BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI BÙI VĂN QUÂN NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN SUCCINIMID Ở QUY MÔ 100G/MẺ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HÀ NỘI – 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI BÙI VĂN QUÂN NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN SUCCINIMID Ở QUY MÔ 100G/MẺ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60720402 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học : PGS.TS Nguyễn Đình Luyện 2.Th.S Nguyễn Văn Giang HÀ NỘI – 2016 LỜI CẢM ƠN Sau thời gian làm việc khẩn trương giúp đỡ tận tình củ th gi o gi đ nh ng ạn è t i hoàn thành luận văn tốt nghiệp ‘’Nghiên cứu quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid quy mô 100g/mẻ’’ Với tất kính trọng trước tiên xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Th y giáo PGS.TS Nguyễn Đình Luyện, ThS Nguyễn Văn Giang hướng dẫn, bảo tận tình tạo điều kiện giúp đỡ thực luận văn Bên cạnh t i ũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Nguyễn Văn Hải, CN Phan Tiến Thành hướng dẫn giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho suốt thời gian thực luận văn Cuối cùng, xin gửi lời biết ơn sâu sắ đến gi đ nh bạn bè nguồn động lực thiếu, bên cạnh giúp đỡ suốt trình thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội ngà 30 th ng năm 2016 Học viên Bùi Văn Quân MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG : TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan mafenid acetat 1.1.1 Định lượng 1.1.2 Tác dụng dược lý 1.1.3 Biệt dược chứa mafenid 1.2 Tổng quan phương pháp tổng hợp mafenid 1.2.1 Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid 1.2.2 Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid 1.2.3 Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid 1.2.4 Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid 10 1.2.5 Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid 10 1.2.6 Nghiên cứu tổng hợp mafenid môn Công nghiệp dượ đại học Dược Hà Nội 13 1.2.7 1.3 Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base 14 Định hướng nghiên cứu 15 CHƢƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên liệu, thiết bị nghiên cứu 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Các thiết bị nghiên cứu 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Tiến hành phản ứng hóa họ để tổng hợp mafenid acetat 18 2.3.2 C 2.3.3 Phương ph p x 2.3.4 Định lượng 20 CHƢƠNG 3.1 phương ph p tinh hế sản phẩm tạo thành 19 định ấu trú 19 THỰC NGHIỆM KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 Nghiên cứu hoàn thiện quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid 21 3.1.1 Tổng hợp succinimid (I) 21 3.1.2 Tổng hợp N-benzyl succinimid (II) 22 3.1.3 Tổng hợp 4-[(2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methyl] benzensulfonamid (III) 23 3.1.4 Tổng hợp acid-4-oxo-4-[(4-sulfamoylbenzyl)amino]butanoic (IV) 25 3.1.5 Tổng hợp p-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid (V) 26 3.1.6 Tổng hợp Mafenid acetat từ chất (V) 28 3.2 Nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat quy mô 50g/mẻ .30 3.2.1 Tổng hợp succinimid (I) 30 3.2.2 Tổng hợp N-benzyl succinimid (II) 31 3.2.3 Tổng hợp 4-((2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methylbenzensulfonamid (III) 32 3.2.4 Tổng hợp p-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid (V) 32 3.2.5 Tổng hợp mafenid acetat 33 3.2.6 Tinh chế mafenid acetat quy mô 50g/mẻ 34 3.3 Triển khai tổng hợp mafenid acetat quy mô 100g/mẻ .35 3.3.1 Tổng hợp succinimid (I) 35 3.3.2 Tổng hợp N-benzyl succinimid (II) 36 3.3.3 Tổng hợp 4-((2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methylbenzensulfonamid (III) 36 3.3.4 Tổng hợp p-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid (V) 37 3.3.5 Tổng hợp mafenid acetat (VI) 37 3.4 Tinh chế mafenid acetat quy mô 100g/mẻ 40 3.5 Khẳng định cấu trúc sản phẩm 41 3.5.1 Phổ hồng ngoại (IR) 41 3.5.2 Phổ khối MS 43 3.5.