HĨA DƯỢC TRỊ LIỆU ThS BS Trần Trung Nghĩa NGUN TẮC TRỊ LIỆU HĨA DƯỢC TRONG TÂM THẦN 1.1 Phân loại: 1.2 Tác động dược lý: 1.3 Cơ chế: 1.4 Tác dụng phụ: 1.5 Những yếu tố liên quan đến bệnh nhân: THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN 2.1 Thuốc chống loạn thần điển hình: 2.2 Thuốc chống loạn thần khơng điển hình: 16 2.3 Tác dụng phụ ngoại tháp thuốc chống loạn thần 23 THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM SSRIs 32 3.2 Chỉ định trị liệu: 34 3.3 Thận trọng tác dụng phụ: 38 3.4 Tương tác thuốc: 41 3.5 Liều lượng hướng dẫn sử dụng: 43 THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM TCAs: 45 4.1 Dược lực học: 45 4.2 Chỉ định trị liệu: 46 4.3 Thận trọng tác dụng phụ: 47 4.4 Tương tác thuốc: 49 4.5 Liều lượng hướng dẫn lâm sàng: 50 CÁC THUỐC BENZODIAZEPINE (BZD) VÀ CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN THỤ THỂ BENZODIAZEPINE: 52 Hóa dược trị liệu Page 5.1 Tác động dược lý: 52 5.2 Chỉ định trị liệu: 54 5.3 Flumazenil trường hợp q liều BZD: 55 5.4 Thận trọng tác dụng phụ BZD: 56 5.5 Dung nạp – lệ thuốc cai nghiện: 57 5.6 Tương tác thuốc: 58 5.7 Giao thoa BZD – zolpidem zaleplon: 59 5.8 Liều lượng hướng dẫn lâm sàng: 59 THUỐC ĐIỀU HỊA KHÍ SẮC 60 6.1 Đại cương thuốc điều hoa khí sắc: 60 6.2 Lithium: 63 6.3 Valproate: 69 6.4 Carbamazepine Oxcarbamazepine: 73 Hóa dược trị liệu Page NGUN TẮC TRỊ LIỆU HĨA DƯỢC TRONG TÂM THẦN 1.1 Phân loại: Thuốc dùng để trị liệu cho rối loạn tâm thần gọi chung thuốc hướng thần (psychotropic drug) Những thuốc mơ tả theo áp dụng lâm sàng yếu thuốc; VD: thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần, thuốc ổn định khí sắc, thuốc ngủ, thuốc làm tăng nhận thức, thuốc kích thích Có khó khăn với cách tiếp cận có nhiều thuốc có nhiều định khác VD: thuốc nhóm SSRI có tác dụng chống trầm cảm giải lo âu, thuốc đối kháng serotonine – dopamine có tác dụng chống loạn thần ổn định khí sắc Thuốc hướng thần xếp theo cấu trúc hóa học (VD: thuốc vòng), rtheo chế (VD: ức chế MAO), theo lịch sử (VD: thuốc theo qui ước, thuốc hệ đầu tiên), tính lạ thường (VD: thuốc khơng điển hình), theo định (VD: thuốc chống trầm cảm) Khó khăn nhiều có nhiều thuốc dùng điều trị cho bệnh lý thần kinh, nội khoa dùng điều trị cho rối loạn tâm thần Thêm vào đó, thuật ngữ thuốc hướng thần mù mờ Các thuốc thường dùng điều trị tâm thần phân liệt gọi thuốc bình thản Khi có thuốc dùng điều trị lo âu, lại phân biệt thành thuốc bình thản phụ Lúc ban đầu, thuốc chống trầm cảm thuốc chống trầm cảm vòng (TCAs) IMAOs Trong năm 70, 80, thuốc chống trầm cảm xuất gọi thuốc chống trầm cảm hệ thứ 2, thứ Hiện nay, thuốc cũ điều trị loạn thần gọi thuốc an thần kinh (neuroleptics) qui ước, điển hình, truyền thống Thuốc gọi thuốc an thần kinh khơng điển hình Trong này, để hạn chế mù mờ nay, thuốc xếp thep chế tác động cấu trúc tương tự để thống nhất, dể tham khảo dễ hiểu 1.2 Tác động dược lý: Cả yếu tố mơi trường di truyền ảnh hưởng đến đáp ứng có tính cá nhân, tính dung nạp thuốc hướng thần Do đó, thuốc khơng chứng minh tính hiệu nhiều bệnh nhân có bệnh lý việc cải thiện triệu chứng Ở nhiều trường hợp, nhận yếu tố tiên lượng khả thuốc trở nên quan trọng hơn, thường khó thực Ngay nhóm thuốc, thuốc khó phân biệt với thuốc khác có khác biệt tinh vi hơn, mặt cấu trúc phân tử, kiểu tương tác với hệ thống chất dẫn truyền thần kinh, khác biệt dược lực học, có hay khơng có chuyển hóa chất hoạt động, tính kết nối với protein Những khác biệt với sinh hóa bệnh nhân tạo nên hình ảnh tương đối hiệu thuốc, độ dung nạp, tính an tồn tỷ lệ nguy – lợi ích bệnh nhân Tính đa biến này, mà nhiều yếu tố chưa hiểu rõ được, gây khó khăn cho việc tiên đốn hiệu thuốc Tuy nhiên, hiểu biết chất loại thuốc làm tăng khả thành cơng điều trị 1.3 Cơ chế: Hóa dược trị liệu Page Cơ chế tác động thuốc hương thần chưa hiểu rõ Cách giải thích chuẩn mực cách thức thuốc làm thay đổi độ tập trung thụ thể dopamine, serotonine, norepinephrine, histamine gamma-aminobutyric acid (GABA) Những thay đổi cho kết chất đồng vận, đối vận tác động đến tái hấp thu chất dẫn truyền thần kinh, làm thuận lợi cho chế tiết ức chế men chuyển hóa Ví dụ, thuốc chất đồng vận, kích thích hoạt động sinh học thụ thể; chất đối vận ức chế hoạt động sinh học Một số thuốc có đặc tính đồng vận phần chúng khơng có khả tác động tồn vẹn đến thụ thể chun biệt Một số thuốc hướng thần có hiệu lâm sàng thơng qua chế khác khơng thơng qua tương tác với thụ thể Ví dụ: lithium tác động cách ức chế trực tiếp lên men inositol – phosphatase Một số hiệu kết nối chắn với tác động khe thần kinh (synaptic) chun biệt Ví dụ: hầu hết thuốc trị loạn thần có khả phong tỏa thụ thể dopamine type (D2) Tương tự, chất đồng vận benzodiazepine kết nối với phức hợp thụ thể thụ thể benzodiazepine thụ thể GABA 1.4 Tác dụng phụ: Tác dụng phụ nguy khơng thể tránh khỏi điều trị thuốc Mặc dù khơng thể có kiến thức bao qt tất tác dụng phụ có thuốc, nhà lâm sàng kê toa nên biết rõ tác dụng phụ thường gặp hơn, hậu nguy hiểm Khơng có tài liệu nào, kể thơng tin sản phẩm, có tất tác dụng phụ nguy hiểm phải điều trị có Việc cân nhắc tác dụng phụ bao gồm khả chắn xuất hiện, ảnh hưởng tác dụng phụ đến chất lượng sống, thời gian xuất thuốc, ngun nhân xuất Như vậy, phải biết rằng, khơng có thuốc chắn làm cải thiện mặt lâm sàng cho tất bệnh nhân; khơng có tác dụng phụ nào, lhơng có vấn đề thường gặp xuất tất bệnh nhân Khi có bệnh lý y khoa xuất tiền sử có phản ứng trái ngược tương tự đặt bệnh nhân vào nguy cao bị tác dụng phụ, việc làm hợp lý phải xem xét lại chất/thuốc kê toa khơng qui củ xem có liên quan đến tác dụng phụ khơng Các tác dụng phụ tác động dược lý tương tự với tính trị liệu đặc tính khơng thường gặp Ví dụ, tác dụng phụ thường gặp TCAs gây phong tỏa thụ thể muscarinic acetylcholine thụ thể H2 Nếu bệnh nhân nhạy cảm với tác dụng này, thuốc thay mà khơng gây tác dụng định sử dụng Nếu tác dụng phụ biểu chế tác động tiên đốn thuốc, tác dụng phụ điều trị điều khơng thể tránh khỏi Do đó, tính phong tỏa tái hấp thu serotonine SSRIs gây nơn, gây suy giảm tình dục Tác dụng phong tỏa D2 thuốc điều trị loạn thần gây tác dụng phụ ngoại tháp Tác dụng đồng vận thụ thể benzodiazepine gây thất điều, gây ngủ ngày Trong trường hợp này, thuốc thêm vào thường phải giúp thuốc điều trị dung nạp tốt 1.5 Những yếu tố liên quan đến bệnh nhân: Hóa dược trị liệu Page 1.5.1 Tính đáp ứng với thuốc, tính nhạy cảm với tác dụng phụ thuốc có liên quan với yếu tố liên quan đến bệnh nhân Đây lý mà khơng có cách trị liệu phù hợp với tất người Những yếu tố liên quan đến bệnh nhân là: chẩn đốn bệnh, yếu tố di truyền, cách sống, tình trạng sức khỏe tổng thể, bệnh lý đồng thời tiền sử đáp ứng thuốc 1.5.2 Chẩn đốn: Khơng chẩn đốn xác làm giảm khả chọn lựa loại thuốc tối ưu Chẩn đốn sai khơng bỏ hội, mà làm cho triệu chứng nặng Chẩn đốn vơ ý cho bệnh nhân giai đoạn trầm cảm rối loạn lưỡng cực thành chẩn đốn trầm cảm đơn cực, gây hưng cảm gây chu kỳ nhanh dùng thuốc chống trầm cảm Khi điều trị khơng thành cơng làm cho triệu chứng nặng hơn, nhà lâm sàng cần đánh giá lại chẩn đốn 1.5.3 Đáp ứng với trị liệu q khứ: thuốc chun biệt chọn tùy theo đáp ứng với thuốc q khứ bệnh nhân (sự tn thủ, hiệu trị liệu, tác dụng phụ), tính đáp ứng thuốc gia đình bệnh nhân, phổ tác dụng phụ với nhóm bệnh nhân đặc biệt, định trị liệu thực hành lâm sàng Nếu thuốc có hiệu trị liệu cho