1 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn bệnh viện (Hospital-Acquired Infections - HAI) (NKBV) nhiễm khuẩn mà bệnh nhân mắc phải thời gian nằm viện nguyên nhân gây tỷ lệ mắc, tử vong cao cho bệnh nhân bệnh viện giới [137] NKBV thường gây nên vi khuẩn kháng đa kháng sinh, gây nhiều khó khăn cho công tác điều trị, kéo dài thời gian mắc bệnh, nguy tử vong cao [112] Khi vi khuẩn kháng lại kháng sinh phải thay kháng sinh hệ có giá thành cao gây nên thiệt hại lớn kinh tế Tại liên minh châu Âu, tỷ lệ tử vong hàng năm bị nhiễm chủng vi khuẩn kháng thuốc 25.000 ca Mỹ 63.000 ca, gây thiệt hại cho kinh tế bao gồm chi phí điều trị tạo sản phẩm lao động Mỗi năm châu Âu 1,5 tỉ Euro Mỹ 1,87 tỉ đô la, cao nhiều chi phí cho công tác phòng chống bệnh cúm [43] Từ năm 2000, lây lan nhanh chóng chủng vi khuẩn Gram âm nguyên quan trọng gây nhiễm khuẩn bệnh viện có khả sinh enzyme (extended-spectrum beta-lactamases; ESBLs) ly giải hầu hết kháng sinh phổ rộng thuộc nhóm cephalosporin ghi nhận toàn giới [103] Carbapenem nhóm kháng sinh mạnh “thuộc nhóm lựa chọn cuối cùng” sử dụng để điều trị cho trường hợp bị nhiễm khuẩn bệnh viện nặng chủng vi khuẩn Gram âm sinh enzym ESBLs Tuy nhiên sử dụng rộng rãi loại kháng sinh tạo áp lực cho vi khuẩn kháng lại carbapenem [89] Enzym ly giải carbapenem mã hóa gen KPC, IMP VIM phát khắp nơi giới [89;108] Enzym OXA-48 ly giải carbapenem tập trung chủ yếu quốc gia vùng Địa Trung Hải, châu Âu Ấn Độ [82;101;102] Đặc biệt gần vào năm 2008, giới khoa học công bố thông tin chấn động, gây quan ngại lớn cho toàn giới việc phát chủng vi khuẩn kháng carbapenem mang gen New Delhi metallo-betalactamase-1 (NDM-1) bệnh nhân người Thụy Điển có tiền sử chữa bệnh Ấn Độ Các vi khuẩn mang gen NDM-1 có tính kháng kháng sinh mạnh, khả lây lan nhanh, dẫn đến nguy làm giảm hiệu vô hiệu hóa nhóm kháng sinh quan trọng thực hành lâm sàng Hiện chủng vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 báo cáo lây lan nhiều quốc gia giới [70;89;140] Điều cho thấy tính kháng kháng sinh vi khuẩn diễn đa dạng, phức tạp, xu hướng kháng kháng sinh ngày gia tăng nguy hiểm Đây vấn đề y tế nghiêm trọng mang tính toàn cầu tổ chức Y tế Thế giới cảnh báo, nghiên cứu kịp thời đưa giải pháp nhanh chóng hiệu kháng sinh để điều trị hiệu cho vi khuẩn – 10 năm tới Ở Việt Nam, nhiều báo cáo cho thấy tình trạng vi khuẩn kháng kháng sinh bệnh viện mức độ cao Trong báo cáo gần cho thấy số bệnh viện thành phố Hồ Chí Minh, vi khuẩn gram âm nguyên thường gặp gây nhiễm khuẩn bệnh viện kháng lại cephalosporin hệ gia tăng từ 25% năm 2000-2001 lên đến 42% vào năm 2009 [49] Kháng sinh nhóm carbapenem đưa vào thị trường Việt Nam vào đầu năm 2000 xu hướng sử dụng nhóm kháng sinh ngày gia tăng mở rộng đặc biệt bệnh viện lớn Hai nguyên gây nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp P aeruginosa A baumannii đánh giá bệnh viện năm 2008 cho thấy: 20% chủng P aeruginosa 50% chủng A baumannii kháng kháng sinh nhóm carbapenem [49] Bệnh viện Việt Đức bệnh viện ngoại khoa đầu ngành với qui mô 500 giường bệnh, năm bệnh viện thực khoảng 28.000 ca phẫu thuật thuộc nhiều chuyên khoa sâu, tình trạng tải, gây nhiều khó khăn cho công tác phòng chống nhiễm khuẩn Kháng sinh chiếm tỷ lệ lớn cấu thuốc sử dụng, kháng sinh hệ cephalosporin đặc biệt kháng sinh nhóm carbapenem