BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN KHANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN KHANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60720402 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS Vũ Thị Thu Giang NCS Nguyễn Văn Hà HÀ NỘI 2016 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn tới: TS Vũ Thị Thu Giang NCS Nguyễn Văn Hà Là ngƣời quan tâm, giúp đỡ, hƣớng dẫn động viên tơi suốt q trình thực hoàn thành luận văn tốt nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Phạm Thị Minh Huệ thầy cô anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế giúp đỡ tạo điều kiện cho tơi q trình nghiên cứu, thực đề tài môn Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô Ban Giám hiệu nhà trƣờng, Phòng đào tạo Sau đại học cán nhân viên trƣờng dạy dỗ thời gian học tập trƣờng Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ, tạo điều kiện anh chị Khoa Kiểm nghiệm Mỹ phẩm - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ƣơng, Khoa Bào chế chế biến - Viện Dƣợc liệu thầy cô, anh chị khoa Y Dƣợc - Đại học Quốc gia Hà Nội tạo điều kiện cho q trình hồn thành luận văn Cuối cùng, xin gửi tới gia đình bạn bè - ngƣời động viên, quan tâm, giúp đỡ lời cảm ơn chân thành Hà Nội, tháng năm 2016 Học viên Nguyễn Văn Khanh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .i DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ iv ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Venlafaxin 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Dƣợc động học 1.1.4 Tác dụng dƣợc lý 1.1.5 Một số dạng bào chế venlafaxin 1.2 Thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1 Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài 1.2.2 Phân loại 1.3 Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Phân loại 1.3.3 Đặc điểm số loại bơm thẩm thấu 1.3.4 Ƣu nhƣợc điểm hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống 15 1.3.5 Thành phần hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống 16 1.3.6 Phƣơng pháp bào chế 18 1.4 Một số nghiên cứu hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxin 18 1.4.1 Hệ cốt 18 1.4.2 Hệ thẩm thấu 20 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị đối tƣợng nghiên cứu 23 2.1.1 Nguyên vật liệu dùng nghiên cứu 23 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 24 2.1.3 Đối tƣợng nghiên cứu 24 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế áp suất thẩm