1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -- TRẦN ĐỨC HẬU NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN THEO PHÁC ĐỒ SIOP 2001 TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Hà Nội - 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -TRẦN ĐỨC HẬU NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN THEO PHÁC ĐỒ SIOP 2001 TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS.TS NGUYỄN CÔNG KHANH Hà Nội - 2014 ĐẶT VẤN ĐỀ Ở nước phát triển bệnh ung thư nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ trẻ em sau tai nạn, Mỹ tỉ lệ tử vong ung thư chiếm khoảng 10% trẻ 15 tuổi [1] Ở nước phát triển nước ta, ung thư nguyên nhân hàng đầu bệnh phổ biến gây tử vong nhiễm trùng, suy dinh dưỡng giảm nhiều số bệnh nhân ung thư đến bệnh viện gia tăng năm qua [2-4] Trên giới tỉ lệ mắc hàng năm ung thư trẻ em (< 15 tuổi) nước có thống kê công bố có khác nhau, đa số vào khoảng 120140/1000.000 trẻ hàng năm [1] Việt Nam chưa có số liệu tỉ lệ mắc hàng năm Ung thư trẻ em nước phát triển chiếm tỉ lệ khoảng 2% tất trường hợp ung thư [1] Việt Nam chưa có thống kê xác, tỉ lệ cao tỉ lệ trẻ em dân số Việt nam cao tuổi thọ trung bình người Việt Nam thấp U nguyên bào thận loại u đặc thường gặp trẻ em sau u não, u lympho u nguyên bào thần kinh [1] Về chất mô bệnh học, u nguyên bào thận nguyên bào thận tạo thành chiếm khoảng 85% -90% trường hợp ung thư thận trẻ em 15 tuổi theo thống kê nước phát triển [5-7] Trên giới việc nghiên cứu điều trị ung thư trẻ em nói chung u nguyên bào thận nói riêng nhiều năm qua cho kết tốt [5-8] Tuy việc điều trị u nguyên bào thận nước phát triển, có Việt Nam, nhiều khó khăn [9-11] Có cách điều trị áp dụng rộng rãi giới theo SIOP (Sociéte´ International d´Oncologie Pédiatrique : Hội ung thư nhi khoa quốc tế) NWTS (National Wilm’s Tumor Study: Nhóm nghiên cứu u nguyên bào thận quốc gia, Mỹ) Mỗi cách tiếp cận điều trị có ưu nhược điểm riêng áp dụng thực tế điều trị cho bệnh nhân Việc áp dụng phác đồ để điều trị, phác đồ tốt chủ đề tranh luận kéo dài 40 năm qua kể từ nhóm nghiên cứu điều trị u thận lớn đời có cách tiếp cận điều trị khác [5, 6, 12-16] Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu u nguyên bào thận Các nghiên cứu có chủ yếu đặc điểm dịch tễ, chung với bệnh khác [2-4], đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng [17, 18] Cho tới có nghiên cứu điều trị u nguyên bào thận Hà Nội thành phố Hồ Chí Minh công bố sử dụng phác đồ NWTS [10, 11] Tại khoa ung bướu bệnh viện Nhi trung ương, từ 2000-2008 phác đồ NWTS sử dụng để điều trị cho kết tốt [9, 10] Từ 7/2008 khuôn khổ hợp tác với bệnh viện trường đại học Lund, Thụy điển, áp dụng phác đồ SIOP 2001 để điều trị Nghiên cứu tiến hành nhằm đánh giá kết điều trị u nguyên bào thận sử dụng phác đồ SIOP 2001, tính ứng dụng hoàn cảnh Việt Nam để phần đưa kết luận lựa chọn phác đồ điều trị u nguyên bào thận Đề tài “ Nghiên cứu kết điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 Bệnh viện Nhi Trung ương” thực với mục tiêu: - Đánh giá kết điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 bệnh viện Nhi trung ƣơng - Đánh giá số yếu tố tiên lƣợng ảnh hƣởng đến kết điều trị CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN U nguyên bào