sử dụng thường xuyên bệnh viện, điều dẫn đến nguy cao cho vi khuẩn kháng kháng sinh nói chung có carbapenem Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu đầy đủ, toàn diện tình trạng kháng kháng sinh nói chung đặc biệt nghiên cứu vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 Vấn đề vi khuẩn kháng carbapenem vấn đề nên chưa có nghiên cứu vấn đề Việt Nam Việc có hiểu biết chuyên sâu vấn đề bao gồm : dịch tễ học, lâm sàng, yếu tố nguy cơ, đặc điểm vi sinh sinh học phân tử vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 cấp thiết vô quan trọng giai đoạn Những số liệu khoa học giúp cho nhà chuyên môn, nhà quản lý nhà hoạch định sách y tế việc định hướng sử dụng thuốc, phối hợp thuốc đưa giải pháp khống chế lây lan vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 bệnh viện cộng đồng Việt Nam Chính cần thiết ý nghĩa thực tiễn nêu tiến hành đề tài nghiên cứu: “Một số đặc điểm dịch tễ học nhiễm khuẩn bệnh viện vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 bệnh viện Việt Đức-Hà Nội, 2010-2011” với mục tiêu cụ thể sau Mô tả số đặc điểm dịch tễ học bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 phân lập bệnh viện Việt ĐứcHà Nội Mô tả tình trạng ô nhiễm vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 số mẫu môi trường bệnh viện Việt Đức Xác định số đặc điểm sinh học phân tử số chủng vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Nhiễm khuẩn bệnh viện Nhiễm khuẩn bệnh viện: “Là nhiễm khuẩn xảy sau 48 kể từ vào viện, nhiễm khuẩn không xuất hay giai đoạn ủ bệnh lúc nhập viện” Định nghĩa bao gồm nhiễm khuẩn bệnh nhân sau viện nhiễm khuẩn nghề nghiệp nhân viên y tế bệnh viện [137] Dựa định nghĩa này, định nghĩa riêng, đơn giản không cần sử dụng tất kỹ thuật chẩn đoán phát triển cho loại nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp, qua sử dụng cho công tác giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện thiếu hụt trang thiết bị chẩn đoán đại (bảng 1.1) [48;59;80;137] Bảng 1.1 Phân loại nhiễm khuẩn bệnh viện Loại nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn vết mổ Nhiễm khuẩn tiết niệu Nhiễm khuẩn đường hô hấp Nhiễm khuẩn đặt catheter Nhiễm khuẩn huyết Tiêu chuẩn Có dịch chảy từ vết mổ, abcess viêm mô lan tỏa vết mổ tháng sau phẫu thuật Nuôi cấy dương tính (1 vi khuẩn) với nồng độ >105vk/ml, có triệu chứng lâm sàng Có tối thiểu triệu chứng viêm nhiễm đường hô hấp xuất thời gian nhập viện: - Ho - Có đờm mủ - Có hình ảnh viêm phổi phim Xquang Có biểu viêm, hạch có mủ chảy từ vị trí đặt catheter Sốt rét kết cấy máu dương tính với tác nhân gây bệnh Hiện nhiễm khuẩn bệnh viện vấn đề nghiêm trọng tác động đến sức khoẻ toàn cầu Theo báo cáo tổ chức Y tế giới nhiễm khuẩn bệnh viện từ năm 1995 đến 2010 cho thấy: Tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện tính chung cho quốc gia có thu nhập cao nằm khoảng từ 5% đến 12% (hình 1.1) tỷ lệ chung cho tất quốc gia vào khoảng 7,6% [138] Theo ước tính trung tâm phòng chống kiểm soát bệnh châu Âu, hàng năm có khoảng 4.100.000 bệnh nhân bị nhiễm khuẩn bệnh viện khoảng 37.000 trường hợp tử vong Phần lớn trường hợp nhiễm khuẩn tiết niệu nhiễm khuẩn đường hô hấp, nhiễm khuẩn sau phẫu thuật, nhiễm khuẩn huyết số nhiễm khuẩn khác (bao gồm tiêu chảy Clostridium difficile) S aureus kháng đa kháng sinh chiếm khoảng 5% trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện liên minh châu Âu [40] Tại Mỹ năm 2002, tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện vào khoảng 4,5% tương đương với khoảng 1,7 triệu bệnh nhân bị mắc nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn đường tiết niệu chiếm tỷ lệ cao (36%) nhiễm khuẩn vết mổ (20%), nhiễm trùng huyết viêm phổi (11%) [5;67] Hình 1.1 Tỷ lệ phân bố nhiễm khuẩn bệnh viện nước có thu nhập cao *(nguồn WHO, 2011, Report on the Burden of Endemic Health CareAssociated Infection Worldwide) [138] Tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện quốc gia có thu nhập trung bình thấp dao động từ 5,7% đến 19,9% tỷ lệ tính chung khoảng 10,1/100 bệnh nhân (hình 1.2) [138] Trong nhiễm khuẩn vết mổ chiếm tỷ lệ cao (29,1%), nhiễm khuẩn tiết niệu (23,9%), nhiễm khuẩn huyết (19,1%), đường hô hấp (14,8%) nhiễm khuẩn khác 13,1% [138] Hình 1.2 Tỷ lệ phân bố nhiễm khuẩn bệnh viện nước có thu nhập thấp trung bình *(nguồn WHO, 2011, Report on the Burden of Endemic Health Care-Associated Infection Worldwide) [138] Có nhiều tác nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện tác động tác nhân khác nhóm bệnh nhân, bệnh viện, khoa điều trị quốc gia bao gồm: vi rút viêm gan B, C (lây qua đường tiêm truyền, chạy thận nhân tạo phẫu thuật nội soi) Vi rút rota vi rút đường ruột (lây truyền qua đường phân-miệng) [5;138] Một số loại ký sinh trùng Giardia lamblia nhiều loại nấm Candida albicans, Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans Cryptosporidium gây nhiễm trùng hội cho bệnh nhân sau điều trị kháng sinh dài ngày bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch lây truyền dễ dàng bệnh viện [137] Hiện vi khuẩn nguyên quan trọng hàng đầu gây nhiễm khuẩn bệnh viện bao gồm C perfringen nguyên nhân gây bệnh hoại thư sinh bệnh viện [137] Vi khuẩn Gram dương điển hình S aureus (sống ký sinh da mũi) nguyên nhân gây nhiều loại nhiễm khuẩn bệnh viện viêm phổi, xương, tim nhiễm khuẩn huyết [137] Đặc biệt 10 năm vừa qua vi khuẩn Gram âm Escherichia coli (E coli), Klebsiella pneumoniae (K pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa (P aeruginosa) Acinetobacter baumanii (A baumannii) nguyên nhân quan trọng gây nhiễm khuẩn nặng bệnh viện nhiễm khuẩn vết mổ, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, đặc biệt vi khuẩn kháng lại nhóm kháng sinh thệ đắt tiền sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện cephalosporin carbapenem kháng sinh mạnh gia tăng cách nhanh chóng toàn giới Điều đe doạ thực đến hiệu điều trị cho bệnh nhân bệnh viện toàn giới [8;42;70;103;140] 1.2 Kháng sinh đề kháng kháng sinh vi khuẩn Việc phát minh kháng sinh kỷ 20 đóng vai trò quan trọng việc khống chế bệnh nhiễm trùng Cùng với việc cải thiện điều kiện vệ sinh, nhà ở, dinh dưỡng chương trình tiêm chủng mở rộng góp phần quan trọng làm giảm tỷ lệ tử vong bệnh nhiễm trùng tuổi thọ người nâng cao Cho đến nhiều hệ kháng sinh khác nghiên cứu chế tạo thành công đáp ứng kịp thời cho công tác điều trị Tuy nhiên gia tăng tỷ lệ vi khuẩn kháng kháng sinh bệnh viện cộng đồng vấn đề quan trọng hàng đầu giới cần nghiên cứu tìm giải pháp phòng chống cách hiệu 1.2.1 Lịch sử phát triển kháng sinh Năm 1929 Alexander Fleming người nghiên cứu phát minh loại thuốc kháng sinh có tên Penicillin, nghiên cứu tác giả quan