BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHAN THỊ PHƢỢNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN ANDROGRAPHOLID ĐỂ CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHAN THỊ PHƢỢNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN ANDROGRAPHOLID ĐỂ CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 60.72.04.02 Nơi thực đề tài: Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội Viện Dƣợc liệu Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thị Hƣờng TS Nguyễn Trần Linh HÀ NỘI 2016 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan andrographolid 1.1.1 Nguồn gốc phƣơng pháp chiết xuất andrographolid 1.1.2 Tác dụng dƣợc lý ứng dụng điều trị lâm sàng andrographolid 1.1.3 Đặc điểm hóa lý hạn chế andrographolid liên quan đến sinh khả dụng 1.1.4 Một số dạng bào chế chứa andrographolid 1.1.5 Biến đổi vật lý 1.1.6 Biến đổi hóa học 1.1.7 Các biện pháp khác 1.2 Hệ phân tán rắn .10 1.2.1 Khái niệm 10 1.2.2 Ƣu, nhƣợc điểm hệ phân tán rắn 11 1.2.3 Chất mang sử dụng hệ phân tán rắn 11 1.2.4 Phƣơng pháp chế tạo 13 1.2.5 Phƣơng pháp đánh giá 14 1.3 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn andrographolid 15 1.3.1 Nghiên cứu nƣớc 15 1.3.2 Nghiên cứu nƣớc .15 Chƣơng NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 18 2.1.1 Nguyên vật liệu 18 2.1.2 Thiết bị………… 18 2.2.Phƣơng pháp nghiên cứu 19 2.2.1.Phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn 19 2.2.2.Phƣơng pháp chế tạo hỗn hợp vật lý 20 2.2.3.Phƣơng pháp đánh giá hệ phân tán rắn .21 2.2.4.Phƣơng pháp thiết kế th nghiệm tối ƣu hóa c ng thức 24 2.2.5.Ứng dụng hệ phân tán rắn vào bào chế viên nén 24 2.2.6.Phƣơng pháp xử lý số liệu 25 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26 3.1.Nghiên cứu phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn andrographolid 26 3.1.2.Khả hòa tan andrographolid nguyên liệu 30 3.1.3.Khảo sát ảnh hƣởng phƣơng pháp bào chế đến số đặc t nh hệ phân tán rắn…………… 31 3.1.4.Lựa chọn phƣơng pháp để bào chế hệ phân tán rắn .37 3.2.Nghiên cứu xây dựng thành phần c ng thức hệ phân tán rắn andrographolid 38 3.2.1 Khảo sát sơ xây dựng c ng thức hệ phân tán rắn theo phƣơng pháp nghiền 38 3.2.2.Thiết kế th nghiệm 48 3.2.3.Phân t ch yếu tố ảnh hƣởng 52 3.2.4.Lựa chọn c ng thức tối ƣu để bào chế viên nén 55 3.2.5.Khảo sát số đặc t nh HPTR andrographolid bào chế theo c ng thức tối ƣu 55 3.2.6 Đánh giá độ ổn định hệ phân tán rắn bào chế theo c ng thức tối ƣu 59 3.2.7 Dự kiến tiêu chuẩn chất lƣợng cho hệ phân tán rắn andrographolid 60 3.2.8 Ứng dụng hệ phân tán rắn để bào chế viên nén chứa 30 mg andrographolid .60 Chƣơng BÀN LUẬN 64 4.1 Về sử dụng hệ phân tán rắn để tăng mức độ tốc độ hòa tan 64 4.2 Về lựa chọn phƣơng pháp nghiền để bào chế hệ phân tán rắn 66 4.3 Về sử dụng chất mang phƣơng pháp nghiền 68 4.4 Về ảnh hƣởng chất diện hoạt hệ phân tán rắn 69 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .72 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC LỜI CẢM ƠN Trong trình nghiên cứu tìm hiểu để hoàn thành đề tài t i nhận đƣợc hƣớng dẫn, giúp đỡ, động viên thầy c , bạn gia đình Trƣớc tiên, t i xin bày tỏ lòng k nh trọng biết ơn sâu sắc tới: TS Nguyễn Thị Hƣờng TS Nguyễn Trần Linh ngƣời thầy tận tình bảo hƣớng dẫn t i suốt trình thực đề tài T i xin chân thành cảm ơn thầy c anh chị kĩ thuật viên m n Bào chế, thầy c giáo trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội; T i xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc Viện Dƣợc liệu anh chị đồng nghiệp quan nhiệt tình dạy giúp đỡ t i hoàn thành khóa học Cuối cùng, t i xin bày tỏ lòng biết ơn tới ng bà, cha mẹ, anh chị em, ngƣời thân, bạn bè t i, ngƣời lu n động viên, chia sẻ, giúp đỡ t i suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 25 tháng 03 năm 2016 Học viên Phan Thị Phƣợng DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT β-CD : Beta cyclodextrin CDH : Chất diện hoạt