thận biết đến lần vào năm 1814 tác giả Rance năm 1877, bác sĩ Jessop mổ thành công u nguyên bào thận lần trẻ tuổi thành phố Leed Anh [19] Sau có nghiên cứu công bố nghiên cứu Max Wilms, bác sĩ phẫu thuật người Đức, mô tả điều trị bệnh nhân u nguyên bào thận năm 1899 coi kinh điển [13, 19] Cho đến năm 1975 có 85 tên gọi cho bệnh dùng y văn Hiện hai tên gọi u nguyên bào thận u Wilms sử dụng toàn giới U nguyên bào thận phát sinh từ nguyên bào hậu thận nguyên thuỷ, dòng tế bào: mầm (blastemal), đệm (stromal) biểu mô (epithelial) với tỉ lệ khác tạo thành [7, 20] U nguyên bào thận u đặc thường gặp trẻ em sau u hệ thần kinh trung ương, u lympho u nguyên bào thần kinh [1] Bệnh bắt đầu điều trị từ 100 năm nghiên cứu lớn, đầy đủ 40 năm trở lại [7, 13, 21] U nguyên bào thận điều trị thích hợp đầy đủ có kết tốt: 85 - 90% bệnh nhân khỏi bệnh [5, 7, 8, 22-27] Tuy kết điều trị u nguyên bào thận cao việc điều trị nhiều thách thức: nước phát triển giảm tối đa liều điều trị hoá chất, xạ trị để tránh biến chứng muộn cải thiện kết điều trị [5, 7, 23], nước phát triển làm để đạt kết gần nước phát triển hoàn cảnh khó khăn nhiều [12, 28, 29] 1.1 DỊCH TỄ HỌC U NGUYÊN BÀO THẬN U nguyên bào thận loại thường gặp thận, chiếm khoảng 85% -95% ung thư thận theo số liệu gần khoảng 5-7% tất bệnh ác tính trẻ em 15 tuổi nước phát triển [1, 5, 7, 21, 30] 6 Tỉ lệ mắc hàng năm u nguyên bào thận trẻ em da trắng 15 tuổi 7,6/ 1000 000 trẻ Mỹ [30] Bệnh thường phát nhiều lứa tuổi 2-5 tuổi, 98% bệnh nhân chẩn đoán trước 10 tuổi U nguyên bào thận gặp trẻ 10 tuổi tháng [7, 31-33] Dưới tháng tuổi thường gặp u trung bì thận bẩm sinh [31, 32, 34], 10 tuổi thường gặp ung thư khác thận [33] Ở Việt Nam, u nguyên bào thận chiếm 5,2% số bệnh nhân vào Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2000-2005 [9], 4,3% số bệnh nhi bệnh viện Ung bướu Tp Hồ Chí Minh [11], khoảng 2% ung thư trẻ em Hà Nội theo nghiên cứu Bệnh viện K [35], chẩn đoán giai đoạn muộn nghiên cứu khác tuổi trung bình chẩn đoán 3,05 tuổi (36,7 tháng) [9] Không có khác biệt phân bố theo giới tính theo số liệu nước phát triển [1], nghiên cứu thời gian 2000-2005 tỉ lệ trẻ trai/ trẻ gái = 1,7 [9] Đã có nhiều nghiên cứu tìm hiểu yếu tố nguy phát sinh u nguyên bào thận môi trường sống, làm việc cha mẹ, tình trạng sức khỏe mẹ, cân nặng trẻ sinh chưa có yếu tố khẳng định rõ ràng có vai trò độc lập phát sinh bệnh [36] 1.2 GEN VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG U NGUYÊN BÀO THẬN Từ đầu năm 70 kỷ trước có đề xuất nghiên cứu gen tính chất di truyền u nguyên bào thận Giả thiết đặt u nguyên bào thận phát triển hậu đột biến gen Nếu đột biến xảy trước hợp tử hình thành người bị bệnh có nhiều khả có nhiều khối u Đột biến xảy sau hợp tử hình thành dạng có đột biến thân tế bào nên bệnh nhân thường có khối u [30, 31] Gen liên quan đến u nguyên bào thận phát sau nghiên cứu 11 bệnh nhân có hội chứng WAGR (u Wilms, mống mắt, dị tật đường tiết niệu, chậm phát triển tinh thần) Các bệnh nhân có đoạn gen vị trí 13 cánh ngắn nhiễm sắc thể 11: 11p13 Gen đặt tên WT1 xác định vai trò ức chế phát triển u nguyên bào thận nguyên nhân sau: đặc trưng phần toàn WT1 số bệnh nhân có u nguyên bào thận; đột biến WT1 bệnh nhân có u nguyên bào thận hai