VIÊM GAN MẠN Ở TRẺ EM PGS Nguyễn Văn Bàng MỤC TIÊU Áp dụng cách phân loại bệnh gan mạn tính chẩn đoán điều tị bệnh lý gan mật trẻ em Nắm đặc điểm lâm sàng viêm gan mạn tính trẻ em Biết cách tiếp cận chẩn đoán xác định, chẩn đoán nguyên nhân chẩn đoán phân biệt trước bệnh nhi có biểu viêm gan mạn MỞ ĐẦU Các bệnh gan mạn tiến triển nhóm bệnh chủ yếu thường dẫn đến xơ gan suy gan sau thời gian tiến triển dài hay ngắn tùy thuốc vào nguyên nhân tốc độ tiến triển bệnh Trên thực tế, nhóm bệnh chủ yếu mà thầy thuốc nhi khoa phải đối diện Thế nhưng, nhóm bệnh mà thầy thuốc nhi khoa chưa hiểu biết nhiều so với thầy thuốc nội khoa nhà tiêu hóa người lớn Để tiếp cận bước giải vấn đề thường gặp phân ngành gan-mật trẻ em, thầy thuốc nhi khoa vừa phải biết rõ nguyên lý chung tiếp cận chẩn đoán điều trị bệnh gan tiến triển người lớn, ra, cần nắm đặc điểm bệnh lý thể trẻ em để có thái độ xử lý thích hợp, thể trẻ em biến đổi lớn phát triển PHÂN LOẠI VIÊM GAN MẠN Viêm gan mạn định nghĩa trình bệnh lý viêm gan tiến triển tháng Thuật ngữ viêm gan mạn dùng để mô tả số bệnh khác đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn mô bệnh học định (bảng 1) Bảng Phân loại bệnh gan mạn (theo Desmet et al, 1994) Theo nguyên nhân Viêm gan virus B/C/D mạn tính Viêm gan tự miễn Theo độ nặng (MBH) Viêm gan mạn thuốc Mức độ hoạt tính viêm Nhẹ Trung bình Theo giai đoạn (MBH) Nặng Chưa tăng sinh xơ Tăng sinh xơ theo mức độ nhẹ/trung bình/nặng Xơ gan Có khác lớn bệnh nguyên bệnh sinh, tiến triển, tiên lượng đáp ứng điều trị thể bệnh viêm gan mạn Thực ra, chẩn đoán mặt mô bệnh học (theo mức độ nặng theo giai đoạn), giai đoạn trình tiến triển bệnh lý gan nguyên nhân khác (bảng 4) Viêm gan mạn trình viêm nối tiếp, nhằm vào tế bào gan, dẫn đến tổn thương tế bào ban Để sinh bệnh, cần có hay nhiều yếu tố khởi phát (virus, tự miễn hay thuốc), mô đích (một thành phân cấu trúc tế bào, siêu cấu trúc hay đuỷongf hoạt động hay nhóm enzyme định) chế tồn dai dẳng (virus thoát miễn dịch, chế phòng vệ vật chủ không hiệu hay thuốc dùng lâu dài) Có nhiều hệ thống phân loại chi tiết theo số mô bệnh học (MBH) tồn phân loại Scheuer, số đánh giá hoạt tính MBH sửa đổi (HAI : histological activity index) Ishak hệ thống phân loại METAVIR dùng đánh giá tổn thương gan viêm gan virus C (bảng 3) Như vậy, thấy số tượng không đồng nhất, cần hiểu chất sau : Một bệnh nhân bị bệnh gan trình viêm tiến triển mạnh phân vào nhóm độ nặng (grade) lại thuộc nhóm có giai đoạn (stage) hay tức chưa có tượng tăng sinh xơ Ngược lại, mộ bệnh nhân xơ gan giai đoạn cuối (stage 4) lại biểu viêm (grade 1) Việc định điều trị tùy thuộc chủ yếu vào nguyên nhân, việc phân loại mức độ nặng giai đoạn bệnh cho phép định thời điểm, liều lượng