bệnh nhân người thân gia đình bệnh nhân, nên dùng trở lại loại thuốc thuốc nhóm Tuy nhiên, có số bệnh nhân lại khơng đáp ứng với loại thuốc mà trước họ đáp ứng tốt, dùng trở lại Tiền sử có tác dụng phụ từ thuốc dấu điểm cho biết bệnh nhân khơng tn thủ với loại thuốc Sẽ có ích bệnh nhân nhớ chi tiết thuốc hướng thần dùng: định loại thuốc, liều lượng, thời gian dùng, thuốc kết hợp Tuy nhiên, vấn đề bệnh lý tâm thần mà nhiều bệnh nhân lại có trí nhớ Gia đình bệnh nhân nguồn lực giúp tìm hiểu thêm thơng tin 1.5.4 Đáp ứng với trị liệu gia đình: thuốc đáp ứng có tính giống gia đình Do đó, đáp ứng thuốc tốt người thân điều có ích cho việc chọn lựa thuốc cho bệnh nhân 1.5.5 Bệnh lý phối hợp: số trường hợp, bệnh lý y khoa gây triệu chứng tâm thần Bệnh nhân bệnh tuyến giáp chưa điều trị có triệu chứng trầm cảm Chứng ngưng thở lúc ngủ gây trầm cảm suy giảm nhận thức Thuốc chọn phải hạn chế gây nặng đến mức tối thiểu bệnh lý y khoa có trước Dùng thuốc để giải trí (thuốc lắc …), uống q nhiều rượu, thường sử dụng nước uống có caffein làm phức tạp va chí làm giảm hiệu trị liệu thuốc hướng thần Những chất có ảnh hưởng tâm thần quan trọng số trường hợp, ngun nhân gây xuất triệu chứng Hóa dược trị liệu Page 1.5.6 Thỏa thuận giáo dục bệnh nhân: bệnh nhân nên thơng tin kế hoạch trị liệu, tác dụng phụ có, lợi ích cách trị liệu Nếu khun bệnh nhân dùng loại thuốc đặc biệt nào, nên giải thích rõ ràng lý lời khun Bệnh nhân tiếp tục dùng thuốc họ hiểu đầy đủ lý họ phải dùng thuốc, lý thuốc định cho họ Mối liên minh trị liệu bác sĩ bệnh nhân ln ln hữu ích Cung cấp cho bệnh nhân biết điều khơng mong đợi dùng thuốc, tác dụng phụ thường gặp thuốc, giúp cải thiện tn thủ điều trị Nếu bệnh nhân tin tưởng vào kiến thức bác sĩ, vào khả phán đốn bác sĩ, họ chấp nhận dùng thử loại thuốc để chờ đợi hiệu đến Nghiên cứu cho thấy, bệnh nhân thơng tin tác dụng phụ thuốc, tỷ lệ xuất tác dụng phụ cao hẳn tỷ lệ ngưng điều trị lại giảm hẳn Một số bệnh nhân cho điều trị thuốc thần dược, số khác lại xem thuốc kẻ thù Do đó, làm thỏa thuận trị liệu với bệnh nhân, người than bác sĩ nên nêu rõ lý điều trị, lợi ích việc điều trị nguy có điều trị 1.5.7 Liều lượng – thời gian điều trị theo dõi: Liều điều trị có hiệu tùy theo đặc tính thuốc yếu tố bệnh nhân, tính nhạy cảm khả chuyển hóa thuốc, bệnh kết hợp thuốc dùng đồng thời, tiền sử dung loại thuốc Nồng độ thuốc huyết tương nhiều thuốc hướng thần tăng lên gấp 10 lần Do đó, liều hiệu bệnh nhân cần phải thử thách, cần có hướng dẫn kinh nghiệm trị liệu với khoảng liều điều trị Một số thuốc có liên hệ rõ rệt việc tăng liều đáp ứng trị liệu Khả thuốc cho liều tương ứng cần có để đạt kết tại, khơng phải đạt hiệu lực thuốc Ví dụ: haloperidol có độ mạnh nhiều so với chlorpromazine, khoảng 5mg haloperidol có khả trị liệu tương đương 100mg chlorpromazine Tuy nhiên, thuốc có hiệu lực lâm sàng tương đương Thuốc phải sử dụng với liều đạt hiệu lực thời gian cần thiết Mặc dù tính dung nạp tính an tồn thuốc ln cần xem xét, cần tránh việc dùng liều thấp liều điều trị thử nghiệm tính trị liệu khơng đầy đủ Dùng liều khơng thích hợp làm bệnh nhân có nguy bị tác dụng phụ mà khơng giúp bệnh nhân có lợi ích trị liệu Thời gian dùng thuốc thường dựa vào thời gian bán hủy thuốc huyết tương phổ tác dụng phụ thuốc Thuốc có tính an thần nên dùng buổi tối, liều ban ngày thấp liều buổi tối Ngược lại với thuốc có tính kích thích Hầu hết chế độ dùng thuốc hướng thần dựa vào định chuẩn nồng độ thuốc huyết tương dựa vào khả chiếm ngự thuốc não Có nhiều chứng cho có phân ly đáng kể động lực học huyết tương não Dựa vào động lực học thuốc huyết tương để lập nên chế độ dùng thuốc dẫn đến hiểu sai chế độ dung thuốc hợp lý Hóa dược trị liệu Page Thơng thường thuốc hướng thần nên dùng liên tục, ngoại trừ trường hợp dùng thuốc ngủ, kích động cấp tính, lo âu dội theo tình Sai lầm thường gặp dùng thuốc benzodiazepine hoạt lực cao, alprazolam (Xanax), clonazepam (Rivotril) dùng sau hoảng loạn xuất Những thuốc nên sử dụng chế độ đặn để ngăn ngừa hoảng loạn Một số bệnh nhân bị rối loạn tình dục điều trị với SSRIs dùng thuốc kì nghỉ, nên họ ngưng thuốc để thực hành vi tình dục trọn vẹn Việc sử dụng thuốc SSRI ngắt quảng có hiệu điều trị chứng loạn khí sắc trước kì kinh Thuốc nên sử dụng tuần trước giai đoạn hồng thể chu kỳ kinh nguyệt 1.5.8 Thời gian điều trị: Câu hỏi mà bệnh nhân thường xun đặt là: “tơi cần dùng thuốc bao lâu?” Câu trả lời tùy thuộc vào nhiều yếu tố: chất bệnh lý, thời gian triệu chứng, tiền sử gia đình cân đối mức độ bệnh nhân dung nạp thuốc với lợi ích việc điều trị Có thể giải thích hợp lý với bệnh nhân khả trước hết, phải cho bệnh nhân thấy thuốc giúp ích cho họ với điều kiện tác dụng phụ chấp nhận Khi việc thảo luận đáng tin cậy thời gian điều trị thực thành cơng trị liệu chắn đạt Hầu hết bệnh lý tâm thần tiến triễn mãn tính tái phát, nên điều trị lâu dài điều cần thiết để ngăn ngừa bệnh lý tái diễn Tuy nhiên, thuốc hướng thần khơng cho điều trị khỏi bệnh lý tâm thần giúp kiểm sốt bệnh Việc điều trị chia thành giai đoạn: điều trị thử nghiệm đầu tiên, điều trị tiếp diễn điều trị trì Giai đoạn đầu nên kéo dài vài tuần, chậm đáp ứng trị liệu đặc điểm hầu hết thuốc hướng thần Thời gian cần thiết cho giai đoạn thử nghiệm thuốc nên đưa thảo luận từ bắt đầu điều trị để bệnh nhân khơng mong đợi q mức cải thiện triệu chứng Hầu hết bệnh nhân bị tác dụng phụ sớm q trình điều trị hóa dược trước hết triệu chứng Trong số trường hợp, thuốc làm cho triệu chứng nặng Bênh nhân nên tư vấn trước phản ứng xấu ban đầu khơng phải điều tiên đốn cho kết điều trị sau Ví dụ: nhiều bệnh nhân bị rối loạn hoảng loạn thường bị run giật hốt hoảng, tăng hoảng loạn sau bắt đầu điều trị thuốc chống trầm cảm vòng hay SSRIs Thuốc đồng vận benzodiazepine ngoại lệ giúp hạn chế triệu chứng lâm sàng Với thuốc ngủ chống lo âu lại có hiệu tức Tuy nhiên, việc bắt đầu dùng thuốc khơng giúp bảo vệ hồn tồn chống lại tái phát Điều trị tiếp tục giúp việc bảo vệ chống tái phát ổn định Thời gian tối ưu cho giai đoạn điều trị tiếp tục điều trị trì thay đổi tùy thuộc vào tiền sử bệnh bệnh nhân Ví dụ: trầm cảm nặng mãn tính khởi phát sớm có tiến triển nặng so với trầm cảm nặng mãn tính khởi phát muộn Cùng với tính khởi phát sớm bệnh, tiền sử bệnh diễn qua nhiều giai đoạn, mức độ nặng độ dài giai đoạn tái diễn cần việc điều trị dài hơn, khó đốn trước 1.5.9 Xét nghiệm cận lâm sàng theo dõi đặc tính trị liệu qua máu: Hóa dược trị liệu Page Là xét nghiệm để xác định bệnh lý theo dõi điều trị Xét nghiệm cận lâm sàng khơng giúp chẩn đốn xác định bệnh lý tâm thần yếu tố nhằm loại trừ bệnh lý y khoa tiềm ẩn gây triệu chứng tâm thần để đánh giá biến chứng điều trị thuốc Các xét nghiệm thường thực là: ECG, chức hệ tạo máu, chức gan, thận, tuyến giáp, với loại thuốc lithium, clozapine … Các xét nghiệm khác cần theo dõi đường huyết, lipid máu, điều trị thuốc chống loạn thần khơng điển hình Cũng cần theo dõi nồng độ huyết tương thuốc điều trị với loại có giới hạn trị liệu hẹp lithium Với lithium, nồng độ huyết tương thấp khơng giúp cải thiện triệu chứng; nồng độ huyết tương cao giới hạn lại gây ngộ độc nặng Xét nghiệm cận lâm sàng giúp sàng lọc nồng độ chất gây nghiện thuốc bị lạm dụng 1.5.10 Kết hợp thuốc: Theo hướng dẫn thực hành Hiệp Hội Tâm Thần Hoa Kỳ, nên tránh việc kết hợp thuốc điều trị tâm thần Mặc dù đơn trị liệu lý tưởng trị