sát thấy đĩa thạch bị nhiễm nấm penicillin (mold penicillin notatum) có khả ức chế phát triển tụ cầu, đĩa thạch xuất vòng vô khuẩn xung quanh khóm nấm tụ cầu khả mọc xung quanh khóm nấm Sau tác giả tiến hành nhiều thử nghiệm thấy huyền dịch nuôi cấy nấm có khả ức chế phát triển tụ cầu pha loãng huyền dịch nấm nuôi cấy tới 800 lần, hoạt chất đặt tên penicillin [115] Tuy nhiên phải đến năm 1939, Ernst Chain Howard Florey tách chiết thành công hoạt chất penicillin sử dụng để điều trị bệnh nhiễm khuẩn chiến tranh giới lần thứ II Năm 1946, penicillin bắt đầu sử dụng lâm sàng có đóng góp to lớn cho y học Những phát minh tạo cách mạng khoa học y học đại làm tiền đề nghiên cứu phát triển nhiều hợp chất kháng sinh có nguồn gốc từ thiên nhiên [29;115] Bác sỹ người Đức Gerhard Domagk công bố phát minh tổng hợp hoạt chất kháng sinh prontosil Đây hệ kháng sinh thuộc dòng sulfonamides sử dụng lâm sàng để điều trị bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu hô hấp số bệnh nhiễm trùng khác Với phát minh Gerhard Domagk nhận giải thưởng Nobel năm 1939 [115] Thập kỷ 50 đến 70 kỷ 20 coi thời kỳ hoàng kim kháng sinh, nhiều loại kháng sinh giới thiệu bao gồm: streptomycin, chloramphenicol tetracycline sử dụng điều trị bệnh nhiễm trùng vi khuẩn Các loại thuốc khác para aminosalisylic acid isoniazid nghiên cứu, sản xuất thành công sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh lao [31;115] Cho đến với phát triển khoa học kỹ thuật, nhiều nhóm hệ kháng sinh khác cephalosporins, fluoroquinolones, macrolides carbapenem nghiên cứu sản xuất thành công, góp phần to lớn cho công tác phòng điều trị bệnh nhiễm trùng 9 1.2.2 Sự đề kháng kháng sinh vi khuẩn 1.2.2.1 Sự phát triển đặc tính kháng kháng sinh vi khuẩn Trong tự nhiên phần lớn vi khuẩn sở hữu riêng gen kháng kháng sinh Điều quan sát thấy số chủng Staphylococcus đề kháng với penicillin sau đưa vào sử dụng năm 1946 Dưới áp lực chọn lọc tự nhiên đấu tranh sinh tồn giúp loài vi khuẩn có khả chống lại tác dụng kháng sinh, đề kháng kháng sinh vi khuẩn thường xuất nhanh sau kháng sinh đưa vào sử dụng, ví dụ streptomycin đưa vào sử dụng năm 1943 đến năm 1959 vi khuẩn lại kháng kháng sinh (bảng 1.2) Tương tự chủng Shigella dysenteriae phân lập vụ dịch lỵ Nhật Bản năm 1953 kháng đa kháng sinh bao gồm: chloramphenicol, tetracyclin, streptomycin sulfonamide Hiện hầu hết vi khuẩn gây bệnh kháng lại nhiều loại kháng sinh [127] Bảng 1.2 Sự phát triển đề kháng kháng sinh vi khuẩn [127] Năm sử dụng Năm phát đề kháng kháng sinh Sulfonamid 1930 1940 Penicillin 1943 1946 Streptomycin 1943 1959 Chloramphenicol 1947 1959 Tetracyclin 1948 1953 Erythromycin 1952 1988 Vancomycin 1956 1988 Methicillin 1960 1961 Ampicillin 1961 1973 Cephalosporin 1960 1960 Kháng sinh 10 Trong thời gian gần đây, khoảng 70% chủng vi khuẩn gây bệnh bệnh viện kháng lại loại kháng sinh thường dùng điều trị, đặc biệt số vi khuẩn E coli, K pneumoniae, P aeruginosa A baumannii kháng lại tất loại kháng sinh bao gồm kháng sinh mạnh cephalosporin carbapenem Đây mối lo ngại thách thức lớn y học đại [7;70;88;140] 1.2.2.2 Phân loại đề kháng Về nguyên lý kháng sinh ức chế phát triển vi khuẩn, môi trường kháng sinh nồng độ thường dùng mà vi khuẩn phát triển gọi đề kháng [1] Đề kháng chia làm hai loại đề kháng giả đề kháng thật Đề kháng giả Đề kháng giả