thuốc đánh giá đáp ứng với điều trị bệnh nhân Bảng Hệ thống phân loại MBH viêm gan mạn theo Scheuer Độ nặng Hoại tử vụn thâm nhiễm lympho bào Không Rất ít, thành vệt Nhẹ, số hầu hết khoảng Viêm hoại tử tiểu thùy Không Đôi có số chấm hoại tử Rất tổn thương tế bào gan cửa Trung bình, tổn thương tất Thay đổi tế bào gan rõ rệt khoảng cửa Nặng, có hình ảnh hoại tử bắc Tổn thương tế bào gan nặng lan tỏa Giai đoạn cầu Mô tả Chưa tăng sinh xơ Tăng sinh xơ khoảng cửa Tăng sinh lan tới quanh khoảng cửa Tiêu chuẩn Tổ chức liên kết bình thường Xơ hóa lan tỏa khoảng cửa Vách hóa quanh khoảng cửa Tăng sinh thành vách thấy khoảng cửa Các vách xơ làm biến dạng cấu trúc gan Xơ hóa toàn chưa ngạnh kết Ngạnh kết lan tỏa toàn tổ chức gan (xơ gan) Bảng Các hệ thống phân loại tiến triển viêm gan mạn Hệ thống phân loại Chỉ số Sinh xơ (giai đoạn) Scheuer 0-4 Hoạt tính MBH (mức độ) Khoảng cửa/quanh khoảng cửa : 0-4 HAI Ishak sửa đổi Tiểu thùy : 0-4 Viêm quanh khoảng cửa : 0-4 0-6 (tính tổng số Hoại tử tập trung : 0-6 18 điểm) Hoại tử/viêm thành ổ : 0-4 METAVIR 0-4 (Brun et al Hepatology 2000 ; 31 : 241) Viêm khoảng cửa : 0-4 Hoại tử vụn + hoại tử phân thùy : 0-3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG Biểu lâm sàng viêm gan mạn thay đổi, với nguyên nhân Không biểu lâm sàng Nhiều trường hợp viêm gan mạn triệu chứng lâm sàng Việc chẩn đoán : - Phát tình cờ tăng enzyme gan - Qua khám sàng lọc : Những thành viên gia đình người mang virus viêm gan B hay C Những người truyền máu/sinh phẩm từ người cho phát có bệnh hay mang mầm bệnh Bệnh nhân có bệnh kèm theo (như bệnh viêm ruột) Người buộc phải điều trị thuốc biết độc gan (dùng methotrexate chẳng hạn) Khởi phát âm ỉ Bệnh khởi phát âm ỉ với triệu chứng sau : Từng đợt mệt mỏi, chán ăn, sụt cân, Tức bụng, khó chịu Vàng da giao động hay ngắt quãng Những triệu chứng xuất thời gian dài có tổn thương MBH nặng trước chẩn đoán khẳng định Đôi triệu chứng khởi đầu lại biến chứng tăng áp TM cửa nôn máu vỡ phình mạch bàng hệ thực quản hay đại tràng Khởi phát đột ngột Đôi bệnh mạn tính viêm gan tự miễn lại có biểu khởi phát đột ngột dạng viêm gan virus cấp tính Các biểu cấp tính bệnh viêm gan mạn virus viêm gan B (HBV) lại bội nhiễm nguyên nhân khác nhiễm virus viêm gan D (delta virrus) Đôi bệnh gan mạn tính lại thể dạng cấp tính ạt viêm gan tối cấp Nguyên tắc chung thăm dò chẩn đoán bệnh viêm gan mạn để : Thiết lập chẩn đoán xác định loại trừ chẩn đoán phân biệt Xác định giai đoạn bệnh phát biến chúng Phát bệnh lý kèm theo CHẨN ĐOÁN CÁC BỆNH LÝ GAN MẠN TÍNH TIẾN TRIỂN THƯỜNG GẶP Nguyên nhân Các nguyên nhân gây bệnh gan tiến triển trình bày bảng Đa số bệnh gan tiến triển (70-80%) tìm nguyên nhân có đủ điều kiện nước phát triển (Âu, Mỹ, Nhật) Bảng Chẩn đoán nguyên nhân viêm gan mạn Các loại viêm gan Virus viêm gan B Nguyên nhân chẩn đoán HBsAg(+), PCR đo tải lượng HBV DNA, nhuộm orcein (+) Virus viêm gan C tiêu sinh thiết gan Kháng thể kháng HCV (ELISA/RIBA), PCR xác định HCV Virus viêm gan B D Viêm gan sơ sinh RNA, hạt lympho đặc trưng tiêu sinh thiết gan Kháng thể kháng virus delta (+) Viêm gan, ứ mật không rõ nguyên nhan tuổi xung quanh sơ Viêm gan tự miễn sinh Chuẩn độ kháng thể kháng trơn 1 :80 ; tăng IgG máu ; nữ giới/nam : :1 ; viêm tuyến giáp tự miễn Viêm gan chuyển hóa Bệnh ứ sắt Tăng ferritin máu tỷ lệ sắt/khả gắn sắt toàn phần>55% (hemochromatosis) HLA-A3 (+), PCR (+) cho gene HFE, nhuộm Perl (+) tiêu Bệnh ứ đồng (bệnh Ceruloplasmin máu giảm 0,1mg/24h) Galactossemia, fructossemia, bệnh glycogen type đường, acid amine, chất Tyrosinemia, rối loạn chu trình urea Bệnh Gaucher, bệnh béo Niemann-Pick type C, rối loạn ôxy hóa chuỗi ß acid béo, rối loạn peroxisome (hội chứng Zellweger), rối loạn chuỗi hô hấp tế Thiếu hụt α1- bào, bệnh xơ mang Nồng độ α1-antitrypsin máu thấp ALT, cân, tăng HA, tăng cholesterol máu Dùng thuốc : amiodarone, methotrexate, nitrofurantoin, αmethyldopa, etc MBH thay đổi, có thâm nhiễm bạch cầu toan Bệnh lý đường mật Bệnh đường mật thứ phát Teo đường mật gan, thiểu sản đường mật gan, ứ mật gan có tính gia đình, hội chứng Alagille, bệnh histocytosis X Xơ gan ứ mật tiên phát Kháng thể kháng ty lạp thể (+), kháng nguyên M2 đặc hiệu, tăng IgM máu, tăng sinh đuwongf mật, ngưng tập tế bào dạng lympho Viêm đường mật xơ u hạt tiêu sinh thiết gan Chụp đường mật qua nội soi (ERCP), soi đại trực tràng sinh hóa tiên phát Viêm gan ứ đọng tuần thiết (80% có viêm đại tràng loét phối hợp) Tắc tĩnh mạch gan (hội chứng Budd-Chiari), bệnh tắc tĩnh hoàn mạch gan, suy tim ứ đọng kéo dài, dày dính màng Viêm gan vô tim Các nguyên nhân loại trừ, tăng nhẹ tỷ lệ (cryptogenic) ALP/ALT Rất dạng viêm gan mạn hoạt tính tự miễn Chẩn đoán bệnh theo nguyên nhân Tùy vào cách khởi phát bệnh viêm gan mạn, cần ý chẩn đoán phân biệt nguyên nhân viêm gan mạn theo số bệnh thường gặp sau, có biểu giống với đặc điểm chung viêm gan mạn : - Viêm gan tự miễn - Viêm đường mật xơ hóa - Viêm gan virus mạn - Viêm gan nhiễm trùng cấp - Bệnh gan thuốc - Bệnh gan chuyển hóa - Bệnh xơ mang - Bệnh thiếu α1-antitrypsin - Bệnh Wilson Hỏi bệnh tỷ mỉ có giá trị để tới chẩn đoán bệnh theo nguyên nhân nêu (bảng 5) Bảng Những điểm bệnh sử cần lưu ý chẩn đoán nguyên nhân viêm gan mạn Nguồn gốc chủng tộc : nguy viêm gan B cao số chủng tộc quốc gia Các yếu tố nguy nhiễm víu bệnhn nhân/thành viêm hộ gia đình : Truyền máu chế phẩm máu Lọc máu Tiêm chích thuốc gây nghiện Tiền sử phẫu thuật Xâu tai, xăm minh Vàng da