BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI PHÚC TIẾN MÃ SINH VIÊN: 1101521 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MAFENID ACETAT TỪ ALCOL BENZYLIC QUY MÔ 100 G/MẺ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2016 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI PHÚC TIẾN MÃ SINH VIÊN: 1101521 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MAFENID ACETAT TỪ ALCOL BENZYLIC QUY MÔ 100 G/MẺ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: Ths Nguyễn Văn Giang DS Chu Ngọc Khánh Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Không có thành công mà hy sinh thầm lặng, để hoàn thành khóa luận này, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Đình Luyện, Trưởng Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội;TS Nguyễn Văn Hải, Giảng viên môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội; DS Chu Ngọc Khánh - người thầy trực tiếp hướng dẫn, tận tình bảo giúp đỡ trình nghiên cứu thực khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới thầy ThS Nguyễn Văn Giang, người cho nhiều ý kiến quý báu, trao đổi khoa học nhận xét bổ ích trình thực khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu toàn thể thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt thầy cô môn Công Nghiệp Dược, tạo điều kiện tốt cho suốt trình thực đề tài Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình, bạn bè, đặc biệt bạn làm đề tài tốt nghiệp phòng thí nghiệm tổng hợp hóa dược - Bộ môn Công nghiệp Dược bên, giúp đỡ nguồn động viên to lớn giúp hoàn thành khóa luận Hà Nội, ngày tháng năm 2016 Sinh viên Bùi Phúc Tiến MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………………………………… ……………… ………1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN…………………………………………… 1.1 Tổng quan mafenid acetat 1.1.1 Cấu trúc hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Phương pháp định tính định lượng 1.1.3.1 Định tính 1.1.3.2 Định lượng 1.1.4 Tác dụng dược lý định 1.1.4.1 Dược lý 1.1.4.2 Dược động học 1.1.4.3 Chỉ định 1.1.4.4 Tác dụng phụ 1.1.4.5 Chống định 1.1.4.6 Dạng thuốc hàm lượng 1.1.4.7 Biệt dược chứa mafenid acetat 1.2 Các Phương pháp tổng hợp mafenid 1.2.1 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylacetamid 1.2.2 Tổng hợp qua trung gian N-benzylphthalimid 1.2.3 Tổng hợp mafenid qua trung gian acid p-aminosulfonylbenzoic 1.2.4 Tổng hợp mafenid qua p-toluensulfonyl clorid 1.2.5 Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid 1.3 Phản ứng Ritter 11 1.3.1 Giới thiệu chung 11 1.3.2 Cơ chế phản ứng Ritter 11 1.3.3 Phạm vi áp dụng 11 1.3.4 Ứng dụng phản ứng Ritter tổng hợp mafenid 12 1.4 Phản ứng tạo base Schiff 12 1.4.1 Giới thiệu chung 12 1.4.2 Cơ chế phản ứng tạo base Schiff 12 1.4.3 Ứng dụng phản ứng tạo base Schiff tổng hợp mafenid acetat 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU … 13 2.1 Nguyên liệu thiết bị 14 2.1.1 Nguyên liệu hóa chất 14 2.1.2 Thiết bị 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Tiến hành tổng hợp hóa học chất trung gian đường tổng hợp mafenid acetat 15 2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm phản ứng 16 2.3.3 Phương pháp tinh chế sản phẩm 16 2.3.4 Phương pháp xác định cấu trúc 17 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN…………………… 18 3.1 Tổng hợp mafenid acetat quy mô phòng thí nghiệm 18 3.1.1 Tổng hợp N-benzylacetamid 18 3.1.1.1 Tiến hành 18 3.1.1.2 Khảo sát số yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng Ritter 19 a Ảnh hưởng yếu tố thời gian đến hiệu suất phản ứng 19 b Tỉ lệ mol acetonitril alcol benzylic 20 3.1.2 Tổng hợp p-(acetamidomethyl)benzensulfonamid 21 3.1.2.1 Tiến hành 21 3.1.2.2 Khảo sát số yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng 22 a Tỉ lệ mol acid clorosulfonic N-benzylacetamid 22 b Nhiệt độ phản ứng 22 3.1.3 Tổng hợp 4-(aminomethyl)benzensulfonamid 23 3.1.4 Tổng hợp 4-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid 24 3.1.5 Tổng hợp mafenid acetat 25 3.2 Kiểm tra độ tinh khiết 27 3.2.1 xác định sơ qua giá trị Rf t0nc 27 3.2.2 Xác định cấu trúc chất tổng hợp 27 3.2.2.1 Kết phân tích phổ hồng ngoại (IR) 27 3.2.2.2 Kết phân tích phổ khối lượng (MS) 29 3.2.2.3 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) 