tượng có biểu đề kháng chất di truyền Ví dụ vi khuẩn nằm ổ áp xe nằm tổ chức hoại tử bao bọc, kháng sinh không thấm tới ổ viêm chứa vi khuẩn nên không phát huy hết tác dụng Khi vi khuẩn trạng thái nghỉ (không nhân lên, không chuyển hóa) không chịu tác dụng thuốc kháng sinh ức chế trình tổng hợp vách Thêm vào đó, số bệnh nhân bị suy giảm hệ thống miễn dịch hay chức thực bào bị hạn chế, thể không đủ khả loại trừ vi khuẩn bị ức chế khỏi thể, không thuốc kháng sinh vi khuẩn phục hồi phát triển trở lại [1] Đề kháng thật + Đề kháng tự nhiên: Là cấu trúc di truyền số loài vi khuẩn, ví dụ số loài vi khuẩn hệ thống vận chuyển kháng sinh đích tác động kháng sinh Mycoplasma thuộc loại vi khuẩn vách không chịu tác động kháng sinh tổng hợp vách, 11 -lactam Ở số vi khuẩn Gram âm, tế bào vi khuẩn bao bọc lớp vỏ bên ngăn không cho kháng sinh xâm nhập vào bên tế bào [1] + Đề kháng thu được: Có nhiều chế vi khuẩn phát triển để kháng lại kháng sinh Các đề kháng thu liên quan đến thay đổi nhiễm sắc thể vi khuẩn truyền gen kháng kháng sinh nằm plasmid class I intergron cho vi khuẩn khác loài thông qua hình thức biến nạp tiếp hợp [1] 1.2.3 Cơ chế kháng kháng sinh vi khuẩn Có nhiều chế tham gia vào tình trạng kháng kháng sinh vi khuẩn Những chế thay đổi đích tác động, tạo enzym, ngăn cản khả gắn vào tế bào vi khuẩn làm thay đổi đường chuyển hóa (tạo isoenzym) 1.2.3.1 Làm thay đổi đích tác động Vi khuẩn thay đổi đích tác động kháng sinh kháng sinh không vị trí để tác động, ví dụ: A baumannii kháng lại imipenem P aeruginosa kháng ticarcilline imipenem chúng thay đổi vị trí gắn vào protein kháng sinh [97] Cơ chế tác động kháng sinh nhóm quinolone ức chế hoạt động đoạn gen mã hóa trình tổng hợp enzym GyrA (ADN gyrase subunit A) ParC (topoisomerase IV) tế bào vi khuẩn Ví dụ tính kháng quinolone S typhi xảy đột biến điểm đoạn gen mã hóa trình tổng hợp enzym GyrA ParC nhiễm sắc thể vi khuẩn [20;126] 1.2.3.2 Tạo enzym Enzym tạo làm biến đổi phá hủy cấu trúc phân tử kháng sinh Ví dụ với enzym beta-lactamase có khả phá hủy penicillin báo cáo trước đưa vào sử dụng vào đầu năm 12 1940 Sau hàng loạt enzym beta-lactamase có khả ức chế phân hủy kháng sinh mạnh cephalosporin carbapenem phát Hiện xác định 890 loại enzym kháng kháng sinh vi khuẩn, nhiều số lượng loại kháng sinh sản xuất phần lớn gen mã hóa enzym nằm plasmid truyền dễ dàng quần thể vi khuẩn khác loài [8;24] 1.2.3.3 Làm giảm tính thấm màng nguyên sinh chất Làm giảm mức độ thấm kháng sinh qua thành tế bào vi khuẩn trường hợp kháng tetracycline làm hệ thống vận chuyển qua màng trường hợp kháng kháng sinh nhóm aminoglycosid [8] Việc thâm nhập kháng sinh nhóm beta-lactam thực qua kênh vận chuyển (porin), vi khuẩn biến đổi làm kênh vận chuyển làm hạn chế tác động nhóm kháng sinh [8] Cơ chế bơm đẩy (efflux pump) kháng sinh nhóm quinolon vi khuẩn E coli P aeruginosa, thường liên quan đến hệ thống vận chuyển ion qua màng tế bào [8] 1.2.4 Các yếu tố nguy gây kháng kháng sinh 1.2.4.1 Lạm dụng sử dụng kháng sinh cộng đồng Ở hầu hết quốc gia phát triển kháng sinh mua mà không cần đơn thuốc, loại kháng sinh sẵn có khắp nơi từ bệnh viện, hiệu thuốc, cửa hiệu, chí người bán hàng rong Nghiên cứu khu vực nông thôn Bangladesh cho thấy có 8% số lượng kháng sinh bán hàng tháng hiệu thuốc mua theo đơn thuốc bác sỹ [60] Thiếu kiến thức