sơ sinh keo dài Tiền sử tiêm chủng Tiền sử viêm gan cấp (có thể từ nhiều năm trước) Tiền sử dị ứng Tiền sử có người mắc bệnh tự miễn gia đình Tiền sử dùng thuốc, có thuốc/hóa chất nhà Tiền sử phơi nhiễm nghề nghiệp Tiền sử phơi nhiễm bệnh lây truyền qua đuwongf tình dục Tiền sử qua hay sống vùng có dịch tễ viêm gan cao Các biểu gan, tiền sử bệnh tự miễn Tiền sử phát triển/biểu rối lọa thần kinh thoái hóa (bệnh Wilson) Các xét nghiệm cận lâm sàng Hóa sinh Các xét nghiệm hóa sinh thường biến đổi không đặc hiệu cho chẩn đoán viêm gan mạn, bao gồm : Các enzyme gan (AST, ALT) thường tăng giao động tự nhiên mức bình thường, không tương ứng với mức độ tổn thương MBH Phosphatase kiềm (ALP) gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) thuwofng mức bình thường tăng nhẹ Bilirubin huyết thay đổi, mức bình thường Thăm dò chẩn đoán tìm nguyên nhân viêm gan mạn : Các markers tự miễn : kháng thể tự miễn immunoglobulin Các markers virus viêm gan (B,C,D) (xem thêm « Viêm gan virus B mạn tính trẻ em ») Nồng độ α1-antitrypsin huyết kiểu hình Định lượng nồng độ đồng ceruloplasmin huyết định lượng đồng niệu 24h Định lượng nồng độ số thuốc nghi ngờ nguyên nhân gây viêm gan mạn, Mô bệnh học Vai trò sinh thiết gan để đánh giá mức độ tổn thương mô bệnh học bệnh, hình ảnh MBH tính đặc hiệu cho nguyên nhân - Đặc điểm viêm gan : dù cấp hay mạn có đặc tính sau : Thâm nhiễm tế bào viêm, chủ yếu lympho tương bào tổ chức gan Tổn thương tế bào gan : tế bào gan sưng (tổn thương bóng) hay nhăn nheo Hoại tử tế bào gan, hay nhiều thể sau : Hoại tử chấm (thành ổ) Hoại tử bắc cầu kiểu cửa-cửa cửa-trung tâm Hoại tử thành mảng (giao diện nhu mô tổ chức liên kết) : bao quanh TM cửa quanh vách - Đặc điểm theo giai đoạn viêm gan mạn : tùy theo mức độ tăng sinh tổ chức xơ Nhẹ : lan đến khoảng cửa Trung bình : cầu xơ cửa-cửa vách-cửa Nặng : vách xơ từ khoảng đến đế trung tâm tiểu thùy gây đảo lộn cấu trúc bình thường gan Xơ gan : vách xơ bao bọc nốt tăng sinh nhu mô gan - Một số đặc điểm giúp hướng tới phân biệt tổn thuxong virus viêm gan C với viêm gan tự miễn : Trong viêm gan C : đường mật : tổn thương biến tiểu mật quản nhiễm mỡ : túi lymphoo to nhỏ không tụ thành đám thành túi khoảng cửa Trong viêm gan tự miễn : hoại tử tiểu thùy hoại tử đám nặng xẹp nhu mô đám lan rộng tế bào gan đa nhân gan xơ - Một số đặc điểm gợi ý viêm gan mạn thuốc/hóa chất : Hoại tử tế bào gan tương đối nhẹ không tương ứng với bệnh cảnh lâm sàng nặng Thâm nhiễm tế bào viêm chủ yeus bạch cầu toan Hình ảnh túi mỡ nhỏ nhu mô Nhiều đám tổ chức hạt Cùng tồn tượng ứ mật tổn thương đường mật - Bằng kỹ thuật hóa-mô-miễn dịch, xác định đuwocj số nguyên nhân sau : Viêm gan B : phát kháng nguyên virus viêm gan B nằm tế bào