thấu 25 2.2.2 Phƣơng pháp đánh giá 28 2.2.3 Phƣơng pháp xử lý số liệu 34 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng dƣợc chất 35 3.1.1 Phƣơng pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại 35 3.1.2 Phƣơng pháp HPLC 37 3.2 Khảo sát độ hòa tan viên Effexor XR 42 3.3 Nghiên cứu bào chế viên venlafaxin GPKD theo chế thẩm thấu sử dụng kỹ thuật khoan laser 44 3.3.1 Khảo sát ảnh hƣởng thơng số kỹ thuật q trình bao viên 44 3.3.2 Xây dựng công thức viên nhân Venlafaxin 47 3.3.3 Nghiên cứu ảnh hƣởng màng bao bảo vệ 53 3.3.4 Kết khảo sát số tiêu chất lƣợng viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩu thấu sử dụng kỹ thuật khoan laser 54 3.4 Nghiên cứu công thức bào chế viên venlafaxin GPDK theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp 57 3.4.1 Khảo sát ảnh hƣởng tỷ lệ chất tạo lỗ xốp công thức màng bao đến tốc độ giải phóng dƣợc chất 58 3.4.2 Khảo sát lựa chọn tỷ lệ hydroxypropyl methylcellulose K4M natri clorid 59 3.4.3 Nghiên cứu ảnh hƣởng màng bao bảo vệ 61 3.4.4 Kết khảo sát số tiêu chất lƣợng viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp 62 3.5 Xác định mơ hình động học giải phóng dƣợc chất tƣơng đƣơng hịa tan in vitro mẫu viên bào chế với viên đối chiếu 65 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 70 4.1 Về phƣơng pháp bào chế 70 4.1.1 Phƣơng pháp bào chế viên nhân 70 4.1.2 Phƣơng pháp bao màng bán thấm 70 4.1.3 Phƣơng pháp tạo miệng giải phóng dƣợc chất 71 4.1.4 Phƣơng pháp bao màng bao bảo vệ 71 4.2 Về công thức viên thẩm thấu 72 4.2.1 Tƣơng tác dƣợc chất - tá dƣợc 72 4.2.2 Xây dựng công thức viên nhân 72 4.2.3 Lựa chọn độ dày màng bao 74 4.2.4 Lựa chọn kích thƣớc miệng giải phóng dƣợc chất 75 4.2.5 Lựa chọn tỷ lệ chất tạo lỗ xốp PVP K30 75 4.3 Về đánh giá mẫu viên bào chế đƣợc 76 4.3.1 Phƣơng pháp định lƣợng thử độ hòa tan 76 4.3.2 Phƣơng pháp đánh giá đƣờng kính miệng giải phóng 77 4.3.3 Kết đánh giá mẫu viên bào chế đƣợc 77 4.4 Về dạng bơm thẩu thấu 78 4.4.1 Viên thẩm thấu dạng quy ƣớc sử dụng kỹ thuật khoan laser 78 4.4.2 Viên thẩm thấu tự tạo lỗ 79 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 80 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ASTT Áp suất thẩm thấu BP Dƣợc điển Anh (Bristish Pharmacopoeia) CA Cellulose acetat CPOP Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (controlled porosity osmotics pumps) EOP Bơm thẩm thấu qui ƣớc (Elementary osmotic pump) GPDC Giải phóng