liệu phối hợp thường thấy tâm thần từ lâu (khoảng đầu năm 50) Việc kết hợp thuốc, thực hành tốt việc tăng liều kết hợp thuốc đến thảo luận nhiều y văn hội thảo khoa học Số lượng trung bình thuốc dùng lúc ngày tăng Với bệnh nhân tâm thần nội trú, số lượng thuốc trung bình dùng phối hợp thường loại Tuy nhiên, vấn đề kết hợp thuốc, bác sĩ lại linh động việc gia giảm liều thuốc kết hợp, kết hợp thuốc có loại có hiệu điều trị Fluoxetine – olanzapine kết hợp thuốc thường cho điều trị rối loạn lưỡng cực Hầu hết bệnh nhân rối loạn lưỡng cực thường kết hợp nhiều thuốc hướng thần Thuốc đối vận thụ thể dopamine thuốc đối vận thụ thể serotonine – dopamine thường kết hợp điều trị trầm cảm loạn thần Tương tự, bệnh nhân OCD đáp ứng phần với SSRIs, nên thường dùng phối hợp với thuốc đối vận thụ thể serotonine – dopamine Các thuốc kết hợp nhằm đối kháng lại tác dụng phụ, để điều trị triệu chứng chun biệt để chuyển đổi từ thuốc sang thuốc khác Việc kết hợp thuốc giúp trì tình trạng đáp ứng tốt bệnh với điều trị THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN 2.1 Thuốc chống loạn thần điển hình: Hóa dược trị liệu Page Thuốc tìm Chlorpromazine, từ năm 50 Có tác dụng đối vận với thụ thể D2, nên gọi nhóm thuốc đối vận thụ thể dopamine (DRA – dopamine receptor antagonist), gọi thuốc chống loạn thần hệ 1, thuốc chống loạn thần điển hình, thuốc chống loạn thần qui ước Hiện nay, nhóm thuốc khơng thuốc để điều trị bệnh tâm thần phân liệt hay bệnh lý có triệu chứng loạn thần Các nhóm thuốc ngày thay nhóm DRA nhiều, thuốc đối vận serotonine – dopamine (SDA – serotonine-dopamine antagonist), thuốc đối vận phần dopamine (PDA – partital dopamine antagonist) vai trò thuốc chọn lựa hàng đầu với bệnh lý tương tự Khơng thuốc gây triệu chứng ngoại tháp mà điều trị triệu chứng âm tính tâm thần phân liệt, suy giảm nhận thức, trầm cảm loạn thần Được chia nhóm tùy theo cấu trúc phân tử hóa học Có nhóm thuốc sau: phenothiazine (chlorpromazine, promazine, triflupromazine), piperazine (acetophenazine, fluphenazine, trifluophenazine, perphenazine, thioridazine), thioxanthene (chlorprothixene), dibenzoxazepine (loxapine), digydroindole (molindone), butyrophenone (droperidol, haloperidol), diphenylbutylpiperidine (pimozide), rauwalfa alcaloid (reserpine) Tất thuốc hấp thu qua đường uống, dạng dịch hấp thu tốt so với dạng viên nén hay viên nang Nồng độ đỉnh huyết đạt sau – uống 30 – 60 phút sau dùng đường tiêm Hút thuốc, uống café, thuốc kháng acid, thức ăn làm cho ảnh hưởng đến độ hấp thu thuốc Sau – ngày dùng thuốc đạt nồng độ điều trị Thời gian bán hủy đa số thuốc khoảng 24 Nếu bệnh nhân dung nạp thuốc tốt, với tất loại thuốc, nên dùng lần ngày, đường uống bệnh ổn định Hầu hết thuốc DRA gắn kết cao với protein Dùng đường tiêm truyền khởi phát tác động nhanh đáng tin cậy Tính khả dụng sinh học dùng thuốc đường tiêm cao gấp 10 lần đường uống Hầu hết thuốc DRA men CYP 2D6 CYP 3A chuyển hóa Những yếu tố ảnh hưởng đến dược động học thuốc chống loạn thần Tuổi Bệnh lý nội khoa Yếu tố gây thối triển Chất ức chế thải Thay đổi tính kết dính với protein Độ thải thuốc giảm người già Giảm lượng máu qua gan làm giảm độ thải thuốc Bệnh gan làm giảm độ thải Carbamazepine, phenytoin, ethambutol, barbiturate SSRI, TCA, cimetidine, beta-bloquant, ciprofloxacine, ketoconazole Giảm albumine huyết tương suy dinh dưỡng, suy gan Dạng tiêm tác dụng kéo dài haloperidol fluphenazine dùng lần – tuần tùy theo liều bệnh nhân Có thể phải dùng đặn đến tháng đạt nồng độ có hiệu quả, nên cần phải tiếp tục dùng thuốc đường uống tháng đầu dùng dạng tác dụng chậm Tác động thuốc chống loạn thần khả ức chế chất dẫn thuyền thần kinh hệ dopamine Các thuốc DRA tác động đến khoảng 60% thụ thể D2 não Thuốc DRA phong tỏa thụ thể hệ noradrenergic, cholinergic, histaminergic tùy theo loại thuốc Hóa dược trị liệu Page Một số tính chung DRA tùy vào tiềm lực thuốc Tiềm lực thuốc số lượng thuốc cần dùng để đạt tác dụng trị liệu Thuốc có tiềm lực thấp chlorpromazine, thioridazine dùng với liều hành trăm miligram/ngày, gây tăng cân, gây an thần nhiều thuốc có tiềm lực cao haloperidol, fluphenazine, nhóm cần dùng 10mg/ngày Thuốc có tiềm lực cao gây tác dụng phụ ngoại tháp nhiều 2.1.1 Chỉ định trị liệu: Các định trị liệu DRA Giai đoạn loạn thần cấp tính tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt Điều trị trì tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt Hưng cảm Trầm cảm loạn thần Rối loạn hoang tưởng Rối loạn nhân cách ranh giới Rối loạn loạn thần sử dụng chất Sảng sa sút tâm thần Rối loạn tâm thần bệnh lý thể Tâm thần phân liệt trẻ em Rối loạn phát triển lan tỏa Hội chứng Tourette Bệnh Hungtington Tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt: thuốc DRA có tác dụng điều trị ngắn hạn dài hạn để kiểm sốt tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt Thuốc có hiệu điều trị triệu chứng cấp tính ngăn ngừa tái phát Thuốc có hiệu đáng kinh ngạc với triệu chứng dương tính tâm thần phân liệt (như: ảo giác, hoang tưởng, kích động) Các triệu chứng âm tính lại cải thiện nặng thuốc gây hạn chế diễn tả nét mặt, gây vận động, tác dụng phụ giống triệu chứng âm tính Tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt có đặc điểm giai đoạn thun giảm tái phát Thuốc DRA làm giảm nguy tái nặng triệu chứng loạn thần sau điều trị ổn định thuốc giai đoạn cấp tính Do đó, sau giai đoạn loạn thần đầu tiên, bệnh nhân phải điều trị trì từ – năm; tái phát nhiều giai đoạn loạn thần, thời gian trì – năm Thậm chí có số nhà lâm sàng khun dùng đến suốt đời Hưng cảm: thuốc DRA có hiệu điều trị triệu chứng loạn thần hưng cảm Vì thuốc chống hưng cảm (như lithium) có khởi phát hiệu chậm so với thuốc chống loạn thần việc điều trị triệu chứng cấp tính, nên cách điều trị chuẩn cho hưng cảm kết hợp thuốc DRA SDA với lithium, lamotrigine, carbamazepine, valproate sau bỏ thuốc chống loạn thần Hóa dược trị liệu Page 10 benzodiazepine với thuốc chống loạn thần, đònh để cải thiện tình trạng kích động giấc ngủ 6.2 Lithium: Lithium (Eskalith, Lithobid, Lithonate) FDA chấp thuận cho điều trò hưng cảm từ 1970, sau 20 năm từ John F.J.Cade (BS tâm thần c) có báo cáo Thuốc dùng để điều trò ngắn hạn, dài hạn điều trò phòng ngừa rối loạn lưỡng cực I Cho đến nay, thuốc chứng minh có hai tác dụng điều trò cấp trì Thuốc dùng để điều chỉnh rối loạn trầm cảm nặng Lithium nghiên cứu nhiều Có hiệu điều trò cấp điều trò phòng ngừa hưng cảm, trầm cảm rối loạn lưỡng cực (Schou 1997), có hiệu hưng cảm rõ rệt, không đều, chu kỳ nhanh trường hợp không cần thuốc chống loạn thần (Bowden 1995; Gelenberg Hopkins 1993; H.S Hopkins Gelenberg 1994; Schou 1997) 6.2.1 Hóa dược học: Hóa học: nguyên tố kim loại kiềm nhóm IA (cùng nhóm Natri, Kali, Rubi, Cesi, Francium) Trong tự nhiên, có loại lithium, 6Li (7.42%) 7Li (92.58%) Khoảng 1.597g lithium carbonate chứa khoảng 300mg lithium Tác động dược lý: lithium hấp thu nhanh hoàn toàn đường tiêu hóa, đạt nồng độ đỉnh huyết tương sau – 1.5 uống dạng thuốc tiêu chuẩn đạt nồng độ đỉnh sau – 4.5 uống dạng thuốc phóng thích chậm phóng thích có kiểm soát Lithium không gắn kết với protein huyết tương, không chuyển hóa, đào thải qua thận Thời gian bán hủy huyết tương lúc ban đầu 1.3 ngày, sau dùng năm, thời gian 2.4 ngày Hàng rào máu não cho phép vận chuyển chậm chạp lithium qua, lý cần dùng liều lithium ngày không gây ngộ độc ngộ độc lâu dài khó hồi phục Thời gian tiết ½ lithium 18 – 24 người trưởng thành trẻ ngắn trẻ em, dài người già Độ thải thận với lithium giảm suy giảm chức thận Trạng thái cân lithium đạt sau – ngày dùng đặn Béo phì làm tăng thải lithium Bài tiết lithium phức tạp thai kỳ, tăng tiết, giảm lại cho bú Lithium tiết qua sữa mẹ, tiết đáng kể qua phân mồ hôi Lithium tập trung tuyến giáp thận cao so với huyết Cách giải thích lithium có hiệu điều hòa khí sắc khó khăn Nhiều giả thuyết đặt ra, bao gồm: thay đổi vận chuyển ion qua màng, ảnh hưởng đến chất dẫn truyền thần kinh peptides thần kinh, đường dẫn tính hiệu thần kinh hệ thống chất dẫn truyền thứ hai Cơ chế tác dụng lithium: ion lithium 1+ cho tác động lên hệ thống truyền tin thứ nội bào Theo Jope Williams (1994), Manji cs (1995), lithium ức chế vài bước chuyển Hóa dược trị liệu Page 63 hóa chất phosphat, hoạt động G – protein Lithium ức chế kích thích số chất dẫn truyền thần kinh lên men adenylate cyclase mà không làm triệt thoái hoạt động men adenylate cyclase (Belmaker cs 1983; Ebstein cs 1980; Zohar cs 1982) Tác động gây ảnh hưởng lên hoạt động thần kinh 6.2.2 Chỉ định trị liệu: Rối loạn lưỡng cực I: lithium kiểm soát giai đoạn cấp ngăn ngừa tái phát 80% bệnh nhân rối loạn lưỡng cực I số bệnh nhân có hổn hợp., rối loạn lưỡng cực chu kỳ nhanh, thay đổi khí sắc bệnh lý não Lithium khởi phát hiệu tương đối chậm, có tác động chống hưng cảm sau dùng – tuần Do đó, thường phải sử dụng kèm benzodiazepine, thuốc chống loạn thần DRA SDA, valproate tuần đầu Bệnh nhân có hổn hợp, hưng cảm loạn khí sắc, chu kỳ nhanh, lạm dụng chất kèm theo, có bệnh lý thực thể đáp ứng với lithium so với hưng cảm điển hình Trầm cảm lưỡng cực: lithium có hiệu điều trò trầm cảm rối loạn lưỡng cực I, phối hợp trò liệu rối loạn trầm cảm nặng Cùng với trò liệu lithium, trò liệu thêm valproate hay carbamazepine thường dung nạp tốt hạn chế xuất hưng cảm Khi giai đoạn trầm cảm xuất BN dùng lithium điều trò trì, nên xem xét đến chẩn đoán phân biệt suy giáp lithium, lạm dụng chất đáp ứng với lithium Khi đó, tăng liều lithium (đến – 1.2mEq/L), kết hợp trò liệu hormon tuyến giáp chức tuyến giáp bình thường, điều trò valproate carbamazepine, sử dụng phù hợp thuốc chống trầm cảm dùng choáng điện (ECT) Khi giai đoạn trầm cảm hồi phục, trò liệu thêm vào nên ngưng lại, đơn trò liệu lithium, dung nạp tốt lâm sàng Điều trò trì: điều trò trì lithium làm giảm tỷ lệ tái lại, mức độ nặng thời gian tồn hưng cảm, trầm cảm rối loạn lưỡng cực I Lithium có hiệu phòng ngừa hưng cảm tốt trầm cảm, nên điều trò bổ sung thuốc chống trầm cảm cần thiết, dùng liên tục ngắt quảng Hầu phải điều trò trì lithium sau thứ hai rối loạn lưỡng cực I, trẻ vò thành niên bệnh nhân có tiền sử gia đình bò rối loạn lưỡng cực I, có nguy tự sát cao, có khởi phát đột ngột có hưng cảm Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy lithium làm giảm đến – lần tỷ lệ tử vong hành vi tự sát BN lưỡng cực I Lithium có hiệu điều trò rối loạn khí sắc chu kì nặng Khởi đầu điều trò trì sau giai đoạn hưng cảm xem cách điều trò tốt Có nhiều nguyên nhân giải thích điều Thứ nhất: bò hưng hưng cảm có nguy bò Thứ hai: bệnh nhân đáp ứng với điều trò lithium, ngưng thuốc có nguy tái phát cao gấp 28 lần người bình thường Thứ ba: bệnh nhân đáp ứng với điều trò lithium mà ngưng thuốc hưng cảm sau đáp ứng Điều trò trì lithium tiếp sau điều Hóa dược trị liệu Page 64 trò cấp làm tăng hiệu quả, làm giảm tỷ lệ tử vong Một giai đoạn hưng cảm hay trầm cảm xuất điều trò trì lithium với thời gian tương đối ngắn thất bại trò liệu Tuy nhiên, điều trò đơn độc lithium giảm dần hiệu sau vài năm sử dụng Nếu xuất tình trạng này, nên bổ sung thêm carbamazepine valproate đạt hiệu Liều điều trò trì lithium thường phải hiệu chỉnh tùy theo nồng độ huyết tương, thường thấp điều trò giai đoạn cấp Nếu ngưng lithium, nên giảm liều từ từ không có nguy xuất trầm cảm/hưng cảm tái diễn Phương pháp thử nghiệm lithium là: liều bắt đầu 300mg lithium bicarbonat, tăng liều 300mg – ngày nên đánh giá nồng độ huyết tương lần/tuần không suy giảm chức thận Khi xác lập nồng độ điều trò, cần theo dõi nồng độ lithium tháng tháng đầu, sau tháng Rối loạn trầm cảm nặng: lithium có hiệu điều trò lâu dài cho rối loạn trầm cảm nặng không hiệu thuốc chống trầm cảm Vai trò thường gặp lithium rối loạn trầm cảm nặng tá dược cho việc sử dụng thuốc chống trầm cảm bệnh nhân kháng trò với đơn trò liệu thuốc chống trầm cảm Có khoảng 50 – 60% bệnh nhân không đáp ứng với thuốc chống trầm cảm trở nên đáp ứng dùng kèm với 300mg lithium/ngày Có trường hợp đáp ứng thuốc xuất ngày sử dụng, thường phải sau vài tuần thấy hiệu Lithium dùng đơn độc có hiệu với trầm cảm rối loạn lưỡng cực I lithium có hiệu với rối loạn trầm cảm nặng có tính chất chu kỳ rõ rệt Rối loạn cảm xúc phân liệt tâm thần phân liệt: bệnh nhân có triệu chứng khí sắc bật kiểu lưỡng cực hay kiểu trầm cảm rối loạn cảm xúc phân liệt đáp ứng với điều trò lithium, triệu chứng bật loạn thần đáp ứng Từ có thuốc SDA, DRA cho việc điều trò rối loạn cảm xúc phân liệt lithium dùng với vai trò tá dược nhiều Điều rõ rệt với bệnh nhân có triệu chứng kháng trò với SDA DRA Đặc tính không với bệnh nhân có triệu chứng cảm xúc bật, mà hiệu với trường hợp có triệu chứng loạn thần bật Bệnh nhân tâm thần phân liệt dùng thuốc chống loạn thần, có lợi dùng lithium đơn trò Chỉ đònh khác: số nghiên cứu cho thấy lithium điều trò bệnh lý tâm thần khác, bệnh lý tâm thần, hiệu chưa xác đònh rõ ràng Lithium có tác dụng chống gây hấn khí sắc, tâm thần phân liệt, tù nhân bạo lực, trẻ bò rối loạn ứng xử, hành vi tự hủy hoại chậm phát triển tâm thần 6.2.3 Chống định: Hóa dược trị liệu Page 65 Chống đònh lithium nhiều, như: chức thận không ổn đònh, dao động, hoạt động bất thường nút xoang, bệnh tuyến giáp, suy giáp Lithium gây nguy cao bò dò dạng Ebstein tim trẻ em (Nora cs 1974) với nguy tuyệt đối 0.1 – 0.7% (Edmund Oakley 1990; Jacobson cs 1992; Kallen Tendberg 1983; Zalzstein cs 1990)(so với 0.01% dân số chung) Nguy dò tật bẩm sinh dùng lithium 4% – 12% so với 2% - 4% nhóm chứng (Cohen cs 1994) 6.2.4 Thận trọng tác dụng phụ: Tác dụng phụ gây rối loạn chức thận lithium đòi hỏi sử dụng phải đánh giá BUN creatinine – tháng thường xuyên Tuy nhiên tác dụng phụ thận đảo nghòch ngưng lithium; không thấy tình trạng suy thận phục hồi dùng lithium kéo dài (Hetmar cs 1991) Lithium gây đa niệu ức chế vasopressin, gặp khoảng 60% bệnh nhân (Lokkegaard cs 1985), gây biến chứng nặng như: nước, ngộ độc lithium, cân điện giải Tình trạng đa niệu đảo nghòch ngưng lithium tồn nhiều tháng (Ramsey Cox 1982; Simon cs 1977) Suy giáp nhẹ đảo nghòch gặp 20% bệnh nhân dùng lithium (Lindstedt cs 1977; Myers cs 1985) Rối loạn hoạt động tuyến cận giáp gặp phải hiếm, với biểu suy cận giáp nhẹ Tác dụng phụ thần kinh gặp phải dùng lithium (Vestergaard cs 1980) như: run (có thể điều trò beta – bloquant, VD propranolol chia lần/ngày với liều thấp 80mg/ngày), giảm trí nhớ chủ quan (gặp 28% bệnh nhân dùng lithium) (Goodwin Jamison 1990) Lithium tác động đến tim với biểu thay đổi sóng T (sóng T dẹt đão) gặp 20 – 30% bệnh nhân, tác động đến nút xoang, gây bloc nhó thất Các tác dụng phụ khác như: mụn, ban đỏ, vẩy nến, rụng tóc, mỏng da, buồn nôn, tiêu chảy, tăng bạch cầu Nếu liều lithium (do giới hạn điều trò hẹp gần với liều ngộ độc), tình trạng ngộ độc lithium