gan : HBsAg nhuộm miễn dịch HBcAg nhuộm orcein Viêm gan D : phát kháng nguyên HDV tế bào gan kỹ thuật nhuộm miễn dịch huỳnh quang miễn dịch peroxidase CÁC BỆNH VIÊM GAN MẠN THƯỜNG GẶP Viêm gan virus Viêm gan B Viêm gan C Viêm gan tự miễn Xơ gan ứ mật tiên phát Xơ gan ứ sắt Xơ gan đồng đen hay bệnh Wilson Bệnh gan thoái hóa mỡ viêm gan nhiễm mỡ không rượu ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN MẠN Nguyên tắc chung đieuf trị viêm gan mạn : - Loại bỏ nguyên nhân có thể, - Cải thiện tình trạng viêm, - Hạn chế tổn thương mô bẹnh học tiến triển, - Tránh biến chứng bệnh điều trị Để thực nguyên tắc trên, việc xác định nguyên nhân yếu tố có tính tiên lượng hiểu biết diễn biến tự nhiên trình bệnh điều cốt yếu giúp cho việc định biện pháp điều trị thích hợp Chiến lược điều trị nguyên nhân trình bày cụ thể phần tương ứng tài liệu KẾT LUẬN Các bệnh viêm gan mạn tiến triển tạo nên bệnh cảnh phong phú phức tạp tiền thân xơ gan không chẩn đoán điều trị nguyên nhân kịp thời Việc chẩn đoán thường phức tạp, phải phối hợp xét nghiệm sinh học kỹ thuật cao với việc sinh thiết gan chẩn đoán mô bệnh học Tiên lượng bệnh phụ thuộc chủ yếu vào việc phát bệnh sớm, cần gửi bệnh nhi đến trung tâm có điều kiện nhân lực kỹ thuật cao có nghi ngờ để chẩn đoán điều trị kịp thời, tránh để xơ gan chậm trễ TÀI LIỆU THAM KHẢO Davison S (2004) Chronic hepatitis In : Kelly D.A Diseases of the liver and biliary system in children 2nd edition, Blackwell Publishing, Inc, Masachusetts, USA: 127162 Krawitt EL (2006) Autoimmune hepatitis N Engl J Med, 354: 54-66 Shneider BL, Suchy FJ (2007) Autoimmune and chronic hepatitis In : Kliegman R.M, Behrman R.E, Jenson H.B, Stanton B.F Nelson Texbook of Pediatrics 17th edition, Saunders Elsevier, Philadelphia : 1698-1701 Travis SPL, Ahmad T, Collier J, Steinhart AH (2005) Progressive liver disease In : Pocket consultant Gastroenterology Third edition, Blackwell Publishing, Inc, Masachusetts, USA : 162-173 [...]... LIỆU THAM KHẢO 1 Davison S (2004) Chronic hepatitis In : Kelly D.A Diseases of the liver and biliary system in children 2nd edition, Blackwell Publishing, Inc, Masachusetts, USA: 127162 2 Krawitt EL (2006) Autoimmune hepatitis N Engl J Med, 35 4: 54-66 3 Shneider BL, Suchy FJ (2007) Autoimmune and chronic hepatitis In : Kliegman R .M, Behrman R.E, Jenson H.B, Stanton B.F Nelson Texbook of Pediatrics 17th... Kliegman R .M, Behrman R.E, Jenson H.B, Stanton B.F Nelson Texbook of Pediatrics 17th edition, Saunders Elsevier, Philadelphia : 1698-1701 4 Travis SPL, Ahmad T, Collier J, Steinhart AH (2005) Progressive liver disease In : Pocket consultant Gastroenterology Third edition, Blackwell Publishing, Inc, Masachusetts, USA : 162-1 73