Tác dụng phụ: nôn ói CÁC KHÁNG SINH β-‐LACTAM KHÁC MONOBACTAMS Monobactam n Monobactam là các β-‐lactam n Chỉ có vòng β-‐lactam riêng lẻ (không liên kết với dị vòng khác) S n Đường dùng: Nêm (IV, IM), inhaled NH2 N N O O HN O OH O N Aztreonam Monobactam n Monobactam duy nhất trên thị trường: Aztreonam n Phổ kháng khuẩn: vi khuẩn Gram (-‐) (e.g Pseudomonas aeruginosa) n Kháng một vài beta-‐lactamase n Ít độc, gây mẫn, dị ứng chéo -‐-‐-‐> dùng thay bệnh nhân dị ứng Penicillin, Cephalosporin Carbapenem; Aminoglycosides CHẤT ỨC CHẾ BETA-‐LACTAMASE Clavulanic acid n Augmen>n (Amoxicillin/Clav); Timen>n (Ticarcillin/Clav) n Phổ kháng khuẩn: MSSA (Methicillin-‐SensiNve Staphylococcus Aureus), nhiễm trùng đường hô hấp trên các vi khuẩn kị khí n Tác dụng phụ trên dạ dày-‐ruột (GI side-‐effect), chủ yếu Clav n Các dạng sử dụng: dạng lỏng, viên, viên nhai Sulbactam n Unasyn (Amp/Sulbactam) n Phổ kháng khuẩn: chủ yếu các vi khuẩn kị khí n Chỉ định: n Nhiễm trùng chân ở bệnh Nểu đường n Các nhiễm trùng vết thương n Dùng đơn lẻ có tác dụng mạnh Acinetobacter spp Tazobactam n Zosyn (Piperacillin/Tazobactam) n Phổ kháng khuẩn: là penicillin kết hợp phổ Rộng nhất n Tazobactam cải thiện tác dụng piperacillin với Gr (-‐), bao gồm cả vi khuẩn kỵ khí THE END [...]...+ Thuốc kháng sinh n Gram (+) vs Gram (-‐) Cell wall of Gram Posi>ve and Gram nega>ve (1) (1) Sigmaaldrich.com + Outline n Phần 1: Thuốc kháng sinh n Phần 2: Độc ?nh chọn lọc của các nhóm kháng sinh n Phần 3: Cơ chế đề kháng của các kháng sinh KHÁNG SINH HỌ β-‐LACTAM n Thuộc nhóm kháng sinh tác dụng ức chế... thấp, kháng sinh an toàn nhất (1) (1) Pharmacology Sixth EdiNon Phân loại nhóm Penicillin Bốn nhóm Penicillin (1),(2): 1. Penicillin tự nhiên 2. AnN-‐staphylococcal penicillins (kháng khuẩn tụ cầu) 3. Aminopenicillin 4. Penicillins phổ mở rộng (AnN-‐pseudomonal penicillins – kháng trực khuẩn mủ xanh): carboxypenicillins và ureidopenicillins... chế tác dụng Cơ chế tác dụng Cấu trúc của pep>doglycan (1) (1) Wikipedia Dược động học (PK)/ Dược lực học (PD) n Kháng sinh họ beta lactam là những kháng sinh diệt khuẩn: bactericidal n Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian (Nme-‐ dependent) n Tác dụng diệt khuẩn tối đa khi nồng độ thuốc duy trì... Schiff, Schiff Bases, and a Century of β-‐Lactam Synthesis" Kháng sinh họ beta-‐lactam n Beta lactam được phân loại dựa vào cấu trúc vòng trung tâm: R H S H R S N O R COOH penam H N O COOH penem R N O COOH carbapenam H N O COOH carbapenem R H S N O COOH cephem R H N O COOH carbacephem Kháng sinh họ beta-‐lactam n Beta lactam được phân loại dựa vào cấu trúc... chế β-‐lactamase n Nhóm Cephalosporin n Nhóm Carbapenem n Nhóm Monobactam NHÓM PENICILLINS Penicillin n 1928, UK, Alexander Fleming phát hiện penicillin n 1938, UK, Penicillin được sản xuất với qui mô lớn n 1940s, bắt đầu kỷ nguyên của thuốc kháng sinh n 1957, USA, bán tổng hợp penicillin đầu Nên (2) (1) ACS Chemistry for Life... B Pharmacological indices in anNbioNc therapy J AnNmicrob Chemother 2003;52:893-‐898 Kháng sinh họ beta-‐lactam n Cấu trúc: vòng β-‐ lactam (beta lactam) là vòng amide 4 cạnh n β-‐lactam đơn giản nhất là 2-‐AzeNdinone β NH O Kháng sinh họ beta-‐lactam n Vòng beta lactam tổng hợp đầu Nên được thực hiện vào năm 1907 (1) ... β-‐lactamase n tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin -‐-‐-‐> tụ cầu kháng methicillin (MRSA) 2 AnN-‐staphylococcal penicillins n Methicillin H O H C H O H O H H N H S 6 HO C H N CH3 CH3 H COO- Na+ 2 AnN-‐staphylococcal penicillins n Chỉ định: nhiễm trùng gây ra bởi Staphylococcus aureus (nhiễm trùng da, nhiễm trùng hô hấp) ... SINH HỌ β-‐LACTAM n Thuộc nhóm kháng sinh tác dụng ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn n β-‐lactam, Vancomycin, Daptomycin, Fosfomycin n Những kháng sinh họ beta lactam có phổ kháng khuẩn từ hẹp đến rộng Cơ chế tác dụng 1. β-‐lactam gắn vào Penicillin Binding Proteins (PBPs) 2. PBPs (transpepNdase) không còn khả năng... tự nhiên – Penicillin G n Dạng tác dụng dài: n Procaine PenG (12 hrs) n Benzathine PenG (5 ngày) n Probenecid làm tăng t1/2 của penicillin 2 AnN-‐staphylococcal penicillins n Cloxacillin, Dicloxacillin, Oxacillin, Nafcillin, Methicillin n Đặc điểm: Không bị bất hoạt bởi staphylococcal β-‐ lactamase… n Phổ kháng khuẩn: rất... penicillin đầu Nên (2) (1) ACS Chemistry for Life Discovery and development of penicillin (2) The NaNonal Academy Press Retrieved 28 January 2013 Penicillin n Tổng hợp penicillins H H2N S N O COOH 6-Aminopenicilanic acid (6-APA) H2N H O S Cl O N O R H N R COOH H S N O COOH Penicillin n Liên quan cấu trúc – tác dụng (SAR) n Cis stereochemistry giữa