bên; đột biến thân (somatic mutations) đồng bệnh nhân có u nguyên bào thận hai bên tính gia đình [37] Khoảng 15-20% bệnh nhân u nguyên bào thận có đột biến gen WT1 WT1 tác nhân hội chứng WARG Denys-Drash, bệnh nhân hội chứng có nguy bị u nguyên bào thận cao: với WAGR 30% với DenysDrash 95% [38] Gen phát WT2 dựa nghiên cứu gen bệnh nhân hội chứng Beckwith-Wiedemann WT2 nằm vị trí 11p15 [37] Khoảng 5-10% bệnh nhân hội chứng Beckwith-Wiedemann có u nguyên bào thận, phát tính dị hợp tử (heterozygosity) đoạn gen WT2 [39] Với trường hợp bệnh nhân có tiền sử gia đình nghiên cứu gen xác định gen : FWT1 vị trí 17q12-q21 FWT2 vị trí 19q13.4 [40] Vai trò WT1 trường hợp u nguyên bào thận có tiền sử gia đình không khẳng định mối liên hệ WT1 gen FWT1, FWT2 [40] Các nghiên cứu di truyền gần ghi nhận đột biến gen TP53 (gen ức chế ung thư), CTNNB1 (mã hóa β-catenin) gen liên quan đến phát sinh ung thư (oncogene), WTX (gen ức chế ung thư) [21] bệnh sinh u nguyên bào thận Tuy đột biến gặp nhiều bệnh ác tính khác không u nguyên bào thận Những biến đổi di truyền liên quan đến việc phát sinh u nguyên bào thận Các nghiên cứu gần tập trung vào gen có liên quan đến kết điều trị bệnh 1.3 CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN LOẠI U NGUYÊN BÀO THẬN 1.3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Nhiều nghiên cứu cho thấy u nguyên bào thận triệu chứng lâm sàng đặc hiệu Bệnh thường phát với triệu chứng: khối u vùng hố thận, bụng to, đau bụng, đái máu; việc phát khối u phổ biến nhiều triệu chứng [9, 11, 18, 21, 30, 41] Các triệu chứng sau gặp không điển hình: trẻ mệt mỏi, ăn, da xanh Khi thăm khám thường thấy hố thận bên có khối u đầy, sờ thấy khối u đặc, mặt nhẵn, bờ cong, thường không đau khám Khám lâm sàng phát khoảng 25 % bệnh nhân có cao huyết áp số có dị tật bẩm sinh mống mắt, dị tật sinh dục-tiết niệu (lỗ đái lệch thấp, ẩn tinh hoàn) [30, 39] Các vị trí di thường gặp hạch rốn thận, phổi, gan gặp não, tinh hoàn, xương U xâm lấn vào niệu quản [42], tĩnh mạch chủ lên đến nhĩ phải [43] Tuỳ theo mức độ phát triển khối u mà biểu lâm sàng có khác nhau, trường hợp di xa, giai đoạn muộn có biểu lâm sàng rối loạn chức quan bị di Khối u thường có ranh giới rõ ràng có dạng gần hình cầu Đường ranh giới với phần nhu mô thận lành tạo vỏ giả thận, mô thận bình thường bị khối u chèn ép, bị thoái hoá Khi đường ranh giới có dạng “chèn lấn” Đây đặc điểm giúp phân biệt u Wilms với u khác thận: u trung mô, sarcoma tế bào sáng, u dạng vân u lympho thận Trường hợp ngoại lệ khối u tạo tế bào hậu thận liên kết kém, đường ranh giới có dạng xâm lấn [30] U nguyên bào thận gặp trường hợp thận hình móng ngựa với tỉ lệ cao so với trường hợp bình thường (0,48%) [44] nhiều không chẩn đoán lâm sàng trước phẫu thuật Các trường hợp cần phẫu thuật điều trị bảo tồn để tránh phải ghép thận Đa số u Wilms có khối u có số có nhiều khối u thận (6-7%) u hai thận (5-6%) Trong số 3442 bệnh nhân Nhóm nghiên cứu u Wilms quốc gia (NWTSG) Mỹ có 241 (7%) bị hai thận vào lúc chẩn đoán sau 377 (11,8%) có nhiều khối u thận [22].Tỉ lệ bị ung thư hai thận ngang U nguyên bào thận thận gặp thường có sau phúc mạc, nằm sát không gắn liền với thận Ngoài có khung chậu, bẹn, ngực, lưng [22] Tại bệnh viện Nhi trung