Đang tải... (xem toàn văn)
Các hợp chất chứa lưu huỳnh theo chu kỳ, gọi là 1,2dithiol3thiones, là đại diện của một lớp cụ thể của các hợp chất chứa lưu huỳnh, chủ yếu có nguồn gốc tổng hợp mà còn tìm thấy dấu vết trong các loại rau họ cải nhất định. Các khả năng có chất chống oxy hóa, hóa trị, và các hoạt động trị liệu hóa học. phòng ngừa, hóa trị ung thư, cơ chế hoạt động của dithiolethiones là kích hoạt của tín hiệu Nrf2 và cảm ứng của enzym giai đoạn II. Trước đây,tập trung chủ yếu vào 4methyl5pyrazinyl3H 1,2 dithiole3thione (oltipraz), cho thấy khả năng như một chất ức chế rộng quang phổ của các chất sinh ung thư hóa học trong mô hình tiền lâm. 3. Nguồn gốc Dithiolhionnes được tình thấy nhiều ở các loại cây rau thuộc họ cây cải
BỘ CÔNG THƯƠNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP TP HCM VIỆN CN-SINH HỌC VÀ THỰC PHẨM - Đề tài 89 : TÌM HIỂU VỀ HỢP CHẤT DITHIOLHIONNES : TÍNH CHẤT , NGUỒN THỰC PHẨM VÀ VAI TRÒ SINH HỌC TRONG DINH DƯỠNG GV: Hồ Xuân Hương SVTH: Phạm Trần Khánh Duy12010151 Lớp: ĐHTP8A TPHCM, tháng 9, năm 2015 TÌM HIỂU VỀ HỢP CHẤT DITHIOLHIONNES : TÍNH CHẤT , NGUỒN THỰC PHẨM VÀ VAI TRÒ SINH HỌC TRONG DINH DƯỠNG I Tổng quan Khái niệm Một số hợp chất chứa lưu huỳnh có khả đóng vai trò quan trọng sinh lý thể, chất khác thuốc có hiệu sử dụng điều trị cho người Tính chất Các hợp chất chứa lưu huỳnh theo chu kỳ, gọi 1,2-dithiol-3-thiones, đại diện lớp cụ thể hợp chất chứa lưu huỳnh, chủ yếu có nguồn gốc tổng hợp mà tìm thấy dấu vết loại rau họ cải định Các khả có chất chống oxy hóa, hóa trị, hoạt động trị liệu hóa học phòng ngừa, hóa trị ung thư, chế hoạt động dithiolethiones kích hoạt tín hiệu Nrf2 cảm ứng enzym giai đoạn II Trước đây,tập trung chủ yếu vào 4-methyl5-pyrazinyl-3H -1,2- dithiole-3-thione (oltipraz), cho thấy khả chất ức chế rộng quang phổ chất sinh ung thư hóa học mô hình tiền lâm Nguồn gốc - Dithiolhionnes tình thấy nhiều loại rau thuộc họ cải - Các hợp dithiplethiones: 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) 3H-1,2-dithiole-3-thione 1,3-dithiole-2-thione 3H-1,2-dithiole-3-one 5-methyl-3H-1,2 -dithiole-3-thione 4-methyl-3H-1,2-dithlole-3-thione 4,5-dimethyl-3H-1,2-dithiole-3-thione 4-chloro-5-methyl-3H-1,2-dithiole-3-thione 5-ethyl-3H-1,2-dithiole-3-thione 4-ethyl-3H-1,2-dithiole-3-thione 5-tert-butyl-3H-1,2-dithiole-3-thione 5-[2-(dimethylamino)vinyl]-4-methyl-3H-1,2-dithiole-3-thione 4-phenyl-3H-1,2-dithiole-3-thione 5-phenyl-3H-1,2-dithiole-3-thione 5-(4-methoxyphenyl)-3H-1,2-dithiole-3-thione 15) 16) 17) 18) II 4-methyl-5-pyrazinyl-3H-1,2-dithiole-3-thione 4-methyl-5-pyrazinyl-3H-1,2-dithiole-3-one 5,6-dihydrocyclopenta[c]-1,2-dithiole-3(4H)-thione 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]-1,2-dithiole-3-thione