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 43 3.5.4 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ carbon (13C-NMR) 45 3.6 Định lượng mafenid acetat 46 3.7 Bàn luận 47 3.7.1 Bàn luận phản ứng hóa học 47 3.7.2 Bàn luận kết phân tích phổ 51 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ………………………………………………57 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 13 C-NMR Carbon nuclear magnetic resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 H-NMR Proton nuclear magnetic resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton CTCT Công thức cấu tạo DMSO Dimethylsulfoxyd EtOH Ethanol g Gram h Giờ IPA Isopropanol IR Infrared spectroscopy Phổ hồng ngoại KLPT Khối lượng phân tử MeOH Methanol MeONa Natri methylat ml Mililít mmol Milimol MS Mass spectroscopy Phổ khối lượng Rf Retention factor Hệ số lưu giữ SKLM Thin layer chromatography Sắc kí lớp mỏng t0nc Nhiệt độ nóng chảy μg Microgam δ Độ dịch chuyển hóa học DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Các dung dịch chuẩn định tính mafenid Bảng 2.1: Nguyên liệu nghiên cứu .16 Bảng 2.2: Các thiết bị dụng cụ nghiên cứu .17 Bảng 3.1:Kết khảo sát tỷ lệ mol acid clorosulfonic:N-benzylsuccinimid 25 Bảng 3.2: Kết khảo sát nồng độ NaOH thủy phân chất III 27 Bảng 3.3: Kết khảo sát nồng độ NaOH thủy phân chất IV 28 Bảng 3.4: Kết khảo sát tỷ lệ mol chất V : acid acetic 29 Bảng 3.5: Kết tổng hợp mafenid acetat quy mô 50g/mẻ .34 Bảng 3.6: Kết tinh chế mafenid acetat quy mô 50g/mẻ .35 Bảng 3.7: Kết tổng hợp mafenid acetat quy mô 100g/mẻ 39 Bảng 3.8: Kết tinh chế mafenid acetat quy mô 100g/mẻ 41 Bảng 3.9: Kết phân tích phổ hồng ngoại .41 Bảng 3.10: Kết phân tích phổ khối 43 Bảng 3.11: Kết phân tích phổ cộng hưởng từ proton 43 Bảng 3.12: Kết phân tích phổ 13C-NMR .45 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid Sơ đồ1.2: Tổng hợp phthalimid từ anhydrid phthalic Sơ đồ 1.3: Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid Sơ đồ 1.4: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid Sơ đồ 1.5: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid 10 Sơ đồ 1.6: Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid .11 Sơ đồ 1.7: Tổng hợp mafenid từ p-sulfoamidbenzoic 11 Sơ đồ 1.8: Tổng hợp mafenid từ p-iodobenzensulfoclorid 12 Sơ đồ 1.9: Phản ứng điện phân hợp chất Nitril 12 Sơ đồ 1.10: Tổng hợp mafenid qua trun gian succinimid 12 Sơ đồ 1.11: Tổng hợp mafenid acetat từ l ol enz li ………………… 14 Sơ đồ 1.12: Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base .14 Sơ đồ 3.1: Quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 50g/mẻ ………… 30 Sơ đồ 3.2: Quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 100g/mẻ ……… 40 Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR ủ 4-[(2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methyl] benzensulfonamid (III) Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR ủ 4-[(2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methyl] benzensulfonamid (III) Phụ lục 9: Phổ MS ủ 4-[(2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methyl] benzensulfonamid (III) Phụ lục 10: Phổ IR p-[(benzylidenamino) methyl] benzensulfonamid (V) Phụ lục 11: Phổ 13C-NMR ủ p-[(benzylidenamino) methyl] benzensulfonamid (V) Phụ lục 12: Phổ 13C-NMR củ p-[(benzylidenamino) methyl] benzensulfonamid (V) Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR ủ p-[(benzylidenamino) methyl] benzensulfonamid (V) Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR ủ p-[(benzylidenamino) methyl] benzensulfonamid (V) Phụ lục 15: Phổ MS p-[(benzylidenamino) methyl] benzensulfonamid (V) Phụ lục 16: Phổ MS p-[(benzylidenamino) methyl] benzensulfonamid (V) Phụ lục 17: Phổ IR Mafenid acetat Phụ lục 18: Phổ 13C-NMR ủ M fenid et t Phụ lục 19: Phổ 13C-NMR ủ M fenid et t Phụ lục 20: Phổ 1H-NMR ủ M fenid et t Phụ lục 21: Phổ MS Mafenid acetat