Cmax : Nồng độ thuốc tối đa (Maximum concentration) cs : Cộng DC : Dƣợc chất DĐVN : Dƣợc điển Việt Nam FDA : Cơ quan quản lý thuốc - thực phẩm (Food and Drug Administration) GPDC : Giải phóng dƣợc chất HHVL : Hỗn hợp vật lý HPLC : Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatography) HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPTR : Hệ phân tán rắn LHCT : Lão hóa cấp tốc PEG : Polyethylen glycol PTN : Phòng thí nghiệm PVP : Polyvinyl pyrolidon SCF : Chất lỏng siêu tới hạn (Supercritical fluid) SEM : K nh hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) SKD : Sinh khả dụng TCCS : Tiêu chuẩn sở Tmax : Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa UV-VIS : Tử ngoại - khả kiến (Ultraviolet Visible) DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 2.1: Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 18 Bảng 3.1: Kết khảo sát t nh th ch hợp hệ thống .27 Bảng 3.2: Kết khảo sát khoảng tuyến t nh 28 Bảng 3.3: Kết khảo sát độ lặp lại phƣơng pháp mẫu thử 29 Bảng 3.4: Kết khảo sát độ phƣơng pháp 29 Bảng 3.5: Mức độ tốc độ hòa tan bột andrographolid nguyên liệu (n=3) 30 Bảng 3.6: C ng thức HPTR andrographolid bào chế theo phƣơng pháp khác (n=3; tỷ lệ DC: chất mang ~ : 5) 32 Bảng 3.7: Mức độ tốc độ hòa tan HPTR andrographolid bào chế theo phƣơng pháp khác (n=3) 32 Bảng 3.8: Bảng kết định lƣợng andrographolid HPTR sau bào chế (n=3) .36 Bảng 3.9: Kết định lƣợng andrographolid HPTR sau 30 ngày bảo quản điều kiện khác (n=3) .36 Bảng 3.10: Kết thử độ hòa tan andrographolid từ HPTR sau 30 ngày bảo quản điều kiện khác (n=3) .36 Bảng 3.11: C ng thức HPTR andrographolid sử dụng đơn chất mang khác 38 Bảng 3.12: Kết thử độ hòa tan andrographolid từ HPTR sử dụng đơn chất mang khác (n=3) 39 Bảng 3.13: C ng thức HPTR andrographolid sử dụng tỷ lệ hỗn hợp chất mang khác .41 Bảng 3.14: Kết thử độ hòa tan andrographolid từ HPTR sử dụng tỷ lệ hỗn hợp chất mang khác (n=3) 41 Bảng 3.15: C ng thức HPTR andrographolid sử dụng tỷ lệ chất mang khác .43 Bảng 3.16: Kết thử độ hòa tan andrographolid từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang khác (n=3) 44 Bảng 3.17: C ng thức HPTR andrographolid sử dụng dung m i khác 46 Bảng 3.18: Kết thử độ hòa tan andrographolid từ HPTR sử dụng dung m i khác (n=3) .46 Bảng 3.19: K hiệu mức biến độc lập 49 Bảng 3.20: K hiệu mức biến phụ thuộc 49 Bảng 3.21: Thiết kế th nghiệm cho hệ phân tán rắn andrographolid 50 Bảng 3.22: Kết đánh giá độ hòa tan HPTR andrographolid sau 30 phút thử nghiệm 51 Bảng 3.23: Ảnh hƣởng biến độc lập biến phụ thuộc 52 Bảng 3.24: Độ hòa tan andrographolid mẫu nguyên liệu HPTR tối ƣu (n=3) 56 Bảng 3.25: Kết thử độ hòa tan HPTR tối ƣu mẫu andrographolid nguyên liệu so với kết dự đoán (n=3) .56 Bảng 3.26: Kết thử độ hòa tan andrographolid từ HPTR bào chế theo c ng thức tối ƣu sau tuần bảo quản điều kiện khác (n=3) 59 Bảng 3.27: Bảng kết định lƣợng andrographolid viên AS1 AS0 sau bào chế (n=3) .62 Bảng 3.28: Độ hòa tan andrographolid viên AS1 AS0 so sánh với bột HPTR (n = 3) 62 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: Cấu trúc hóa học andrographolid Hình 3.1: Sắc ký đồ HPLC mẫu andrographolid 26 Hình 3.2: Sắc ký đồ HPLC HPTR andrographolid 26 Hình 3.3: Sắc ký đồ HPLC andrographolid, HPTR andrographolid tá dƣợc 27 Hình 3.4: Đƣờng chuẩn biểu diễn mối tƣơng quan nồng độ andrographolid diện tích pic 28 Hình 3.5: Đồ thị hòa tan andrographolid nguyên liệu (n=3) 31 Hình 3.6: Đồ thị hòa tan andrographolid từ HPTR đƣợc bào chế theo phƣơng pháp khác so sánh với andrographolid nguyên liệu (n=3) 33 Hình 3.7: Phổ hồng ngoại andrographolid nguyên liệu HPTR andrographolid đƣợc bào chế theo phƣơng pháp khác 34 Hình 3.8: Kết chụp X-ray HPTR bào chế theo phƣơng pháp khác 35 Hình 9: Đồ thị hòa tan andrographolid từ HPTR sau 30 ngày bảo quản điều kiện khác (n=3) .37 Hình 3.10: Đồ thị hòa tan andrographolid từ HPTR sử dụng đơn chất mang