sử dụng kháng sinh người dân quên không uống thuốc, dừng kháng sinh thể trạng cảm thấy tốt khả chi trả cho đợt điều trị đầy đủ trước vi khuẩn bị tiêu diệt hoàn toàn [4] Nhiều người dân tin kháng sinh chữa bệnh 13 nhức đầu, bệnh cúm hay để phòng chống bệnh lây truyền qua đường tình dục kháng sinh tiêm có tác dụng mạnh thuốc viên [3;4] Ngoài ra, nhân viên bán thuốc không đào tạo đầy đủ cập nhật kiến thức thường xuyên kháng sinh lại thường tư vấn cho khách hàng mua thuốc kháng sinh, chí khuyến khích mua kháng sinh họ không bị ốm [39;51;53] 1.2.4.2 Sử dụng kháng sinh bệnh viện Hiện phương thức sử dụng kháng sinh chia làm phác đồ điều trị: (1) để phòng chống nhiễm khuẩn: kháng sinh thường sử dụng trước, sau phẫu thuật; (2) theo kinh nghiệm: sử dụng kháng sinh trước biết nguyên nhiễm khuẩn; (3) phương thức chọn lọc: sử dụng kháng sinh biết nguyên gây nhiễm khuẩn Các nghiên cứu cho thấy bệnh viện thực tốt công tác giám sát tình trạng sử dụng kháng sinh phác đồ làm giảm áp lực chọn lọc cho vi khuẩn kháng lại kháng sinh bệnh viện Ngoài ra, bệnh nhân điều trị dài ngày bệnh viện có sức đề kháng yếu, thường sử dụng kháng sinh kéo dài dễ bị nhiễm khuẩn chéo với chủng vi khuẩn kháng đa kháng sinh bệnh viện Nhiễm khuẩn bệnh viện yếu tố quan trọng liên quan đến tính kháng kháng sinh vi khuẩn giới Việc phòng chống nhiễm khuẩn bệnh viện gặp nhiều khó khăn tốn đặc biệt quốc gia phát triển Ví dụ Việt Nam, phần lớn bệnh viện có sở hạ tầng cũ tình trạng tải Công suất sử dụng giường vượt 100% Hơn người nhà bệnh nhân lại viện để chăm sóc người bệnh dẫn đến tình trạng tải nghiêm trọng [49] Ngay việc không tuân thủ quy định thực chống nhiễm khuẩn bệnh viện, đơn giản rửa tay thay găng trước sau thăm khám cho bệnh nhân nhân viên y tế, nguyên nhân chủ yếu gây nhiễm khuẩn hầu hết bệnh viện giới tạo điều kiện thuận lợi cho lây lan 14 chủng vi khuẩn kháng kháng sinh không bệnh viện mà có nguy lây lan cộng đồng [112] Việc quản lý chất thải bệnh viện vấn đề đáng lưu ý, số nghiên cứu tiến hành bệnh viện Việt nam cho thấy: nước thải bệnh viện không qua xử lý thải trực tiếp cống sinh hoạt, đồng ruộng sông ngòi Thiếu nước cho công tác vệ sinh rác thải sinh hoạt thải gần nguồn nước, điều làm tăng nguy lây lan tác nhân gây bệnh có vi khuẩn kháng kháng sinh cộng đồng [49] 1.2.4.3 Sử dụng kháng sinh chăn nuôi Việc sử dụng kháng sinh chăn nuôi tác động vào tình trạng kháng kháng sinh vi khuẩn Tại Bắc Mỹ Châu Âu, khoảng 50% lượng kháng sinh sản xuất sử dụng thức ăn cho gia súc gia cầm Phần lớn lượng kháng sinh sử dụng hoạt chất phụ trợ thức ăn để phòng bệnh tăng trọng bất chấp tình trạng sức khỏe gia súc gia cầm làm tăng tình trạng kháng kháng sinh vi khuẩn salmonella, E coli…và thông qua thực phẩm gây bệnh người Tại Đan Mạch, năm 1994 có 24kg vancomycin sử dụng người có tới 24.000kg apoparcin (biệt dược vancomycin) sử dụng cho chăn nuôi Vancomycin cho nguyên nhân tạo chủng enterococcus faecium kháng vancomycin chủng vi khuẩn phát người ăn phải sản phẩm thịt bị ô nhiễm Khi apoparcin bị cấm sử dụng Đan Mạch năm 1995, Đức năm 1996 toàn liên minh châu Âu năm 1997 tỷ lệ enterococcus faecium kháng vancomycin phân lập người giảm rõ rệt, điều cho thấy khống chế gia tăng vi khuẩn kháng thuốc thông qua việc sử dụng kháng sinh [12;116;135;136] 15 1.2.4.4 Do bác sỹ Khi sử dụng kháng sinh