dƣợc chất GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose NaCMC Natri carboxymethyl cellulose NSX Nhà sản xuất ODV O-desmethylvenlafaxin PEG Polyethylen glycol PPOP Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push pull osmotic pumps) PVP Polyvinylpyrrolidon Ptl Phân tử lƣợng SSRIs Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin (Selective serotonin reuptake inhibitors) TCAs Thuốc chống trầm cảm vòng (Tricyclic Antidepressants) TKHH Tinh khiết hóa học USP Dƣợc điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) VH Venlafaxin hydroclorid i DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1.1: Một số chế phẩm thuốc GPKD chứa venlafaxin thị trƣờng Việt Nam Bảng 1.2: Một số chất hay đƣợc sử dụng để tạo áp suất thẩm thấu [71] 11 Bảng 1.3: Một số chất tạo áp suất thẩm thấu áp suất đạt đƣợc [39] 11 Bảng 2.1: Nguyên liệu hóa chất nghiên cứu 23 Bảng 2.2: Thành phần công thức viên nhân dự kiến 25 Bảng 2.3: Yêu cầu độ hòa tan viên nghiên cứu 33 Bảng 3.1: Độ hấp thụ dãy dung dịch chuẩn venlafaxin hydroclorid 35 bƣớc sóng λ = 235 nm mơi trƣờng khác 35 Bảng 3.2: Khảo sát tính tƣơng thích hệ thống sắc ký (n=6) 37 Bảng 3.3: Kết khảo sát tính đặc hiệu 38 Bảng 3.4: Tƣơng quan nồng độ venlafaxin hydroclorid diện tích pic 39 Bảng 3.5: Kết khảo sát độ hệ thống HPLC 40 Bảng 3.6: Kết khảo sát độ lặp lại phƣơng pháp HPLC 41 Bảng 3.7: Kết khảo sát độ xác trung gian phƣơng pháp HPLC viên GPKD dạng EOP 41 Bảng 3.8: Kết khảo sát độ xác trung gian phƣơng pháp HPLC viên GPKD dạng CPOP 42 Bảng 3.9: Phần trăm dƣợc chất giải phóng từ viên đối chiếu (n=6) 43 Bảng 3.10: Công thức viên thẩm thấu chứa loại tá dƣợc trƣơng nở khác 47 Bảng 3.11: Công thức viên thẩm thấu với tỷ lệ HPMC K4M khác 49 Bảng 3.12: Công thức viên thẩm thấu với tỷ lệ tá dƣợc tạo ASTT khác 51 Bảng 3.13: Đánh giá số tiêu chất lƣợng viên nhân 55 Bảng 3.14: Đánh giá độ đồng kích thƣớc miệng giải phóng dƣợc chất 56 Bảng 3.15: Độ đồng khối lƣợng viên sau bao 56 Bảng 3.16: Kết định lƣợng mẫu viên lựa chọn phƣơng pháp HPLC 57 Bảng 3.17: Công thức viên thẩm thấu với tỷ lệ HPMC K4M NaCl khác 60 Bảng 3.18: Đánh giá số tiêu chất lƣợng viên nhân 63 ii Bảng 3.19: Độ đồng khối lƣợng viên sau bao 64 Bảng 3.20: Kết định lƣợng mẫu viên lựa chọn phƣơng pháp HPLC 64 Bảng 3.21: Tỷ lệ phần trăm venlafaxin hydroclorid giải phóng theo thời gian viên khoan lỗ viên tự tạo lỗ môi trƣờng nƣớc (n=6) 65 Bảng 3.22: Kết phân tích