xãy ra, gây tác động nặng nề lên thần kinh Dấu hiệu triệu chứng ngộ độc lithium Ngộ độc từ nhẹ đến trung bình (nồng độ 1.5 – 2.0 mEq/L) Hệ tiêu hóa Nôn, đau bụng, khô miệng Hệ thần kinh Thất điều, choáng váng, nói líu ríu, rung giật nhãn cầu, ngủ lòm kích động, yếu Ngộ độc từ trung bình đến nặng (nồng độ từ 2.0 – 2.5 mEq/L) Hệ tiêu hóa Chán ăn, buồn nôn nôn dai dẳng Hệ thần kinh Nhìn mờ, giật chi, tăng phản xạ gân cơ, múa vờn, động kinh, ngất, sảng, thay đổi EEG, sửng sờ, hôn mê, suy tuần hoàn Ngộ độc nặng (nồng độ 2.5 mEq/L) Động kinh toàn thể hóa, tiểu suy thận, tử vong Hóa dược trị liệu Page 66 Hơn 80% bệnh nhân dùng lithium có tác dụng phụ Do đó, để giảm thiểu nguy tác dụng phụ, cần theo dõi sát nồng độ lithium máu có can thiệp thích hợp có tác dụng phụ BN cần báo trước tác dụng phụ giữ vai trò quan trọng việc phát tác dụng phụ nhằm hạn chế tối đa mức độ nặng xuất Nên khun BN thay đổi lượng nước muối sử dụng ngày, ảnh hưởng đến mức độ thải trừ lithium, làm tăng hay giảm nồng độ lithium Dùng muối Natri q nhiều làm giảm nồng độ lithium Ngược lại, dùng q muối Natri lại gây ngộ độc lithium Giảm lượng dịch thể gây ngộ độc lithium Tác dụng phụ dày ruột: gồm buồn nơn, giảm ngon miệng, nơn tiêu chảy; giảm tác dụng cách chia liều, uống lithium với thức ăn Khi bị tiêu chảy, sử dụng chất cầm tiêu chảy loperamide, bismuth subsalicilate, diphenoxylate có atropine Tăng cân: tăng cân tác động lithium đến chuyển hóa carbohydrate Cũng lithium gây suy giáp, phù lithium, hay uống q nhiều nước tình trạng khát uống lithium Tác dụng phụ thần kinh: run tư lithium có biên độ – 12Hz, đưa thẳng tay trước, đưa thẳng ngón tay, thao tác khéo léo Run giảm chia liều ngày, dùng dạng phóng thích chậm, giảm tiêu thụ caffein, điều chỉnh lại thuốc dùng kèm, kiểm sốt lo âu Thuốc đối vận thụ thể β propranolol (30 – 120mg/ngày chia liều lần); primidone (50 – 250mg/ngày) thường giảm run Nếu bệnh nhân hạ kali huyết, bổ sung kali giảm run Khi dùng lithium mà bị run nhiều, bị ngộ độc lithium cần định lượng, tầm sốt ngộ độc Tác dụng phụ nhận thức: lithium có liên quan tình trạng khó chịu, cảm giác tự chủ, phản ứng chậm, giảm trí nhớ Nếu có triệu chứng phải thận trọng ngun nhân gây khơng tn thủ điều trị Chẩn đốn phân biệt tình trạng với rối loạn trầm cảm, suy giáp, tăng calci máu, thuốc khác … Cũng có số bệnh nhân có tình trạng mệt mỏi suy giảm nhận thức nhẹ theo thời gian Các tác dụng phụ thần kinh khác: khơng thường gặp, bao gồm: hội chứng parkinson nhẹ, thất điều, loạn vận ngơn, triệu chứng sau gặp ngộ độc lithium Lithium gây bệnh lý thần kinh ngoại biên, tăng áp lực nội sọ lành tính, tình trạng giống nhược nặng, tăng nguy co giật Tác dụng phụ thận: tác dụng phụ thường gặp thận đa niệu thứ phát chứng khát nhiều Gặp 25 – 35% bệnh nhân gây tiểu 3L/ngày Đa niệu ngun phát tính đối kháng lithium với ADH Nếu đa niệu rõ rệt, cần đánh giá chức thận nước tiểu 24 giờ, xác định độ thải creatinine Điều trị tình trạng bổ sung dịch, dùng lithium liều thấp có thể, dùng lithium liều ngày Có thể cải thiện điều trị thiazide, lợi tiểu giữ kali (amiloride, spironolactone, triamterene …) Nếu bắt đầu dùng lợi tiểu, nên giảm liều lithium Hóa dược trị liệu Page 67 Tác dụng phụ thận nặng nhất, hiếm, thường có dùng lithium 10 năm, tình trạng xơ hóa mơ thận kẻ Biểu hiện: giảm dần tỷ lệ lọc cầu thận, tăng creatinine huyết thanh, suy thận Lithium thường có liên quan với hội chứng cầu thận, biểu nhiễm acid ống lượn xa Tác dụng phụ tuyến giáp: lithium thường gây giảm thống qua lành tính hormon tuyến giáp Có tình trạng u giáp (5%), lồi mắt hồi phục, cường giáp, suy giáp (7 – 10%) Suy giáp thường gặp phụ nữ (14%) nhiều nam giới (4.5%) Phụ nữ thường có nguy suy giáp năm đầu điều trị Bệnh nhân dùng lithium điều trị rối loạn lưỡng cực tăng nguy suy giáp gấp lần họ có chu kỳ nhanh Khoảng 50% bệnh nhân điều trị lâu dài lithium có bất thường xét nghiệm tuyến giáp, khoảng 30% có tăng TSH Nếu có biểu suy giáp, cần phải bổ sung levothyroxine Do đó, điều trị lithium, cần theo dõi tình trạng tăng TSH – 12 tháng Tác dụng phụ tim mạch: giống với tình trạng hạ kali huyết ECG, tình trạng thay kali nội bào ion lithium Thay đổi ECG thường gặp là: sóng T dẹt đảo Biến đổi thường lành tính biến ngưng lithium Lithium gây ức chế hoạt động tạo nhịp nút xoang, thường gây loạn nhịp xoang, block tim, có giai đoạn ngất Do đó, chống định lithium có hội chứng suy nút xoang Một số trường hợp có loạn nhịp thất suy tim sung huyết lithium Ngộ độc tim lithium thường gặp bệnh nhân ăn q nhạt (ít muối), dùng lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển, cân điện giải, suy thận Tác dụng phụ da: thường có liên quan với liều Bao gồm: có dạng trứng cá, nang bã, ban dát sẩn, lt trước xương chày, làm nặng tình trạng vẩy nến Nếu vẩy nến nặng hơn, ban dạng trứng cá nặng phải ngưng lithium Tình trạng rụng tóc lithium gặp điều trị mụn trứng cá tetracycline, nên theo dõi nồng độ lithium tetracycline làm tăng giữ lithium 6.2.5 Liều lượng hướng dẫn lâm sàng: tất bệnh nhân muốn điều trị lithium cần phải sàng lọc lâm sàng cận lâm sàng Cận lâm sàng: creatinine huyết (± creatinine nước tiểu 24 nghi ngờ chức thận), điện giải, chức tuyến giáp (T3, T4, TSH), cơng thức máu, ECG, test thai phụ nữ tuổi sinh Nồng độ lithium huyết có hiệu điều trị cho khoảng 0.8 – 1.2mEq/L Liều khởi đầu người trưởng thành 300mg x lần/ngày Ở người già hay người có suy chức thận, nên dùng liều khởi đầu 300mg x – lần/ngày Sau ổn định liều lượng, liều từ 900 – 1200mg/ngày đạt nồng độ huyết 0.6 – 1.0mEq/L; với liều 1200 – 1800mg/ngày đạt nồng độ 0.8 – 1.2mEq/L Liều trì chia làm – lần/ngày với dạng thuốc phân giải bình thường, dùng liều với dạng thuốc phân giải chậm Chia liều nhiều lần giúp giảm tác dụng phụ dày, tránh làm nồng độ lithium đạt đỉnh tăng cao đột ngột Hóa dược trị liệu Page 68 Theo dõi cận lâm sàng: cần theo dõi sát nồng độ lithium huyết Sau ổn định, nên tầm sốt – tháng, ngoại trừ trường hợp có triệu chứng ngộ độc lithium, khơng đáp ứng trị liệu Nên có ECG chuẩn trước điều trị nên kiểm tra ECG hàng năm Nồng độ lithium có hiệu cho hưng cảm – 1.5mEq/L Trong điều trị trì, nồng độ 0.4 - 0.8mEq/L Nếu khơng đáp ứng trị liệu sau tuần với nồng độ lithium giới hạn có triệu chứng ngộ độc tăng liều lithium, nên giảm dần liều lithium – tuần đổi sang thuốc điều hòa khí sắc khác 6.3 Valproate: Valproate, hay acid valproic dùng để điều trị hưng cảm, hổn hợp rối loạn lưỡng cực I Những định khác valproate bệnh lý động kinh, phòng ngừa migraine Valproate acid carboxylic nhánh đơn Thuốc chuyển thành acid vào đến dày Có nhiều dạng trình bày: acid valproic, divalproex (hổn hợp 1:1 acid valproic valproat, dạng valproat sodium tiêm Còn có dạng phóng thích chậm Nhưng tất có hiệu tương đương nhau, tác động mơi trường acid dày, tất chuyển thành ion valproate Valproate hấp thu nhanh hồn tồn – qua đường uống Đạt nồng độ đỉnh huyết tương sau – sau uống Thời gian bán hủy huyết tương 10 – 16 Valproate gắn kết cao với protein Khi protein gắn kết với valproate bảo hòa, valproate tự có hiệu điều trị nồng độ tự đạt 50 – 100 µg/mL Dạng phóng thích chậm đạt nồng độ đỉnh thấp nồng độ tối thiểu cao hơn, nên dùng lần/ngày Valproate chuyển hóa bước đầu gan q trình glucoronidase bị oxi hóa ty thể Cơ sở sinh hóa cho hiệu điều trị valproate chưa biết nhiều Cơ chế cho có liên quan nâng cao hoạt động GABA (ɣ-aminobutyric acid), điều chuyển độ nhạy hiệu điện kênh Na, tác động lên peptides vùng hạ đồi 6.3.1 Chỉ định trị liệu: Rối loạn lưỡng cực type I: Giai đoạn hưng cảm: khoảng 2/3 bệnh nhân có hưng cảm đáp ứng với valproate Hầu hết bệnh nhân hưng cảm đáp ứng sau – ngày nồng độ valproate huyết tương 50µg/mL Đáp ứng điều trị chống hưng cảm thường liên quan cao với nồng độ khoảng 50 - 150 µg/mL Khi dùng valproate tăng dần liều, nồng độ huyết tương đạt sau khoảng tuần điều trị, nay, với chiến lược điều trị đường uống đạt nồng độ huyết tương có tính trị liệu vòng ngày kiểm sốt hưng cảm vòng ngày.Tác động chống hưng cảm thời gian ngắn valproate tăng lên dùng kết hợp với lithium, carbamazepine, thuốc DRA Do valproate có tác động phụ thuận lợi với nhận Hóa dược trị liệu Page 69 thức, da liễu, tuyến giáp thận, nên thường ưa thích sử dụng cho điều trị hưng cảm cấp trẻ em người già Giai đoạn hổn hợp: viên phóng thích chậm divaproex chứng thực điều trị giai đoạn hưng cảm, giai đoạn hổn hợp rối loạn lưỡng cực, có khơng có loạn thần Bệnh nhân có lúc tình trạng kích động, giận dữ, trầm uất cáu kỉnh Giai đoạn trầm cảm lưỡng cực: valproate có đặc tính điều trị ngắn hạn giai đoạn trầm cảm rối loạn lưỡng cực I, hiệu thường so với hiệu chống hưng cảm Trong số triệu chứng trầm cảm, valproate có hiệu tốt với triệu chứng kích động so với triệu chứng loạn cảm Trong thực hành lâm sàng, valproate thường dùng trị liệu hổ trợ với thuốc chống trầm cảm để ngăn ngừa khả phát triển thành hưng cảm, chu kỳ nhanh Điều trị phòng ngừa: valproate có tác động điều trị phòng ngừa rối loạn lưỡng cực I, làm cho hưng cảm nhẹ hơn, trầm trọng hơn, diễn ngắn/nhanh Khi so sánh trực tiếp với lithium, valproate có hiệu chút, dung nạp tốt lithium Thuốc đặc biệt có hiệu với bệnh nhân rối loạn lưỡng cực chu kỳ nhanh, chu kỳ cực nhanh, tình trạng loạn khí sắc, hưng cảm hổn hợp, hưng cảm bệnh lý thực thể, bệnh nhân lạm dụng chất, bệnh nhân có hoảng loạn, bệnh nhân khơng đáp ứng hồn tồn với lithium Tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt: valproate thúc đẩy đáp ứng với trị liệu chống loạn thần tâm thần phân liệt, rối loạn cảm xúc phân liệt Valproate dùng đơn độc có hiệu với triệu chứng loạn thần thường dùng kết hợp với thuốc khác nhóm triệu chứng Các rối loạn tâm thần khác: valproate có hiệu với nhiều rối loạn tâm thần khác, bao gồm: cai rượu, ngăn ngừa tái phát nghiện rượu, rối loạn hoảng loạn, rối loạn sau sang chấn (PTSD – posttraumatic stress disorder), rối loạn điều khiển xung động, rối loạn nhân cách ranh giới, hành vi kích động, sa sút tâm thần Khi dùng với trường hợp, hiệu thường thường đáp ứng trị liệu có liên quan đến bệnh lý rối loạn lưỡng cực kết hợp 6.3.2 Thận trọng tác dụng phụ: Mặc dù valproate dung nạp tốt an tồn sử dụng, có thận trọng sử dụng Hai tác dụng phụ nặng nề ảnh hưởng đến tụy gan Nguy có ngộ độc gan gây tử vong bệnh nhân trẻ, dùng chung với phenobarbital, có bệnh lý thần kinh, đặc biệt bệnh lý chuyển hóa sơ sinh Tỷ lệ ngộ độc gan dùng đơn độc valproate 0.85/100.000, khơng có bệnh nhân 10 tuổi bị tử vong tác dụng phụ Tuy nhiên, có triệu chứng lơ mơ, mệt mỏi, chán ăn, buồn nơn, nơn, phù, đau bụng điều trị valproate, phải xem xét khả bị ngộ độc gan Chỉ có tăng số xét nghiệm chức gan khơng phải liên quan đến tình trạng ngộ độc gan Một số trường hợp bị viêm tụy, thường xuất tháng đầu điều trị xuất thường gây tử vong Do đó, cần đánh giá chức tuyến tụy, nồng Hóa dược trị liệu Page 70 độ men amylase huyết Những tác dụng phụ nặng khác điều trị bao gồm: bệnh lý não tăng amoniac máu, giảm tiểu cầu Giảm tiểu cầu rối loạn chức tiểu cầu thường xuất dùng liều cao valproate, gây tăng thời gian chảy máu Thường khơng nên dùng valproate thai phụ có liên quan đến tình trạng khuyết ống thần kinh (VD: chứng chẻ đơi đốt sống), tỷ lệ khoảng – 4% dùng tam cá nguyệt thứ Có thể giảm nguy chứng ống sống chẻ đơi bổ sung acid folic ngày (1 – 4mg/ngày) Trẻ bú mẹ mà người mẹ có dùng valproate có khả có valproate huyết với nồng độ khoảng – 10% nồng độ valproate huyết mẹ, khơng gây nguy cho trẻ Do đó, khơng chống định dùng valproate phụ nữ cho bú Khơng nên định valproate bệnh nhân mắc bệnh lý gan Valproate thường gây khó khăn trẻ vị thành niên phụ nữ trẻ Có thể có tình trạng buồng trứng đa nang phụ nữ dùng valproate Ngay khơng đáp ứng tiêu chuẩn bệnh lý phụ nữ có bất thường kinh nguyệt, rụng tóc, chứng rậm lơng Có tác dụng phụ chuyển hóa như: đề kháng insulin, tăng insulin huyết Những tác dụng phụ nặng valproate Ngộ độc gan Viêm tụy Tăng amoniac huyết Rối loạn ure máu chu kỳ Gây qi thai An thần người già Giảm tiểu cầu Hiếm, tác dụng phụ đặc trưng valproate Nguy 1/118000(người trưởng thành) Nguy cao: đa trị liệu, nhỏ tuổi, chậm phát triển tâm thần, tỷ lệ 1/800 Hiếm, tác dụng phụ đặc trưng valproate Tần suất: 2/2416 (~0.0008%)(thử nghiệm lâm sàng) Khơng thấy lâm sàng Tái phát dùng trở lại Có thể có bất thường amylase Hiếm Thường gặp kết hợp với carbamazepine Có liên quan với tình trạng run Đáp ứng với dùng L-carnitine Phải ngưng dùng valproate protein Chống định dùng valproate rối loạn ure huyết chu kỳ Nứt ống sống: – 4% Tư vấn dùng acid folic phối hợp vitamine B Dùng liều thấp bình thường Theo dõi thường xun dinh dưỡng tiêu thụ nước Giảm liều có triệu chứng (có vết bầm, chảy máu nướu răng) Thường xuất nồng độ valproate 110µg/mL nữ 135 µg/mL nam Bảng tác dụng phụ valproate Thường gặp: kích thích dày ruột, buồn nơn, an thần, run, tăng cân, rụng tóc Khơng thường gặp: nơn, tiêu chảy, thất điều, loạn vận ngơn, tăng men gan Hiếm: ngộ độc gan, giảm tiểu cầu hồi phục, rối loạn chức tiểu cầu, rối loạn đơng máu, phù, viêm tụy xuất huyết, giảm bạch cầu hạt, bệnh lý não mê, yếu hơ hấp suy hơ hấp Hóa dược trị liệu Page 71 Tăng cân tác dụng phụ thường gặp valproate, dùng lâu dài, cải thiện có chế độ ăn giảm calori nghiêm ngặt Rụng tóc gặp – 10%, số rụng tóc Nếu rụng tóc, số nhà lâm sàng khun nên bổ sung vitamine chứa kẽm selenium Có khoảng – 10% bệnh nhân tăng men gan đáng kể, tăng gấp lần bình thường, thường trở bình thường ngưng thuốc Với valproate liều cao (trên 1000mg/ngày), gây hạ natri huyết từ nhẹ đến trung bình, thường tăng tiết hormon ADH, hồi phục giảm liều Q liều valproate gây mê tử vong 6.3.3 Tương tác thuốc: Valproate thường dùng kèm với thuốc hướng thần khác Một tương tác thuốc chắn với lithium hai thuốc dùng với liều điều trị, thường gây run tác động đối vận thụ thể β Kết hợp valproate DRA làm tăng tính buồn ngủ, gặp tác dụng phụ dùng chung với chất ức chế thần kinh trung ương (như rượu …), làm tăng độ nặng tác dụng phụ ngoại tháp (nhưng đáp ứng với thuốc chống parkinson) Valproate kết hợp cách an tồn với carbamazepine, thuốc SDA Có lẽ tương tác thuốc gây phiền tối với thuốc liên quan với lamotrigine Từ chứng minh khả điều trị lamotrigine rối loạn lưỡng cực, điều trị kết hợp loại thuốc thường gặp trước Khi valproate có nồng độ cao gấp lần lamotrigine có nguy xuất hồng ban nặng nề Nồng độ huyết carbamazepine, diazepam, amitriptyline, nortriptyline, phenobarbital tăng dùng với valproate ngược lại với phenytoin, desipramine Nồng độ valproate có thề giảm dùng kèm với carbamazepine tăng dùng kèm với guanfacine, amitriptyline, fluoxetine Valproate bị carbamazepine, diazepam, aspirin cạnh tranh gắn kết với proteine huyết tương Những bệnh nhân dùng chống đơng (aspirin, warfarin) nên theo dõi dùng kèm với