tạo áp lực chọn lọc cho vi khuẩn kháng thuốc Sử dụng kháng sinh không hợp lý thường xuyên làm tăng nguy kháng kháng sinh vi khuẩn Đối với thầy thuốc việc sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm, liều cao, kéo dài phần lớn không dựa vào kết xét nghiệm xảy phổ biến quốc gia phát triển Thầy thuốc phải chịu áp lực kê đơn thuốc theo yêu cầu bệnh nhân định điều trị kháng sinh Ở số quốc gia, nhiều người tin sử dụng kháng sinh theo đường tiêm có tác dụng tốt so với đường uống, điều dẫn đến tình trạng gia tăng việc sử dụng loại kháng sinh phổ rộng đường tiêm cần điều trị đường uống với kháng sinh thông thường [15;52;92;96] 1.2.4.5 Chất lượng kháng sinh Khi bảo quản nhiệt độ >250C giảm hoạt tính kháng sinh, kháng sinh hạn sử dụng, hàm lượng thấp tiêu diệt hoàn toàn vi khuẩn gây bệnh mà tạo điều kiện cho vi khuẩn kháng lại kháng sinh [45;95;122] Ngoài số kháng sinh bán nước phát triển không chứa đủ hàm lượng ghi nhãn thuốc, thành phần chủ yếu loại thuốc giả thường bột mỳ Nhiều nghiên cứu cho thấy có khoảng 65% tổng số 751 hoạt chất làm giả 28 quốc gia giới ghi nhận [4;73;81] 1.2.4.6 Gia tăng lại quốc tế Làm lây lan chủng vi khuẩn kháng thuốc từ quốc gia sang quốc gia khác giới qua đường hàng không Ví dụ: vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 Anh có nguồn gốc từ Ấn Độ [70] 1.2.4.7 Hệ thống giám sát kháng sinh Tại quốc gia phát triển xây dựng hệ thống giám sát kháng sinh Mỹ liên minh châu Âu chuẩn thức, qua hệ thống thông tin mức 16 độ, xu hướng phát trường hợp kháng thuốc vi khuẩn sử dụng để phân tích đánh giá…qua giúp cho thầy thuốc nhà quản lý đưa sách phù hợp để ngăn chặn gia tăng vi khuẩn kháng kháng sinh Tuy nhiên, hầu hết quốc gia phát triển, số liệu tình hình kháng kháng sinh vi khuẩn chủ yếu dựa vào báo cáo từ bệnh viện, kết từ hoạt động nghiên cứu Các số liệu phản ánh đầy đủ thực trạng kháng kháng sinh quốc gia sử dụng để so sánh với chưa có thống từ việc lựa chọn cỡ mẫu, phương pháp xét nghiệm phát vi khuẩn kháng kháng sinh Ngoài bệnh viện thường bị thiếu hụt trang thiết bị, nhân lực hóa chất thường không yêu cầu đánh giá chất lượng hình thức nội kiểm ngoại kiểm, liệu kháng kháng sinh xem xác số liệu khó sử dụng để so sánh bệnh viện, cộng đồng vùng địa lý khác [21;135] 1.3 Kháng sinh nhóm carbapenem Thienamycin kháng sinh thuộc nhóm carbapenem phát tách chiết từ vi khuẩn Streptomyces cattleya (S cattleya) sống đất Hoạt chất có khả ức chế trình tổng hợp peptidoglycan tế bào vi khuẩn Năm 1979 Kahan cộng tách chiết thành công thienamycin có độ tinh khiết cao >90% [65;66] Năm 2003, gen mã hóa trình tổng hợp thienamycin vi khuẩn S cattleya phát giải trình tự, tổng hợp phát triển thành kháng sinh thuộc nhóm carbapenem [94] Kháng sinh thuộc nhóm carbapenem có cấu trúc tương tự penicillin nguyên tố lưu huỳnh thay nguyên tố bon vị trí (Hình 1.3) Cấu trúc có khả tiêu diệt vi khuẩn kháng kháng sinh phổ rộng sinh enzym beta-lactamase (ESBL) cách ức chế trình tổng hợp vỏ tế bào vi khuẩn 17 Hình 1.3 Cấu trúc phân tử carbapenem Phân loại enzym ly giải kháng sinh nhóm carbapenem Có hai kiểu đề kháng vi khuẩn với kháng sinh nhóm carbapenem: (1): tạo serine tác động vào amino acide serine vị trí 70 hoạt động cấu trúc phân tử kháng sinh nhóm carbapenem (enzym nhóm A D) (2): nhóm B, sinh enzym metallo-beta-lactamase (MBLs), enzym