BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN MẠNH Mã sinh viên: 1101327 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MESNA THÔNG QUA TRUNG GIAN TRITHIOCARBONAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2016 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN MẠNH MÃ SINH VIÊN: 1101327 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MESNA THÔNG QUA TRUNG GIAN TRITHIOCARBONAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Đào Nguyệt Sương Huyền Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2016 LỜI CẢM ƠN Trước hết cho phép em bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc lời cảm ơn chân thành đến thầy PGS.TS Nguyễn Đình Luyện, ThS Đào Nguyệt Sương Huyền người trực tiếp hướng dẫn, truyền đạt cho em kiến thức kinh nghiệm quý báu, tạo điều kiện giúp đỡ em trình học tập, nghiên cứu hoàn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Văn Hải, ThS Nguyễn Văn Giang CN Phan Tiến Thành thầy giáo, cô giáo, anh chị kĩ thuật viên môn Công nghiệp Dược – Trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho em trình học tập nghiên cứu môn Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu toàn thể thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện tốt cho em suốt trình học tập trường Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, bạn bè chỗ dựa vững chắc, nguồn động viên to lớn em sống học tập Do thời gian làm thực nghiệm kiến thức thân có hạn, nên khóa luận không tránh khỏi nhiều thiếu sót Em mong nhận góp ý thầy cô, bạn bè để khóa luận hoàn thiện Xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 12 tháng năm 2016 Sinh viên Nguyễn Văn Mạnh MỤC LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN .2 1.1 Tổng quan Mesna .2 1.1.1 Cấu trúc hóa học tính chất lý hóa .2 1.1.2 Tác dụng dược lý .2 1.2 Tổng quan phương pháp tổng hợp Mesna 1.2.1 Tổng hợp Mesna qua trung gian guanidini 2-mercaptoethansulfonat ( Qua cầu nối ) 1.2.2 Tổng hợp Mesna qua trung gian natri benzoylthioethansulfonat (Qua cầu nối ) .8 1.2.3 Tổng hợp Mesna qua trung gian muối ethyl-2-sulfoethyl xanthat (Qua cầu nối ) 1.3 Một số phương pháp tổng hợp nhóm thiol từ dẫn xuất halogen mạch thẳng 12 1.3.1 Tổng hợp nhóm thiol từ alkyl halogenid hydrogen sulphid (H2S) 13 1.3.2 Tổng hợp nhóm thiol thông qua trung gian phosphorothiolat .13 1.3.3 Tổng hợp nhóm thiol từ alkyl halogenid thioure qua muối isothiuroni 13 1.3.4 Tổng hợp nhóm thiol từ alkyl halogenid qua muối Bunté: Sử dụng thiosulphat 14 1.3.5 Tổng hợp nhóm thiol qua xanthat 14 1.3.6 Tổng hợp nhóm thiol từ disulphid 15 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên liệu 17 2.2 Dụng cụ, thiết bị 18 2.3 Nội dung nguyên cứu 19 2.4 Phương pháp nghiên cứu .20 2.4.1 Tổng hợp hóa học 20 2.4.2 Kiểm tra độ tinh khiết 20 2.4.3 Xác định cấu trúc 20 3.1 Tổng hợp hóa học 22 3.1.1 Phản ứng tổng hợp dung dịch natri trithiocarbonat 22 3.1.2 Phản ứng tổng hợp natri 2-halogenoethansulfonat 22 3.1.3 Tổng hợp Mesna 25 3.2 Kiểm tra độ tinh khiết 30 3.3 Xác định cấu trúc 30 3.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) 31 3.2.2 Phổ khối lượng (MS) .32 3.2.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) Cacbon-13 (13CNMR) 33 3.4 Bàn luận 35 3.4.1 Về phản ứng tổng hợp hóa học 35 3.4.2 Về kết phổ 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 13 C-NMR Carbon-13-Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon) H-NMR Proton - Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) AcOH Acid acetic CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử đvC Đơn vị cacbon EtOH Ethanol h Giờ Hpư Hiệu suất phản ứng IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) m Khối lượng MS Mass spectrometry (Phổ khối lượng) n-BuOH n-Butanol nl Nguyên liệu Rf Retention factor (Hệ số lưu giữ) SKLM Sắc ký lớp mỏng sp Sản phẩm t Thời gian Tonc Nhiệt độ nóng chảy V Thể tích xt Xúc tác DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu .17 Bảng 2.2 Danh mục dụng cụ, thiết bị 18 Bảng 3.1 Kết khảo sát ảnh hưởng nồng độ acid đến hiệu suất tạo Mesna 29 Bảng 3.2 Kết giá trị Rf T0nc chất tổng hợp 30 Bảng 3.3 Kết phân tích phổ hồng ngoại sản phẩm .31 Bảng 3.4 Kết phân tích phổ MS sản phẩm 32 Bảng 3.5 Kết phân tích phổ 1H-NMR sản phẩm 33 Bảng 3.6 Kết phân tích phổ 13C-NMR sản phẩm .34 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học Mesna .2 Hình 1.2 Sơ đồ tổng hợp Mesna qua trung gian guanidini 2-mercaptoethansulfonat .4 Hình 1.3 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian natri benzoylthioethansulfonat theo tác giả Alberto Reiner cộng .8 Hình 1.4 Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối ethyl-2-sulfoethyl xanthat Hình 1.5 Phương trình tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo tác giả C H Schramm cộng 10 Hình 1.6 Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo phương pháp tác giả J Leveque cộng - Hướng 11 Hình 1.7 Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo phương pháp tác giả J Leveque cộng - Hướng 12 Hình 1.8 Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ alkyl halogenid NaSH 13 Hình 1.9 Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol qua trung gian phosphorothiolat 13 Hình 1.10 Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ alkyl halogenid thioure qua muối iso-thiuroni 14 Hình 1.11 Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ halogenid qua muối Bunté .14 Hình 1.12 Tổng hợp nhóm thiol từ halogenid thông qua xanthat 15 Hình 1.13 Tổng hợp nhóm thiol từ halogenid thông qua trung gian trithiocarbonat .15 Hình 1.14 Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ thiolcarboxylat 15 Hình 1.15 Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ disulphid .16 Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp Mesna từ 1,2-dihalogenoethan qua trung gian trithiocarbonat 19 Hình 3.1 Sơ đồ phản ứng tổng hợp natri trithiocarbonat .22 Hình 3.2 Sơ đồ phản ứng tổng hợp natri 2-bromoethansulfonat 22 Hình 3.3 Sơ đồ phản ứng tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat từ 1,2-dicloroethan23 Hình 3.4 Sơ đồ phản ứng tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat từ 1-bromo-2cloroethan .24 Hình 3.5 Sơ đồ phản ứng giai đoạn tổng hợp trung gian trithiocarbonat tạo sản phẩm Mesna từ natri 2-bromoethansulfonat 26 Hình 3.6 Sơ đồ phản ứng giai đoạn tổng hợp trung gian trithiocarbonat tạo sản phẩm Mesna từ natri 2-cloroethansulfonat 27 Hình 3.7 Cơ chế phản ứng tổng hợp muối alkyl sulfonat 35 Hình 3.8 Muối 1,2-ethandisulfonat 36 Hình 3.9 Cơ chế phản ứng tổng hợp muối natri trithiocarbonat 37 Hình 3.10 Cơ chế phản ứng tổng hợp trung gian trithiocarbonat 38 Hình 3.11 Phản ứng tổng hợp monoalkyl trithiocarbonat dialkyl trithiocarbonat 39 Hình 3.12 Quá trình hình thành Mesna từ trung gian trithiocarbonat .40 Hình 3.13 Phản ứng tạo sản phẩm phụ disulfur-dimesna 40 Phụ lục 3.2 Phổ đồ 1H-NMR mở rộng natri 2-cloroethansulfonat tổng hợp từ 1-bromo-2-cloroethan Phụ lục 3.3 Phổ đồ 1H-NMR trung gian trithiocarbonat Phụ lục 3.4 Phổ đồ 1H-NMR mở rộng trung gian trithiocarbonat Phụ lục 3.5 Phổ đồ 1H-NMR Mesna tổng hợp từ natri 2-bromoethansulfonat Phụ lục 3.6 Phổ đồ 1H-NMR mở rộng Mesna tổng hợp từ natri 2-bromoethansulfonat Phụ lục 3.7 Phổ đồ 1H-NMR Mesna tổng hợp từ natri 2-cloroethansulfonat Phụ lục 3.8 Phổ đồ 1H-NMR mở rộng Mesna tổng hợp từ natri 2-cloroethansulfonat Phụ lục 3.9 Phổ đồ 1H-NMR Mesna chuẩn Phụ lục 3.10 Phổ đồ 1H-NMR mở rộng Mesna chuẩn Phụ lục 4.1 Phổ đồ 13C-NMR natri 2-cloroethansulfonat tổng hợp từ 1-bromo-2-cloroethan Phụ lục 4.2 Phổ đồ 13C-NMR trung gian trithiocarbonat Phụ lục 4.3 Phổ đồ 13C-NMR Mesna tổng hợp từ natri 2-bromoethansulfonat Phụ lục 4.4 Phổ đồ 13C-NMR Mesna tổng hợp từ natri 2-cloroethansulfonat Phụ lục 4.5 Phổ đồ 13C-NMR Mesna chuẩn