Vai trò sinh học Dithiolhionnes Tác dụng ngăn ngừ ung thư di dithiolhionnes Các yếu tố phiên mã NF-nB đẩy tiến triển khối u di nhiều bệnh ung thư cách điều hòa gen liên quan đến viêm, tồn tế bào tăng sinh Đặc biệt tín hiệu NF-nB điều cần thiết cho estrogen receptor-âm (ER-) khối u ung thư vú, tiến triển di Hơn vai trò NF-nB việc thể cytokine gây viêm enzyme đóng góp vào tương quan mạnh mẽ viêm ung thư vú Trong số enzyme gây viêm kiểm soát phiên mã NF-nB cyclooxygenase-2 (COX-2) gây cảm ứng enzym tổng hợp nitric oxide (NOS2) COX-2 NOS2 biểu ung thư vú ER- có liên quan với tiên lượng bệnh nhân nghèo Giá trị dự đoán NOS2 khối u-node-di (TNM) giai đoạn độc lập cho thấy NF-nB kích hoạt NOS2 có vai trò việc khởi xướng tiến triển tình trạng bệnh tật Những phát này, báo cáo khác, ngụ ý mục tiêu hoạt động dược lý NF-nB cung cấp chế để hạn chế tỷ lệ mắc bệnh ung thư tử vong bệnh nhân có bệnh ER- Hợp chất Dithiolethione, tìm thấy loại rau chế độ ăn uống có sẵn lâm sàng, báo cáo để ức chế hoạt động NF-nB nhiều loại tế bào chứng minh để cải thiện tác động độc tố LPS chuột Chứng tỏa hợp chất có tác dụng ngăn ngừa ung an sinh thành lập người Ví dụ, 4-methyl-5- (N-2pyrazinyl) -1,2- dithiole-3-thione (oltipraz) làm tăng trao đổi chất aflatoxin làm giảm nguy ung thư biểu mô tế bào gan aflatoxin- gây ra, [pmetoxyphenyl ] -1,2-dithiole-3-thione (dithiolethione ANETHOL; ADT) hiệu việc hạn chế chứng loạn sản phế quản người hút thuốc Phát huy tác dụng ngăn ngừa ung Dithiolethiones, phần, cách kích hoạt yếu tố phiên mã Nrf2 gắn với yếu tố phản ứng chống oxy hóa vùng promoter gen mục tiêu yếu tố ức chế phản ứng xenobiotic, có trách nhiệm hoạt chất gây ung thư Ngoài kích hoạt Nrf2, dithiolethiones tăng hoạt động protein ức chế khối u phosphatase 2A (PP2A) ức chế gây ung thư Akt tín hiệu cmyc NSAIDs sửa đổi diclofenac acid valproic với nưa ADT giống thuốc làm giảm khối lượng xenograft ung thư phổi triển lãm đặc tính chống tạo mạch Bởi hợp chất dithiolethione nhiều thuộc tính chống ung thư, ảnh hưởng ADT-như phân tử (ACS-1, ACS-2 ACS-92) nghiên cứu dòng tế bào ung thư vú ER- tập trung vào NF-nB hoạt động mục tiêu sản phẩm gen liên quan đến tăng sinh khối u di Báo cáo trước cho thấy tác động ngược lại dithiolethiones (ADT oltipraz) NF- nB kích hoạt DNA-binding loạt ditholethiones ADT-based (hợp chất ACS) kiểm tra tế bào ung thư vú ER- Dithiolethiones ADT-dựa ức chế hoạt động NF-nB cách hình thành sửa đổi kết cộng hóa trị với NF-nB tiểu đơn vị để ức chế NF-nB ràng buộc để chuỗi đồng thuận DNA Hơn ACS-1 ức chế sản xuất NF-nB phân tử quy định liên quan đến tiến triển khối u di căn, interluekin-6 (IL-6), IL-8, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) Urokinase loại plasminogen activator (UPA ) ACS-1 ức chế hoạt động matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), tham gia vào khối u di Sử dụng mô hình xenograft chuột, ACS-2 giảm nhanh khối u giảm khối u IL-6, IL-8, Upa VEGF Những liệu cho thấy hợp chất dithiolethione, có sẵn lâm sàng, có tác động có lợi ER- hóa trị ung thư vú 3H-1,2-dithiole-3-thione (D3T) chất tương tự 4-methyl-5-pyrazinyl3H-1,2-dithiole-3-thione (OLT) 5-tert-butyl-3H-1, 2-dithiole-3-thione (TBD) có tính chất ngăn ngừa ung làm giảm giai đoạn sớm ung thư hoạt động enzyme gây nghiện Trong OLT sử dụng thử nghiệm lâm sàng, TBD chứng minh có hiệu độc hại so với OLT động vật Ở đây, sử dụng gen hóa thủ tục mạnh mẽ có độ phân giải cao để kiểm tra mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính dược lý hợp chất gan chuột đực cách phân tích microarray Chúng xác định 226 gen kiểu khác cho tất phương pháp điều trị Phân tích chức xác định mối quan hệ gen chuyển hóa glutathione yếu tố nhân, hồng cầu có nguồn gốc liên quan đến yếu tố đường (Nrf2) mà biết để điều chỉnh nhiều tác động bảo vệ dithiolethiones OLT TBD chứng minh có hiệu tương tự hai yếu D3T Ngoài ra, xác định 40 gen có phản ứng phổ biến đến OLT TBD, chưa phân biệt với D3T Khi ức chế cytochrome P450 (CYP) gắn liền với tác động OLT biểu CYP, xác định nồng độ ức chế tối đa (IC50) giá trị nửa cho ức chế CYP1A2 Các thứ tự xếp hạng chất ức chế hiệu lực OLT TBD D3T, với giá trị IC50 ước tính 0,2, 12,8 và> 100 mM, tương ứng Phân tích chức tiết lộ OLT TBD, tác động chúng CYP, điều chỉnh trình chuyển hóa lipid gan, đặc biệt axit béo Cùng với nhau, phát cung cấp hiểu biết chế tác động chất tương tự dithiolethione lâm sàng liên quan 2 Dithiolhionnes tiềm chất mixen Dithiolethiones, tiếng đại lý hóa chất phòng ngừa chống oxy hóa Nhưng tiềm điều trị ung thư phòng ngừa, thử nghiệm lâm sàng dithiolethiones cho thấy vấn đề hiệu tác dụng phụ đáng kể Điều tính chất bất lợi loại thuốc chưa đủ tích lũy mô khối u, gây độc cho tế bào bình thường, loại bỏ nhanh chóng từ máu qua thận độ hòa tan thấp Trong năm gần đây, hạt nano polymer thu hút ý ngày tăng hãng thuốc để cải thiện hiệu điều trị giảm thiểu tác dụng phụ Các hạt nano hiển thị để kéo dài thời gian lưu thông hệ thống, cho phép trang web cụ thể phân phối loại thuốc, làm hòa tan ổn định phân tử thuốc Trong tác phẩm gần họ, Hasegawa et al phát triển mixen tiền chất cao phân tử để phân phối loại thuốc dithiolethione 5- (4-hydroxyphenyl) -3H-1,2-dithiole-3thione (ADT-OH) Họ thiết kế tổng hợp copolyme diblock amphiphilic gồm phân khúc ưa nước phần kỵ nước nối ADT-OH thông qua liên kết este sử dụng hai trình liên kết khác Khi phân tán nước, kết polyme amphiphilic tự lắp ráp để tạo thành cấu trúc nano micellar khoảng 40-50 nm, đường kính