30 3.2.2.4 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ carbon (13C-NMR) 31 3.3 Tổng hợp mafenid acetat quy mô 50 g/mẻ 32 3.3.1 Tổng hợp N- benzylacetamid 32 3.3.2 Tổng hợp p-(acetamidomethyl)benzensulfonamid 33 3.3.3 Tổng hợp 4-(aminomethyl)benzensulfonamid 35 3.3.4 Tổng hợp 4-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid 36 3.3.5 Tổng hợp mafenid acetat 37 3.4 Tổng hợp mafenid acetat quy mô 100 g/ mẻ 39 3.4.1 Tổng hợp N-benzylacetamid 39 3.4.2 Tổng hợp p-(acetamidomethyl)benzensulfonamid 40 3.4.3 Tổng hợp 4-(aminomethyl)benzensulfonamid 41 3.4.4 Tổng hợp 4-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid 42 3.4.5 Tổng hợp mafenid acetat 43 3.5 Tinh chế mafenid acetat 44 3.6 Định lượng mafenid acetat theo USP 38 45 3.7 Bàn luận 48 3.7.1 Bàn luận phản ứng hóa học 48 3.7.1.1 phản ứng tổng hợp N-benzylacetamid (phản ứng Ritter) 48 3.7.1.2 Về phản ứng clorosulfo hóa 49 3.7.1.3 Về phản ứng tổng hợp mafenid base 51 3.7.1.4 Về phản ứng tạo imin 51 3.7.1.5 Về phản ứng tạo mafenid acetat 51 3.7.2 Bàn luận phổ 52 3.7.2.1 Phổ IR 52 3.7.2.2 Phổ khối (MS) 52 3.7.2.3 Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 13C-NMR 53 a Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) 53 b Về phổ cộng hưởng từ carbon (13C-NMR) 54 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ………………………………………………… 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 13 C-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (13C nuclear magnetic resonance) H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H nuclear magnetic resonance) AcOH Acid acetic CTCT Công thức cấu tạo DM Dung môi DMSO Dimethylsulfoxyd EtOH Ethanol g Gam h Giờ Hệ A Hệ dung môi ethyl acetat : n-hexan = : Hệ B Hệ dung môi n-butanol : acid acetic : nước = : : 2,5 IPA Isopropanol IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) KLPT Khối lượng phân tử ml Mililit mmol Milimol MS Phổ khối lượng (Mass spectroscopy) Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) SKLM Sắc kí lớp mỏng (Thin layer chromatography) t0nc Nhiệt độ nóng chảy μg Microgam USP 38 The United States Pharmacopeia 38 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục dung môi hóa chất 14 Bảng 2.2 Danh mục thiết bị, dụng cụ 14 Bảng 3.1 Kết khảo sát thời gian phản ứng…….…………….……………… 19 Bảng 3.2 Kết khảo sát tỉ lệ mol acetonitril alcol benzylic 20 Bảng 3.3 Kết khảo sát tỉ lệ mol acid clorosulfonic N-benzylacetamid 22 Bảng 3.4 Kết khảo sát nhiệt độ phản ứng 23 Bảng 3.5 Kết tổng hợp hóa học 26 Bảng 3.6 Rf to nc chất tổng hợp 27 Bảng 3.7 Kết phân tích phổ hồng ngoại 28 Bảng 3.8 Kết phân tích phổ khối lượng chất II, III, IV, V, IV 29 Bảng 3.9 Kết phân tích phổ 1H-NMR chất II, III, IV, V, IV 30 Bảng 3.10 Kết phân tích phổ 13C-NMR chất II, III, IV, V, IV 31 Bảng 3.11 khảo sát độ lặp lại quy trình tổng hợp p-(acetamidomethyl)benzensulfonamid 35 Bảng 3.12 Khảo sát độ lặp lại quy trình phản ứng tổng hợp chất (IV) chất (V) 36 Bảng 3.13 Khảo sát lặp lại quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 50 g từ chất (IV) (V) 38 Bảng 3.14 khảo sát độ lặp lại quy trình tổng hợp p-(acetamidomethyl)benzensulfonamid 41 Bảng 3.15 Khảo sát độ lặp lại quy trình phản ứng tổng hợp chất (IV) chất (V) 43 Bảng 3.16 Khảo sát lặp lại quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 100 g từ chất (IV) (V) 45 Phụ lục 13 Phổ 1H-NMR mafenid base Phụ lục 14 Phổ giãn 1H-NMR mafenid base Phụ lục 15 Phổ 13C-NMR mafenid base Phụ lục 16 Phổ giãn 13C-NMR mafenid base Phụ lục 17 Phổ hồng ngoại 4-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid Phụ lục 18 Phổ MS 4-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid Phụ lục 19 Phổ 1H-NMR 4-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid Phụ lục 20 Phổ giãn 1H-NMR 4-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid Phụ lục 21 Phổ 13C-NMR 4-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid Phụ lục 22 Phổ giãn 13C-NMR 4-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid Phụ lục 23 Phổ hồng ngoại mafenid acetat Phụ lục 24 Phổ MS mafenid acetat Phụ lục 25 Phổ 1H-NMR mafenid acetat Phụ lục 26 Phổ giãn 1H-NMR mafenid acetat Phụ lục 27 Phổ 13C-NMR mafenid acetat