valproate, để đánh giá nguy khơng mong muốn tăng khả kháng đơng Bảng tương tác thuốc valproate Lithium Chống loạn thần Clozapine Carbamazepine Chống trầm cảm Diazepam Clonazepam Phenytoin Phenobarbital Thuốc gây ức chế hệ TKTW Kháng đơng Hóa dược trị liệu Tăng run Tăng buồn ngủ, tác dụng phụ ngoại tháp, sảng, sửng sờ Tăng buồn ngủ, hội chứng lú lẫn Loạn thần cấp, thất điều, buồn nơn, ngủ lịm; làm giảm nồng độ valproate huyết tương Amitriptyline fluoxetine làm tăng nồng độ huyết valproate Valproate làm tăng nồng độ huyết diazepam Cơn vắng ý thức (hiếm, xuất bệnh nhân có động kinh) Valproate làm giảm nồng độ huyết phenytoin Valproate làm tăng nồng độ phenobarbital, tăng buồn ngủ Tăng buồn ngủ Làm tăng khả kháng đơng Page 72 6.3.4 Liều lượng hướng dẫn lâm sàng: bắt đầu dùng valproate, nên đánh giá chức gan bản, đếm cơng thức máu, test thai kì, test đơng máu, nồng độ amylase huyết Trong q trình điều trị, nên đánh giá định kì cơng thức máu, men gan tháng giai đoạn trị liệu – 24 tháng sau Men gan tăng (có thể đến gấp lần bình thường) thường gặp khơng cần thay đổi liều Với hưng cảm, liều khởi đầu khoảng 20 – 30mg/kg/ngày (đường uống) để nhanh chóng kiểm sốt triệu chứng Liều thường dung nạp tốt gây an thần, run người già Hành vi kích động ổn định nhanh chóng liều valproate tiêm tĩnh mạch Nếu khơng có hưng cảm, tốt nên bắt đầu liều thấp tăng dần nhằm giảm thiểu tác dụng phụ như: buồn nơn, nơn, buồn ngủ Liều nên khoảng 250mg lúc ăn Có thể tăng liều đến 250mg x lần/ngày sau – ngày Nên theo dõi nồng độ huyết sau bắt đầu liều Nồng độ huyết để điều trị động kinh 50 - 150µg/mL, tăng đến 200 µg/mL dung nạp tốt Với rối loạn tâm thần, dùng tương đương, thường khoảng 50 - 125 µg/mL Hầu hết bệnh nhân đạt nồng độ trị liệu với liều 1200 – 1500mg/ngày (chia làm lần) Khi bệnh nhân đáp ứng tốt, cần dùng liều ngày trước ngủ 6.4 Carbamazepine oxcarbamazepine: Ban đầu, dùng điều trị động kinh cục động kinh tồn thể hóa, đau thần kinh sinh ba Ngồi Mỹ, nước khác dùng thuốc chọn lựa hàng đầu để điều trị cấp tính trì rối loạn lưỡng cực I Mãi đến năm 2004, FDA chấp nhận carbamazepine dạng phóng thích chậm có hiệu điều trị rối loạn lưỡng cực Cả carbamazepine oxcarbamazepine có cấu trúc tương tự giống với thuốc chống trầm cảm ba vòng Oxcarbamazepine khác carbamazepine vị trí nhóm carbohydrate (CH) thay nhóm carboxy (CO) Điều làm thay đổi chuyển hóa thuốc trở nên an tồn hơn, dung nạp tốt Hiệu trị liệu thơng qua việc phong tỏa thụ kênh natri, tác động lên thụ thể ty thể thụ thể adenoxine A1 Riêng oxcarbamazepine tác động ban đầu lên kênh Na Tuy nhiên, đề cập đến carbamazepine Carbamazepine hấp thu chậm khó đốn Thức ăn làm tăng hấp thu Nồng độ đỉnh huyết tương đạt sau – liều sẳn sàng trị liệu đạt sau – ngày Có khả gắn kết protein đến khoảng 70 – 80% Thời gian bán hủy thay đổi từ 18 – 54 giờ, trung bình 26 Nếu định điều trị kéo dài, thời gian bán hủy trung bình lại 12 giờ, carbamazepine cảm ứng men gan CYP450, tính tự cảm ứng q trình chuyển hóa carbamazepine Tính cảm ứng men gan đạt tối đa sau – tuần điều trị Được chuyển hóa gan chất chuyển hóa 10, 11-epoxide có tác động chống động kinh Tác động điều hòa khí sắc thuốc chưa hiểu rõ Dùng lâu dài carbamazepine có liên quan đến tình trạng tăng phân tử epoxide Tác động chống động kinh carbamazepine cho làm trung gian cách gắn kết với kênh Na phụ thuộc điện tình trạng bất hoạt kéo dài trạng thái khơng hoạt động Thứ đến làm giảm Hóa dược trị liệu Page 73 hoạt động kênh Ca phụ thuộc điện làm giảm dẫn truyển qua qua synap Tác động tiếp làm giảm vận chuyển qua kênh thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA), đồng vận cạnh tranh với thụ thể adenosine A1 tác động đến chất dẫn truyền thần kinh catecholamine hệ thần kinh trung ương Trong đó, chế liên quan đến tác động điều hòa khí sắc chưa rõ 6.4.1 Chỉ định trị liệu: Rối loạn lưỡng cực – giai đoạn hưng cảm: tác động chống hưng cảm cấp carbamazepine xuất vài ngày đầu điều trị Khoảng 50 – 70% đáp ứng với thuốc vòng – tuần đầu điều trị Các nghiên cứu đề nghị thuốc có hiệu với bệnh nhân khơng đáp ứng với lithium, hưng cảm loạn khí sắc, chu kỳ nhanh, tiền sử gia đình bất lợi rối loạn khí sắc Tác động tăng kết hợp với lithium, valproate, hormon giáp, thuốc DRA, SDA Một số bệnh nhân đáp ứng với carbamazepine khơng đáp ứng với lithium, valproate thuốc khác Rối loạn lưỡng cực – điều trị phòng ngừa: thuốc hiệu lực điều trị phòng ngừa tái phát, bệnh nhân rối loạn lưỡng cực II, rối loạn cảm xúc phân liệt, hưng cảm loạn khí sắc Trầm cảm cấp: nhóm bệnh nhân trầm cảm kháng trị đáp ứng tốt với carbamazepine Những bệnh nhân trầm cảm cấp nặng mãn tính dường đáp ứng tốt với carbamazepine Mặc dù vậy, carbamazepine thuốc để thay (chứ khơng phải thuốc chọn lựa hàng đầu) với bệnh nhân trầm cảm, giống ECT Các định khác: thuốc giúp kiểm sốt triệu chứng cai rượu Mặc dù khơng có tính gây nghiện benzodiazepine (BZD), khơng có đặc tính ưu BZD cai rượu có nguy có tác dụng phụ nên carbamazepine dùng hạn chế với bệnh lý Carbamazepine đề nghị dùng điều trị trạng thái bùng nổ tái diễn PTSD Có nghiên cứu khơng chứng đề nghị carbamazepine có hiệu kiểm sốt hành vi xung động, gây hấn dù khơng có triệu chứng loạn thần, kể trẻ em người già Carbamazepine có hiệu điều trị hành vi kích động, gây hấn khơng cấp tính tâm thần phân liệt, rối loạn cảm xúc phân liệt Những bệnh nhân có triệu chứng dương tính bật đáp ứng, có bùng nổ gây hấn, xung động 6.4.2 Thận trọng tác dụng phụ: thuốc dung nạp tương đối tốt Tác dụng phụ nhẹ dày ruột (buồn nơn, nơn, đau dày, táo bón, tiêu chảy, chán ăn), TKTW (thất điều, chống váng) thường gặp Mức độ nặng tác dụng phụ giảm giảm liều dần dùng liều đạt nồng độ huyết tương tối thiểu Ngược với lithium, valproate thuốc khác có tác dụng kiểm sốt rối loạn lưỡng cực, carbamazepine khơng gây tăng cân Hóa dược trị liệu Page 74 Hầu hết tác dụng phụ carbamazepine có liên quan với nồng độ huyết tương cao 90µg/mL Tác dụng phụ gặp nhất, nặng nề rối loạn máu, viêm gan, phản ứng da trầm trọng Các tác dụng phụ carbamazepine Tác dụng liên quan với liều Tác dụng phụ đặc ứng Nhìn đơi, nhìn mờ Giảm bạch cầu hạt Chóng mặt Hội chứng Steven Johnson Rối loạn dày ruột Thiếu máu bất sản Giảm khả thực hành Suy gan Tác dụng phụ huyết học Sẩn ngứa Viêm tụy Loạn tạo máu: tác động huyết học thuốc khơng liên quan với liều Loạn tạo máu nặng (thiếu máu bất sản) gặp khoảng 1/125.000 người điều trị carbamazepine Khơng có mối liên quan chứng giảm bạch cầu (khoảng – 2%) thiếu máu bất sản đe dọa tính mạng Nếu có triệu chứng sau phải báo động tình trạng loạn sản nặng: sốt, đau họng, mẩn, đốm xuất huyết, vết bầm, tình trạng dễ chảy máu Theo dõi tác dụng phụ huyết học nên theo định kỳ: 3, 6, 12 tháng Nếu khơng có biểu tình trạng ức chế tủy xương, nên tăng khoảng cách lần theo dõi Viêm gan: tuần đầu điều trị, carbamazepine gây viêm gan với tăng men gan, men transaminase, viêm túi mật với tăng bilirubin phosphatase alkaline Tăng nhẹ men transaminase gặp, tăng gấp lần so với bình thường phải ngưng thuốc Viêm gan tái xuất dùng lại gây tử vong Tác dụng phụ da: khoảng 10 – 15% có tình trạng hồng ban sẩn lành tính tuần đầu, ngưng thuốc hết tình trạng Một số bệnh nhân có hội chứng da gây nguy hiểm tính mạng, bao gồm: viêm da tróc vẩy, hồng ban đa dạng, hội chứng Steven Johnson, hoại tử biểu mơ ngộ độc (epidermal necrolysis) Khả phải cấp cứu vấn đề