Bằng cách sử dụng trình liên kết khác nhau, tác giả kiểm soát việc phát hành ADT-OH từ mixen điều kiện sinh lý Hơn nữa, mixen trung hòa hydrogen peroxide, loài ôxy phản ứng (ROS) biết sản xuất tế bào ung thư kích thích tăng trưởng khối u di Các mixen giết chết vú, ruột kết ung thư gan tế bào người Cách tiếp cận micellar dẫn đến cách thức việc sử dụng thuốc dithiolethione điều trị ung thư phòng ngừa Điều trị bệnh pakinson Bệnh Parkinson rối loạn thoái hóa thần kinh có liên quan đến thoái hóa tế bào thần kinh dopaminergic nigrostriatal Nồng độ ôxy phản ứng chứng minh làm suy yếu tế bào chất chống oxy hóa glutathione phổ biến, dẫn đến căng thẳng oxy hóa cuối chết tế bào thần kinh Dithiolethiones, lớp học phân tử dị vòng có chứa lưu huỳnh, chứng minh để kích thích sản xuất tế bào glutathione loạt mô, chưa đánh giá rộng rãi tế bào thần kinh Ở đây, báo cáo tổng hợp sơ cấu trúc hoạt động mối quan hệ nghiên cứu số dithiolethiones thay Ba phân tử xác định (D3T,CPDT, 2d) mà potently gây glutathione di động dòng tế bào neuroblastoma SH-SY5Y Hơn nữa, hợp chất tìm thấy để cung cấp neuroprotection mô hình 6-hydroxydopamine độc thần kinh Nghiên cứu cho thấy dithiolethione qua trung gian neuroprotection có tiềm liệu pháp điều trị parkinson ANETHOL dithiolethione làm giảm homocysteine làm tăng mức độ glutathone mô vững huyết tương chuột: Một phi vitamin chất homocysteine hạ tiểu thuyết Homocysteine cao (Hcys) cấp bị nghi ngờ đóng góp vào chế bệnh sinh bệnh tim mạch bệnh mãn tính khác Vitamin B làm giảm tỷ lệ mắc bệnh tim mạch giảm mức Hcys, khiến việc tìm kiếm phương pháp điều trị thay Chúng thử nghiệm khả dithiolethione ANETHOL (ADT) để hạ thấp mức Hcys chuột khám phá chế Tiêm 10 mg / kg ADT cho chuột bình thường ngày giảm mức Hcys 51,4% 31,5% thận, gan, tinh hoàn huyết tương Đồng thời, glutathione (GSH) tăng từ 112% 28% thận, não, gan huyết tương số thiolation protein giảm 30% Ở chuột hyperhomocysteinemic, mức Hcys plasma giảm 70% sau ip liều tiêm 10 mg / kg ADT, giảm 55% sau uống mg / kg / ngày ADT cho tuần Tác dụng phụ đáng kể xảy dùng liều điều trị tiểu ADT acid folic sử dụng kết hợp Để kiểm tra chế (s) tác dụng này, lấy máu gan chuột bị cô lập thận với albumin Hcys, hình thức phổ biến plasma Hcys, thiol sinh lý disunphua tỷ lệ khác Trong hai chuẩn bị nội tạng, tỷ lệ loại bỏ albumin Hcys nhanh thiol giảm tăng lên perfusate Những phát cho thấy ADT thay đổi tỷ lệ oxi hóa khử GSH thiol khác với hình thức oxy hóa họ hình thức giảm, tối ưu phân ly albumin Hcys chuyển đến tế bào thận gan để chế biến tiếp.Từ đó, làm giảm homocysteine làm tăng mức độ glutathone mô vững huyết tương Tiềm điều trị dithiolethiones cho bệnh gan Nghiên cứu toàn diện hỗ trợ quan điểm oltipraz [4-methyl-5- (2-pyrazynyl) -1,2-dithiole-3-thione] congeners phát huy tác dụng ngăn ngừa ung thư ung thư cách ngăn ngừa, ức chế đảo ngược trình sinh ung thư Gần đây, tìm thấy hợp chất dithiolethione có hoạt động để ngăn chặn điều trị xơ hóa, kháng insulin, tác dụng bảo vệ ty lạp thể gan chế liên quan đến AMP-kích hoạt protein kinase (AMPK) / 70-kDa protein ribosome S6 kinase (S6K1) Hơn nữa, quy định hóa học AMPK-S6K1 tìm thấy để ảnh hưởng đến gan X thụ (LXR) hoạt động lipogenesis, dẫn đến việc xác định AMPK S6K1 mục tiêu điều trị thoái hóa mỡ gan Những hoạt động sinh học dithiolethiones cung cấp phương pháp để can thiệp dược Đánh giá tập trung vào tương tác oltipraz đường AMPKmTOR-S6K1, quy định gen có bảo vệ tế bào gan từ nhiễm độc, phá vỡ trao đổi chất lượng, viêm Xét tiềm điều trị, kết xét thể tiềm điều trị cho dithiolethiones, mà hoạt động cách độc đáo, cung cấp khả điều trị cho bệnh gan Một số bệnh gan thành lập nguyên nhân khác đánh giá cao kết hợp với kháng insulin gan, đặc trưng mẫn cảm tế bào đích với insulin Kháng Peripheralinsulin quan sát thấy hầu hết bệnh nhân bị xơ gan Ngược lại, bệnh nhân tiểu đường kháng insulin làm tăng nguy phát triển bệnh gan Can thiệp trị liệu kháng insulin có hạn có khả nâng cao loại thuốc thích hợp Oltipraz, dithiolthione nguyên mẫu, ức chế chuyển đổi yếu tố tăng trưởng có khả tái tạo gan xơ gan.Nghiên cứu ảnh hưởng dithiolthiones oltipraz tổng hợp kháng insulin gan sở phân tử hành động Oltipraz hợp chất dithiolethione khác thử nghiệm yếu tố hoại tử khối u (TNF ) gây kháng insulin glucose homeostasis in vitro in vivo qua immunoblotting, plasmid thâm chuyển, phân tích kinase, xét nghiệm chức Điều trị Oltipraz ức chế khả TNF-để kích hoạt P70 ribosome S6 kinase-1 (S6K1), ngăn ngừa thụ thể insulin chất nền-1 serine phosphoryl hóa bảo vệ tín hiệu insulin Hơn nữa, oltipraz kích hoạt AMP-kích hoạt protein kinase (AMPK), mà ức chế đột biến tiêu cực chi phối bãi bỏ S6K1 ức chế tín hiệu insulin bảo vệ, kích hoạt AMPK dẫn đến ức chế S6K1 Trong dòng tế bào có nguồn gốc từ tế bào gan, oltipraz sản xuất glucose ức chế Oltipraz ngăn cản kháng insulin gan C57BL / chuột thử thách với nội độc tố (hoặc TNF), chuột thiếu leptin, chuột cho ăn chế độ ăn giàu chất béo Dithiolethiones tổng hợp tương ức chế kháng insulin Các kết dẫn đến việc xác định hợp chất dithiolethione ngăn ngừa kháng insulin thông qua chế liên quan đến AMPK qua trung gian ức chế S6K1 nhạy cảm phản ứng insulin gan Tài liệu tham khảo http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016372580900134X http://www.sciencedirect.com http://carcin.oxfordjournals.org http://www.jbc.org/content/278/10/8135.full.pdf http://onlinelibrary.wiley.com/ http://cancerres.aacrjournals.org http://www.materialsviews.com/