liệu hịa tan mẫu viên khoan lỗ tự tạo lỗ so với viên đối chiếu 67 Bảng 3.23: Phần trăm GPDC viên nghiên cứu viên đối chiếu môi trƣờng pH khác (n=12) 68 iii PHỤ LỤC 5: HÌNH ẢNH SẮC KÝ ĐỒ TRONG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG BẰNG HPLC Mẫu Trắng Mẫu placebo Mẫu thử Mẫu chuẩn Hình 1: Khảo sát độ đặc hiệu hệ thống HPLC viên GPKD dạng EOP Mẫu trắng Mẫu placebo Mẫu thử Mẫu chuẩn Hình 2: Khảo sát độ đặc hiệu hệ thống HPLC viên GPKD dạng CPOP Dung dịch venlafaxin hydroclorid có nồng độ 160 µg/ml Dung dịch venlafaxin hydroclorid có nồng độ 120 µg/ml Dung dịch venlafaxin hydroclorid có nồng độ 100 µg/ml Dung dịch venlafaxin hydroclorid có nồng độ 80 µg/ml Dung dịch venlafaxin hydroclorid có nồng độ 40 µg/ml Hình 3: Khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính Hình 4: Khảo sát độ hệ thống HPLC với viên GPKD dạng EOP Hình 5: Khảo sát độ hệ thống HPLC với viên GPKD dạng CPOP Hình 6: Khảo sát độ xác hệ thống HPLC với viên GPKD dạng EOP Hình 7: Khảo sát độ xác hệ thống HPLC với viên GPKD dạng CPOP PHỤ LỤC 6: KẾT QUẢ THỬ ĐỘ HÒA TAN Bảng 1: Phần trăm GPDC tử viên có độ dày màng bao khác (n=3) Tỷ lệ VH giải phóng (%) Thời gian (giờ) CT1 CT2 CT3 0 6,9 ± 1,7 2,3 ± 3,3 3,6 ± 3,6 13,9 ± 2,3 8,3 ± 2,2 7,4 ± 3,1 23,2 ± 0,7 16,2 ± 5,3 15,4 ± 5,4 38,6 ± 1,9 30,2 ± 4,0 25,8 ± 3,2 53,6 ± 1,3 42,1 ± 6,3 37,4 ± 6,0 10 61,8 ± 2,7 53,2 ± 3,1 47,1 ± 4,1 12 67,3 ± 2,3 58,8 ± 5,1 55,1 ± 7,6 16 72,2 ± 2,5 67,8 ± 4,2 63,1 ± 6,0 24 82,1 ± 3,3 75,2 ± 3,2 71,8 ± 6,2 Bảng 2: Phần trăm GPDC từ mẫu viên có kích thƣớc lỗ khoan khác (n=3) Tỷ lệ VH giải phóng (%) Thời gian (giờ) CT1 (0,8 mm) CT4 (1,0mm) CT5 (0,5 mm) 0,5 ± 0,7 6,9 ± 1,7 6,7 ± 3,8 5,3 ± 0,6 13,9 ± 2,3 14,1 ± 2,3 12,9 ± 1,5 23,2 ± 0,7 23,1 ± 3,1 20,9 ± 2,2 38,6 ± 1,9 39,4 ± 2,4 38,2 ± 2,3 53,6 ± 1,3 51,3 ± 3,1 51,2 ± 2,3 10 61,8 ± 2,7 58,2 ±2,2 59,0 ± 1,9 12 67,3 ± 2,3 63,6 ± 2,4 63,8 ± 2,1 16 72,2 ± 2,5 69,7 ± 1,2 70,9 ± 0,6 24 82,1 ± 3,3 77,4 ± 1,5 80,4 ± 0,1 Bảng 3: Phần trăm GPDC từ mẫu có tá dƣợc trƣơng nở khác (n=3) Tỷ lệ VH giải phóng (%) Thời gian CT1 CT6 CT7 CT16 Effexor Yêu cầu (giờ) hòa tan 3,4 ± 0,5 1,8 ± 1,4 4,37 ± 1,4 3,4 ± 0,3 6,9 ± 1,7 12,2 ± 1,4 11,1 ± 1,5 17,3 ± 2,2 16,4 ± 1,1 13,9 ± 2,3 20,8 ± 1,2 23,9 ± 1,3 30,8 ± 1,9 30,2 ± 1,7 23,2 ± 0,7 28,7 ± 2,5 36,0 ± 1,2 42,7 ± 2,3 41,7 ± 1,5 38,6 ± 1,9 44,9 ± 2,1 57,2 ± 1,7 60,1 ± 2,1 57,2 ± 1,7 53,6 ± 1,3 56,2 ± 3,2 70,0 ± 2,2 71,0 ± 2,4 67,0 ± 1,0 10 