da nặng làm nhà lâm sàng thường ngưng carbamazepine có loại sẩn Nguy sẩn valproate carbamazepine tương đương tháng đầu, sau, carbamazepine có nguy cao Nổi sẩn dường sẩn lành tính, cho thấy thuốc có hiệu quả, dùng tiếp tục Có thể phòng ngừa prednisolone 40mg/ngày Tác dụng thận: carbamazepine thường gây đái tháo nhạt khơng lithium Hoạt tính tác động trực tiếp hay gián tiếp lên thụ thể vassopressin Có thể dẫn đến hạ Na huyết ngộ độc nước, người già dùng liều cao Tác dụng phụ khác: carbamazepine gây giảm dẫn truyền tim (mặc dù so với TCA), đó, làm nặng bệnh tim có sẳn Nên dùng carbamazepine cách thận trọng bệnh nhân bị glaucome, phì đại tiền liệt tuyến, tiểu đường lạm dụng rượu Carbamazepine thường hoạt hóa chức thụ thể vasopressin, gây hội chứng tiết ADH khơng thích hợp, Hóa dược trị liệu Page 75 đặc trưng hạ Na huyết, ngộ độc nước Điều đối nghịch với tác dụng thận lithium Tuy nhiên, thêm carbamazepine dùng kèm với lithium khơng làm đảo nghịch tác động lithium Tình trạng lú lẫn, yếu ớt nhiều, đau đầu dùng carbamazepine triệu chứng báo động cần phải xét nghiệm điện giải Carbamazepine gây tình trạng tăng nhạy cảm đáp ứng miễn dịch, với biểu hiện: sốt, mẩn, tăng bạch cầu toan, viêm tim nguy kịch Tình trạng bất thường đầu mặt nhỏ, giảm sản sinh móng chứng đốt sống chẻ đơi thai phụ dùng carbamazepine thai kỳ Do đó, khơng nên dùng carbamazepine thai kỳ ngoại trừ thật cần thiết Carbamazepine tiết qua sữa mẹ 6.4.3 Tương tác thuốc: carbamazepine làm giảm nồng độ nhiều thuốc khác cảm ứng men CYP 3A4 gan Carbamazepine làm giảm nồng độ máu thuốc ngừa thai đường uống Thuốc khơng nên kết hợp với MAOI, nên phải ngưng MAOI tuần trước bắt đầu dùng carbamazepine Nước ép nho ức chế chuyển hóa carbamazepine gan Khi valproate, carbamazepine dùng chung, nên giảm liều carbamazepine valproate bị carbamazepine thay kết nối với protein, đó, cần tăng liều valproate Bảng tương tác thuốc carbamazepine Carbamazepine làm ảnh hưởng đến nồng độ huyết tương thuốc khác Carbamazepine làm giảm nồng độ thuốc: Acetaminophen Alprazolam Amitriptyline Bupropion Clomipramine Clonazepam Clozapine Cylosporine Desipramine Dicumarol Doxycycline Doxepin Doxycycline Ethosuximide Felbamate Fentanyl Fluphenazine Haloperidol Hormon tránh thai Imipramine Phenytoin Theophylline Valproate Hóa dược trị liệu Thuốc khác ảnh hưởng đến nồng độ huyết tương carbamazepine Thuốc làm tăng nồng độ carbamazepine: Allopurinol Cimetidine Clorithromycine Danazol Diltiazem Erythromycine Fluoxetine Fluvoxamine Gemfibrozil Itraconazol Ketoconazol Isoniazid Lamotrigine Loratadine Macrolidesnefazodone Nicotinamide Propoxyphen Valproate Verapamil Page 76 Warfarin Carbamazepine làm tăng nồng độ: Clomipramine Phenytoin Primidone Thuốc làm giảm nồng độ carbamazepine: Carbamazepine (tự cảm ứng) Cisplatin Felbamate Phenobarbital Rifampin Theophyllin Valproate 6.4.4 Liều lượng: liều mục tiêu carbamazepine cho tác động chống hưng cảm 1200mg/ngày Dạng carbamazepine phóng thích nhanh cần dùng đến – lần/ngày, điều dễ gây biến chứng Do dạng phóng thích chậm ưa dùng hơn, cần dùng – lần/ngày Nồng độ huyết có hiệu chống hưng cảm chưa xác định được, để chống động kinh, cần nồng độ huyết tương - 12µg/mL Hóa dược trị liệu Page 77 [...]... cao trong điều trị hưng cảm, trầm cảm, nhưng vẫn khơng được FDA xếp vào chỉ định điều trị các tình trạng bệnh lý đó Olanzapine được chỉ định là thuốc điều trị các giai đoạn hưng cảm cấp, mạn tính trong rối loạn lưỡng cực I, nhưng lại chỉ dùng cho những trường hợp thất bại trị liệu với những can thiệp khác (thuốc) 2.2.1 Chỉ định trị liệu: Mặc dù đã được chứng minh là có hiệu quả điều trị cơn hưng cảm,... đạt được nồng độ để điều trị, cần ít nhất 1 tuần với liều dùng 2 lần/ngày Thời gian bán hủy là 12 giờ Clozapine có 2 chuyển hóa chất chính, trong đó có N-dimethyl clozapine có thể có tác động hóa dược Clozapine là một chất đối vận thụ thể 5-HT2A, D1, D3, D4, và α (đặc biệt là thụ thể α1) Thuốc có tiềm lực đối vấn tương đối thấp với thụ thể D2 Trên hình ảnh PET Hóa dược trị liệu Page 20 cho thấy 10mg... Paroxetine Venlafaxine 3.1.2 Dược lực học: Hóa dược trị liệu Page 33 Các thuốc SSRI được cho là có hiệu quả trị liệu thơng qua ức chế tái hấp thu 5-HT Thuốc cũng ít ảnh hưởng đến tái hấp thu norepinephrine hay dopamine Thơng thường tác động lâm sàng thích hợp, sự bảo hồ chất vận chuyển 5-HT đều đạt được ngay từ liều khởi đầu Về ngun tắc, liều cao cũng khơng làm tăng hiệu quả điều trị chống trầm cảm nhưng... thuốc 2.2.3 Risperidone: là một thuốc nhóm benzisoxazole Risperidone được chuyển hóa rất nhiều ở gan thành 9 – hydroxyrisperidone, một chuyển hóa chất có hoạt động loạn thần tương đương risperidone Nồng độ huyết tương của risperidone đạt đỉnh sau 1 giờ và của chất chuyển hóa đầu tiên là sau 3 giờ (sau khi uống) Hóa dược trị liệu Page 17 Risperidone hoạt động sinh học đến 70% Thời gian bán hủy kết hợp... 200mg/ngày Bromocriptine (20 – 30mg/ngày chia làm 4 lần) hoặc amantadine có thể kết hợp điều trị Điều trị tiếp tục khoảng 5 – 10 ngày Cũng nên tiếp tục điều trị loạn thần bằng cách đổi sang các thuốc DRA tiềm lực thấp hoặc thuốc SDR, dù các thuốc này, kể cả clozapine cũng có thể gây ra hội chứng ác tính Hóa dược trị liệu Page 12 Ngưỡng động kinh: thuốc DRA có thể làm giảm ngưỡng động kinh Chlorpromazine,... thuốc chống loạn thần điển hình (DRA) trong điều trị các triệu chứng dương tính của tâm thần phân liệt và có hiệu quả cao hơn rõ rệt so với DRA trong điều trị triệu chứng âm tính BN dùng Hóa dược trị liệu Page 16 thuốc SDA ít bị tái phát hơn, ít phải nhập viện hơn, ít phải cần cấp cứu tâm thần, ít phải tư vấn điện thoại về tâm thần, và số ngày điều trị ngắn hơn so với dùng DRA Vì clozapine có những... điều trị bằng SSRI Các SSRI còn có hiệu quả đến trầm cảm sau đột quỵ và làm giảm kịch tính tình trạng hay khóc lóc Hóa dược trị liệu Page 35 3.2.5 Trầm cảm trẻ em: Các nghiên cứu về SSRI ở trẻ em và trẻ vị thành niên thường khơng tìm được hiệu quả của SSRI Chỉ có fluoxetine được FDA chấp nhận là thuốc chống trầm cảm dành cho lứa tuổi này Trên thực tế, trẻ em cũng bị trầm cảm và can thiệp bằng hố trị liệu. .. này đáp ứng tốt với thuốc Đáp ứng trị liệu có thể rất kịch tính Những số liệu lâu năm cho thấy kiểu bệnh lý OCD là dạng bệnh có tính di truyền và kéo dài suốt đời đáp ứng tốt nhất với điều trị duy trì bằng thuốc và trị liệu nhận thức – hành vi, ngay từ khi khởi phát bệnh từ thời niên thiếu cho đến cuối đời Liều thuốc SSRI cho bệnh lý OCD cần duy trì cao hơn trong điều trị trầm cảm Mặc dù đáp ứng với... ngày) đến 300mg/ngày chia làm 2 – 3 lần/ngày Liều tối đa có thể dùng là 900mg/ngày Có thể phải đo nồng độ clozapine trong máu nếu bệnh nhân khơng đáp ứng trị liệu Nồng độ trong máu tốt nhất của clozapine là 350mg/mL, sẽ có đáp ứng tốt nhất Hóa dược trị liệu Page 21 Tương tác thuốc của clozapine: khơng nên dùng chung clozapine với những thuốc có thể gây giảm bạch cầu hạt, suy tủy xương, như carbamazepine,... động Khi có hiệu quả, nên giảm liều dần lorazepam Với bệnh nhân kháng trị, có thể cần đến 6 tháng để đánh giá cải thiện lâm sàng khi dùng SDA Việc sử dụng SDA nên bắt đầu bằng liều thấp, tăng dần liều để đạt liều điều trị Việc tăng dần liều là cần thiết để đánh giá những tác dụng phụ có thể có Nếu ngưng thuốc trên 36 Hóa dược trị liệu Page 22 giờ, nên dùng trở lại bằng liều ban đầu (và tăng dần) Khi