ương, gặp trường hợp u nguyên bào thận bên, trường hợp thận hình móng ngựa với vị trí hố chậu phải (nằm thận) Các hội chứng liên quan đến u nguyên bào thận gồm có: hội chứng WAGR (bao gồm u nguyên bào thận, mống mắt, dị tật đường tiết niệu sinh dục chậm phát triển trí tuệ), hội chứng Denys –Drash (bệnh lý thận bẩm sinh, u nguyên bào thận mơ hồ giới tính) hội chứng Beckwith-Wiedemann (lưỡi to, lồi rốn, phủ tạng to phì đại chi) [39] 1.3.2 CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG Chẩn đoán lâm sàng u nguyên bào thận tương đối khó khăn triệu chứng đặc hiệu Có thể nghĩ tới u nguyên bào thận có khối u vị trí hố thận, thường khám lâm sàng bên bụng Những triệu chứng thường gặp đái máu, huyết áp tăng, đau bụng gặp nhiều bệnh ác tính khác, đặc biệt u nguyên bào thần kinh bệnh thường phải chẩn đoán phân biệt với u nguyên bào thận 1.3.3 CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH Chẩn đoán hình ảnh có vai trò quan trọng việc chẩn đoán phân giai đoạn u nguyên bào thận xét nghiệm cận lâm sàng (sinh hoá, huyết học) có tính đặc hiệu với u nguyên bào thận Chẩn đoán hình ảnh gồm có: siêu âm, X-q phổi, chụp thận đường tĩnh mạch, chụp cắt lớp chụp cộng hưởng từ thận Trong chụp thận đường tĩnh mạch sử dụng thời điểm Chụp cộng hưởng từ (MRI) có giá trị mặt hình ảnh chụp cắt lớp (CT) 10 đánh giá khối u thận, thường áp dụng để đánh giá trường họp u nguyên bào thận di não, vị trí di gặp [45] Chẩn đoán hình ảnh giúp đánh giá vị trí kích thước khối u, mức độ xâm lấn khối u so với thận, qua đưa chẩn đoán hình ảnh u nguyên bào thận hay ung thư thận khác tổn thương khác với mức độ xác tương đối [46-48] U nguyên bào thận thường thể siêu âm, CT khối u có ranh giới rõ với tổ chức xung quanh, ranh giới rõ CT sau tiêm thuốc cản quang U thường có hình cầu, có tính chất đè đẩy nhu mô thận xung quanh xâm nhập, thường có hoại tử bên có vôi hoá Đồng thời u nguyên bào thận không bao quanh mạch máu lớn động mạch chủ bụng, đặc điểm để chẩn đoán phân biệt với u nguyên bào thần kinh, thường xuất phát từ sau phúc mạc hay bao quanh mạch máu lớn [46, 49, 50] Chẩn đoán hình ảnh giúp xác định mức độ phát triển, di u nguyên bào thận CT siêu âm phát u nguyên bào thận di căn, tạo huyết khối tĩnh mạch chủ dưới, đài bể thận, niệu quản CT X-q giúp phát u nguyên bào thận di phổi, gan chụp cộng hưởng từ có giá trị cao xác định di não [45] Nếu tổn thương ghi nhận CT phim chụp phổi (thẳng nghiêng) điều trị bệnh nhân di phổi [51, 52] Vai trò chẩn đoán hình ảnh việc chẩn đoán điều trị có khác theo hướng tiếp cận điều trị Với SIOP, chẩn đoán hình ảnh có vai trò lớn Việc bệnh nhân điều trị theo hướng phụ thuộc vào chẩn đoán hình ảnh, trừ bệnh nhân tháng tuổi, lứa tuổi tỉ lệ u trung bì thận cao[31, 32, 34] nên bệnh nhân tháng phẫu thuật Nếu chẩn đoán hình ảnh u nguyên bào thận, bệnh nhân điều trị hoá 11 chất trước phẫu thuật, chẩn đoán hình ảnh u nguyên bào thận, bệnh nhân phẫu thuật Ngoài ra, chẩn đoán hình ảnh phân giai đoạn khối u làm nhóm: giai đoạn I-III, giai đoạn IV giai đoạn V nhóm bệnh nhân có chế độ điều trị hoá chất trước phẫu thuật khác (phác đồ SIOP 2001) Việc định điều trị theo hướng dựa chẩn đoán hình ảnh đòi hỏi chất lượng chẩn đoán hình ảnh phải cao Trong số báo cáo trước