61,8 ± 2,7 63,1 ± 3,9 77,1 ± 1,7 76,9 ± 3,7 74,9 ± 0,4 12 67,3 ± 2,3 68,6 ± 2,5 82,9 ± 1,7 80,3 ± 3,8 78,8 ± 0,3 16 74,8 ± 2,5 75,9 ± 2,9 89,8 ± 1,8 85,6 ± 4,0 87,6 ± 1,0 24 85,0 ± 3,3 86,8 ± 3,1 98,7 ± 1,1 102,4 ± 4,8 106,4 ± 3,2 Chỉ số f2 41,6 47,0 67,0 79,9 < 30 % 30 – 55 % 55 – 80 % 65 – 90 % > 80% Bảng 4: Phần trăm GPDC từ mẫu có tỷ lệ HPMC K4M khác (n=3) Thời gian (giờ) Tỷ lệ VH giải phóng (%) CT7 CT8 CT9 Effexor Yêu cầu hòa tan 1,8 ± 1,4 12,0 ± 3,4 0,4 ± 0,3 3,4 ± 0,3 11,1 ± 1,5 34,0 ± 5,2 6,8 ± 0,8 16,4 ± 1,1 23,9 ± 1,3 54,1 ±1,4 17,3 ± 0,8 30,2 ± 1,7 36,0 ± 1,2 69,7 ± 0,6 32,9 ± 1,2 41,7 ± 1,5 57,2 ± 1,7 81,8 ± 0,5 54,9 ± 1,5 57,2 ± 1,7 70,0 ± 2,2 87,8 ± 0,2 68,7 ± 1,0 67,0 ± 1,0 10 77,1 ± 1,7 91,3 ± 0,3 77,9 ± 1,1 74,9 ± 0,4 12 82,9 ± 1,7 93,7 ± 0,5 85,1 ± 1,5 78,8 ± 0,3 16 89,8 ± 1,8 97,1 ± 0,6 91,6 ± 1,6 87,6 ± 1,0 24 98,7 ± 1,1 100,1 ± 0,7 99,4 ± 0,4 106,4 ± 3,2 Chỉ số f2 67,0 36,7 58,0 < 30% 30 – 55 % 55 – 80 % 65 – 90 % > 80% Bảng 5: Phần trăm GPDC từ mẫu có tỷ lệ tá dƣợc tạo ASTT khác (n=3) Thời gian Tỷ lệ VH giải phóng (%) CT7 CT10 CT11 CT12 CT13 CT14 CT15 Effexor (giờ) 10 12 16 24 Chỉ số f2 Yêu cầu hòa tan 1,8 9,0 2,2 2,2 3,4 ± ± 1,4 ± 0,8 ± 0,9 ± 1,3 0,3 11,1 24,9 4,8 ± 17,6 2,7 8,9 7,8 16,4 ± ± 1,5 ± 0,6 0,4 ± 3,9 ± 1,7 ± 0,4 ± 0,1 1,1 23,9 38,6 14,4 31,1 13,0 21,6 19,6 30,2 ± 1,3 ± 2,1 ± 0,7 ± 2,2 ± 2,1 ± 0,5 ± 1,2 ± 1,7 36,0 48,8 29,9 47,9 26,1 39,9 32,2 41,7 ± 1,2 ±0,3 ±0,4 ± 1,5 ± 3,7 ± 0,4 ± 2,3 ± 1,5 57,2 60,7 51,3 63,9 45,4 61,0 46,8 57,2 ± 1,7 ±3,6 ± 1,9 ±1,5 ± 2,9 ± 2,1 ±3,9 ± 1,7 70,0 69,6 65,0 73,4 58,8 73,0 57,3 67,0 ± 2,2 ± 3,0 ±1,6 ± 1,0 ±4,1 ±2,7 ± 4,3 ± 1,0 77,1 76,1 74,1 75,8 69,5 81,7 65,3 74,9 ± 1,7 ± 2,1 ± 2,1 ± 2,0 ± 3,4 ± 3,1 ± 2,3 ± 0,4 82,9 81,0 80,3 80,4 76,5 87,1 72,5 78,8 ± 1,7 ± 1,4 ±1,7 ± 2,1 ± 4,2 ± 4,0 ± 0,4 ± 0,3 89,8 88,7 87,9 86,9 85,1 93,8 ± 81,4 87,6 ± 1,8 ± 0,4 ± 1,7 ± 0,6 ± 3,7 0,8 ± 3,3 ± 1,0 98,7 97,2 96,4 96,2 97,5 101,0 98,0 106,4 ± 1,1 ± 2,9 ± 1,1 ± 0,8 ± 0,5 ± 0,1 ± 0,1 ± 3,2 67,0 61,6 54,0 65,3 49,2 60,5 53,4 0,0 3,5 ± 2,4 0,0 < 30 % 30 – 55 % 55 – 80 % 65 – 90 % > 80% Bảng 6: Phần trăm dƣợc chất giải phóng từ viên bao bảo vệ mẫu viên CT7 (n=6) Thời gian Viên không bao Viên bao bảo vệ Effexor (giờ) bảo vệ (CT7) (VBV1) 1,8 ± 1,4 2,7 ± 0,9 3,4 ± 0,3 11,1 ± 1,5 12,7 ± 2,1 16,4 ± 1,1 23,9 ± 1,3 27,2 ± 2,4 30,2 ± 1,7 36,0 ± 1,2 43,0 ± 4,0 41,7 ± 1,5 57,2 ± 1,7 60,0 ± 2,9 57,2 ± 1,7 70,0 ± 2,2 70,9 ± 2,7 67,0 ± 1,0 10 77,1 ± 1,7 78,1 ± 2,0 74,9 ± 0,4 12 82,9 ± 1,7 84,4 ± 2,2 78,8 ± 0,3 16 89,8 ± 1,8 92,8 ± 2,0 87,6 ± 1,0 24 98,7 ± 1,1 100,9 ± 2,3 106,4 ± 3,2 Chỉ số f2 67,0 70,1 Yêu cầu hòa tan < 30 % 30 – 55 % 55 – 80 % 65 – 90 % >80 % Bảng 7: Phần trăm dƣợc chất giải phóng từ mẫu viên có tỷ lệ chất tự tạo lỗ xốp khác (n=3) Thời gian M1 M2 M3 M4 Effexor 0,2 ± 0,2 3,1 ± 0,9 4,5 ± 1,1 3,4 ± 0,3 1,0 ± 0,4 5,4 ± 3,1 10,5 ± 3,1 18,5 ± 1,7 16,4 ± 1,1 5,3 ± 1,4 27,0 ± 1,7 31,1 ± 2,9 37,2 ± 1,1 30,2 ± 1,7 15,6 ± 2,3 43,4 ± 2,9 48,8 ± 3,1 53,7 ± 3,2 41,7 ± 1,5 41,6 ± 4,2 64,2 ± 2,3 69,6 ± 3,9 76,5 ± 4,7 57,2 ± 1,7 56,2 ± 3,8 76,2 ± 1,9 79,6 ± 4,0 86,5 ± 4,5 67,0 ± 1,0 10 67,2 ± 3,2 82,6 ± 2,0 88,8 ± 3,2 91,9 ± 4,6 74,9 ± 0,4 12 73,1 ± 4,5 88,6 ± 1,8 92,7 ± 4,1 95,0 ± 4,7 78,8 ± 0,3 16 79,8 ± 3,4 95,1 ± 2,3 98,5 ± 2,2 102,4 ± 6,7 87,6 ± 1,0 24 88,8 ± 1,9 102,4 ± 2,8 99,1 ± 1,9 106,7 ± 5,8 106,4 ± 3,2 (giờ) Yêu cầu hòa tan < 30 % 30 – 55 % 55 – 80 % 65 – 90 % > 80% Bảng 8: Phần trăm dƣợc chất giải phóng từ mẫu viên có tỷ lệ HPMC K4M NaCl khác (n=3) Thời gian M2 M5 0,2 1,6 ± 0,2 ± 0,1 5,4 8,8 ± 3,1 ± 1,2 27,0 17,6 ± 1,7 M6 M7 M8 Effexor 2,5 2,8 3,4 ± 0,8 ± 0,1 ± 0,3 9,0 14,9 16,4 ± 2,2 ± 0,5 ± 1,1 0,9 21,1 27,0 30,2 ± 2,2 ± 0,5 ± 2,7 ± 1,0 ± 1,7 43,4 26,5 5,4 37,6 46,5 ± 41,7 ± 2,9 ± 2,8 ± 1,3 ± 2,3 1,6 ± 1,5 64,2 38,9 24,4 57,1 71,5 ± 57,2 ± 2,3 ± 3,5 ± 4,9 ± 2,5 1,1 ± 1,7 76,2 48,4 44,7 69,5 83,5 ± 67,0 ± 1,9 ± 4,7 ± 2,5 ± 2,4 1,2 ± 1,0 82,6 61,1 57,2 78,4 88,0 ± 74,9 ± 2,0 ± 3,5 ± 4,6 ± 1,8 1,8 ± 0,4 88,6 68,8 64,7 83,7 92,0 ± 78,8 ± 1,8 ± 2,5 ± 0,2 ± 1,8 2,3 ± 0,3 95,1 77,9 74,2 91,6 95,4 87,6 ± 2,3 ± 2,6 ± 1,8 ± 2,3 ± 1,8 ± 1,0 102,4 88,3 83,5 100,5 99,7 106,4 ± 2,8 ± 2,5 ± 2,2 ± 2,6 ± 1,3 ± 3,2 57,2 44,3 32,0 66,2 50,3 (giờ) 10 12 16 24 Chỉ số f2 0 Yêu cầu hòa tan < 30 % 30 – 55 % 55 – 80 % 65 – 90 % > 80% Bảng 9: Phần trăm dƣợc chất giải phóng từ viên bao bảo vệ viên không bao bảo vệ (M7) (n=6) Thời gian Viên không bao Viên bao bảo vệ Effexor (giờ) bảo vệ (M7) (VBV2) 2,5 ± 0,8 2,9 ± 1,3 3,4 ± 0,3 9,0 ± 2,2 11,0 ± 0,8 16,4 ± 1,1 21,1 ± 2,7 26,2 ± 2,2 30,2 ± 1,7 37,6 ± 2,3 41,6 ± 2,2 41,7 ± 1,5 57,1 ± 2,5 61,8 ± 2,2 57,2 ± 1,7 69,5 ± 2,4 73,1 ± 1,4 67,0 ± 1,0 10 78,4 ± 1,8 79, ± 1,4 74,9 ± 0,4 12 83,7 ± 1,8 85,8 ± 1,4 78,8 ± 0,3 16 91,6 ± 2,3 90,6 ± 0,8 87,6 ± 1,0 24 100,5 ± 2,6 100,4 ± 2,5 106,4 ± 3,2 Chỉ số f2 66,2 67,7 Yêu cầu hòa tan < 30 % 30 – 55 % 55 – 80 % 65 – 90 % > 80%