hoạt hóa có tham gia ion kim loại có hóa trị 2, thông thường kẽm [88] Các enzym kháng carbapenem chia làm nhóm (bảng 1.3) 18 Bảng 1.3 Một số đặc tính enzym ly giải carbapenem chủng vi khuẩn Gram âm [88] Nhóm enzym A B D Enzym Plasmid/ Chromosome Khả ly giải kháng sinh Enzym bị ức chế Penicillin Cephalosporin hệ I Cephalosporin hệ II Cephalosporin hệ III Aztreonam Carbapenem SME-1,-2, -3 Chromosome ++ ++ - + + + NMC-A Chromosome ++ ++ - + - ++ IM-2 Plasmid ++ ++ - + - ++ GES-4,-5,-6 Plasmid ++ ++ + + - + KPC-2 đến 12 Plasmid ++ ++ - ++ + ++ IMP-1 đến -33 Plasmid ++ ++ ++ ++ - ++ VIM-1 đến -33 Plasmid ++ ++ ++ ++ - ++ NDM-1 đến Plasmid ++ ++ ++ ++ - + KHM-1 Plasmid ++ ++ ++ ++ - ++ OXA-48 Plasmid ++ ++ +/- +/- - + OXA-181 Plasmid ++ ++ +/- +/- - + Clavulanate, Tazobactam, sulbactam Clavulanate, Tazobactam, sulbactam, boronic acid EDTA NaCl 19 1.4 Tình hình vi khuẩn kháng carbapenem giới 1.4.1 Kháng carbapenem enzym carbapenemase nhóm A Enzym nhóm A bao gồm NmcA/IMI, SME, GES KPC [110;132] Các enzym có khả ly giải nhiều loại kháng sinh nhóm beta-lactam bao gồm: penicillin, cephalosporin, carbapenem aztreonam bị ức chế clavulanic acid tazobactam (bảng 1.3) [6;] Enzym IMI NmcA mã hóa gen nằm nhiễm sắc thể số chủng Enterobacter spp phân lập Anh, Pháp Agrentina [84;110;111] IMI2 mã hóa gen IMI-2 nằm plasmid chủng Enterobacter asburiae phân lập từ nước sông Mỹ Enzym SME mã hóa gen nằm nhiễm sắc thể chủng Serratia marcescens phân lập Mỹ chia thành loại (SME-1, SME-2 SME-3) [46;84;109] Enzym nhóm GES phát lần đầu năm 2000 mã hóa gen nằm plasmid có khả ly giải kháng sinh phổ rộng cephalosporin, nhiên vài enzym thuộc nhóm (GES-4,-5 -6) xác định có khả ly giải kháng sinh nhóm carbapenem [69] KPC enzym có tác động quan trọng lâm sàng enzym thuộc nhóm A KPC gây tình trạng kháng đa kháng sinh KPC lần phát chủng K pneumoniae phân lập miền Nam nước Mỹ năm 1996 [141] Sau trường hợp nhiễm khuẩn chủng K pneumoniae kháng carbapenem phân lập rải rác Mỹ thập kỷ 1990 [17;76] Cho đến năm 2000, tỷ lệ phân lập chủng K pneumoniae kháng carbapenem bệnh phẩm lâm sàng Mỹ gia tăng cách nhanh chóng, nghiên cứu Brooklyn-New York cho thấy khoảng 1/3 số chủng K pneumoniae phân lập năm 2004 mang gen KPC mã hóa enzym KPC ly giải carbapenem [18;19;37] Năm 2009 hầu hết 20 quốc gia châu Âu có tỷ lệ kháng carbapenem chủng K pneumoniae phân lập từ máu dịch não tủy [...]... nếu các bệnh vi n thực hiện tốt công tác giám sát tình trạng sử dụng kháng sinh của phác đồ 1 và 2 sẽ làm giảm áp lực chọn lọc cho vi khuẩn kháng lại kháng sinh trong các bệnh vi n Ngoài ra, bệnh nhân điều trị dài ngày trong bệnh vi n có sức đề kháng yếu, thường sử dụng kháng sinh kéo dài và dễ bị nhiễm khuẩn chéo với các chủng vi khuẩn kháng đa kháng sinh trong các bệnh vi n Nhiễm khuẩn bệnh vi n là.. .11 như -lactam Ở một số các vi khuẩn Gram âm, tế bào vi khuẩn được bao bọc bởi một lớp vỏ bên ngoài sẽ ngăn không cho kháng sinh xâm nhập vào bên trong tế bào [1] + Đề kháng thu được: Có rất nhiều cơ chế đã được vi khuẩn phát triển để kháng lại kháng sinh Các đề kháng thu được này liên quan đến sự thay đổi nhiễm sắc thể của vi khuẩn đó hoặc do được truyền các gen kháng kháng sinh nằm... 2009 tại hầu hết các 20 quốc gia châu Âu có tỷ lệ kháng carbapenem của các chủng K pneumoniae phân lập từ máu và dịch não tủy