đây, SIOP thống kê chẩn đoán hình ảnh phù hợp với kết giải phẫu bệnh 95% thực tế 95% bao gồm ung thư thận khác sarcoma tế bào sáng, u thận dạng rhabdoid u trung bì thận [8, 14] Ngoài trường hợp có điều trị sau phẫu thuật khác hẳn u nguyên bào thận có đáp ứng phần với điều trị trước phẫu thuật Những trường hợp tính không phù hợp bao gồm: u nguyên bào thần kinh bệnh lý khác Kết nghiên cứu Đức Anh cho thấy, khoảng 10% trường hợp khối u có chẩn đoán hình ảnh điển hình u nguyên bào thận kết giải phẫu bệnh khẳng định điều ngược lại [53, 54] Với NWTS, chẩn đoán hình ảnh có vai trò xác định vị trí, kích thước khối u mối liên quan khối u với tổ chức xung quanh, mức độ di đưa chẩn đoán hình ảnh đề tạo thuận lợi cho việc phẫu thuật Trong thời gian gần đây, NWTS định áp dụng kinh nghiệm SIOP điều trị trước phẫu thuật cho số trường hợp chẩn đoán hình ảnh sử dụng làm chẩn đoán lâm sàng để điều trị cho bệnh nhân [23] 1.3.4 CHẨN ĐOÁN GIẢI PHẪU BỆNH Chẩn đoán giải phẫu bệnh chẩn đoán xác định u nguyên bào thận Trong đó, kết luận giải phẫu bệnh không khẳng định u nguyên bào thận mà bao gồm giai đoạn, tính chất mô bệnh học [20, 55] Chẩn đoán giải phẫu bệnh giúp chẩn đoán phân biệt với bệnh lý khác có biểu lâm sàng, cận lâm sàng tương tự u nguyên bào thận [...]... Trong một số báo cáo trước đây, SIOP thống kê chẩn đoán hình ảnh phù hợp với kết quả giải ph u bệnh 95% nhưng thực tế là 95% này bao gồm cả các ung thư thận khác như sarcoma tế bào sáng, u thận dạng rhabdoid và u trung bì thận [8, 14] Ngoài ra những trường hợp này có đi u trị sau ph u thuật khác hẳn u nguyên bào thận mặc dù có thể có đáp ứng phần nào với đi u trị trước ph u thuật Những trường hợp được tính... hợp bao gồm: u nguyên bào thần kinh hoặc các bệnh lý khác Kết quả nghiên c u ở Đức và Anh cho thấy, trong khoảng 10% trường hợp khi khối u có chẩn đoán hình ảnh điển hình là u nguyên bào thận nhưng kết quả giải ph u bệnh khẳng định đi u ngược lại [53, 54] Với NWTS, chẩn đoán hình ảnh có vai trò xác định vị trí, kích thước khối u cũng như mối liên quan của khối u với các tổ chức xung quanh, mức độ di...11 chất trước ph u thuật, n u chẩn đoán hình ảnh không phải là u nguyên bào thận, bệnh nhân sẽ được ph u thuật ngay Ngoài ra, chẩn đoán hình ảnh còn phân giai đoạn khối u làm 3 nhóm: giai đoạn I-III, giai đoạn IV và giai đoạn V 3 nhóm bệnh nhân này có chế độ đi u trị hoá chất trước ph u thuật khác nhau (phác đồ SIOP 2001) Việc quyết định đi u trị theo hướng nào dựa trên chẩn đoán hình... thuận lợi cho việc ph u thuật Trong thời gian gần đây, khi NWTS quyết định áp dụng kinh nghiệm của SIOP là đi u trị trước ph u thuật cho 1 số trường hợp thì chẩn đoán hình ảnh được sử dụng làm chẩn đoán lâm sàng để đi u trị cho bệnh nhân [23] 1.3.4 CHẨN ĐOÁN GIẢI PH U BỆNH Chẩn đoán giải ph u bệnh là chẩn đoán xác định của u nguyên bào thận Trong đó, kết luận về giải ph u bệnh không chỉ khẳng định u. .. chẩn đoán xác định của u nguyên bào thận Trong đó, kết luận về giải ph u bệnh không chỉ khẳng định u nguyên bào thận mà còn bao gồm giai đoạn, tính chất mô bệnh học [20, 55] Chẩn đoán giải ph u bệnh cũng giúp chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý khác có bi u hiện lâm sàng, cận lâm sàng tương tự u nguyên bào thận