khác (n=3) .40 Hình 3.11: Đồ thị hòa tan andrographolid từ HPTR sử dụng tỷ lệ hỗn hợp chất mang khác (n=3) 42 Hình 3.12: Đồ thị hòa tan andrographolid từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang khác (n=3) .44 Hình 3.13: Đồ thị hòa tan andrographolid từ HPTR sử dụng dung môi khác (n=3) 47 Hình 3.14: Mặt đáp biểu diễn ảnh hƣởng tỷ lệ β-CD/andrographolid thể tích ethanol 40% đến phần trăm andrographolid hòa tan sau phút (cố định yếu tố thời gian nghiền 30 phút tỷ lệ Tween 80/andrographolid 0,05) 52 using Spray drying technique", Journal of Global Trends in Pharmaceutical Sciencesvol, 2, pp 43-54 12 Awang K., Abdullah N H., Hadi A H., et al (2012), "Cardiovascular activity of labdane diterpenes from Andrographis paniculata in isolated rat hearts ", J Biomed Biotechnol, pp 87645-87648 13 Batkhuu J., Hattori K., Takano F., et al (2002), "Suppression of NO production in activated macrophages in vitro and ex vivo by neoandrographolide isolated from Andrographis paniculata", Biol Pharm Bull, 25, pp 1169-1174 14 Bothiraja C., Mukesh B., Shinde S., et al (2009), "Evaluation of molecular pharmaceutical and in-vivo properties of spray-dried isolated andrographolide– PVP", Journal of Pharmacy and Pharmacology, 61, pp 1465–1472 15 Bothiraja C., Pawar A P., Shaikh K S., et al (2009), "Eudragit EPO Based Nanoparticle Suspension of Andrographolide: In Vitro and In Vivo", 1(3), pp 156-164 16 Brewster M E., Loftsson E (2007), "Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers", Advanced Drug Delivery Reviews, 59, pp 645–666 17 Calabrese C., Berman S H., Babish J G., et al (2000), "A phase I trial of andrographolide in HIV positive patients and normal volunteers", Phytotherapy Research, 14(5), pp 333-338 18 Cava M P., Chan W R., Hayles L J., et al (1967), "The structure of Andrapholide", Tetrahedron, 18, pp 397-403 19 Chen Y X., Lai L Y., Hui C Y (2006), "Acute renal failure caused by Lianbizhi injection", Adverse Drug Reactions Journal, 8, pp 460-461 20 Chiou W F., Chen C F., Lin J J (2000), "Mechanism of suppression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression in RAW 264.7 cells by andrographolide", Br J Pharmacol, 129, pp 1553-1560 21 Chiou W L., Sidney R (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Journal of Pharmaceutical Sciences, 60(9), pp 12811302 22 Dass C R., Jessup W (2000), "Apolipoprotein A‐I, Cyclodextrins and Liposomes as Potential Drugs for the Reversal of Atherosclerosis A Review", Journal of Pharmacy and Pharmacology, 52(7), pp 731-761 23 Dhirendra K., Lewis S., Udupa N., et al (2009), "Solid Dispersions: A Review", Pak J Pharm Sci, 22(2), pp 234-246 24 Drooge D J V., Hinrichs W L., Visser M R., et al (2006), "Characterization of the molecular distribution of drugs in glassy solid dispersions at the nanometer scale, using differential scanning calorimetry and gravimetric water vapou", Int J Pharm, 310(1-2), pp 220–229 25 Eastburn S D., Tao B Y (1994), "Applications of modified cyclodextrins", Biotechnology advances, 12(2), pp 325-339 26 Fenyvesi F., Pétervári M., Nagy L., et al (2011), "Solubility increasing experiments of sylimarin with cyclodextrins", Jurnal Medical Aradean (Arad Medical Journal), 14(2), pp 13-17 27 Fernandes C M., Vieira M T., Veiga F J B (2002), "Physicochemical characterization and in vitro dissolution behavior of nicardipine–cyclodextrins inclusion compounds", European journal of pharmaceutical sciences, 15(1), pp 79-88 28 Ge F H., Lin X X., Huan X F., et al (2002), "Study on extraction of active ingredients from Andrographis paniculata using orthogonal experiment with supercritical carbon dioxide", J Chinese Med Mater, 25(2), pp 101-102 29 Ghareeb M M., Abdulrasool A A., Hussein A A., et al (2009), "Kneading technique for preparation of binary solid dispersion of meloxicam with poloxamer 188", AAPS pharmscitech, 10(4), pp 1206-1215 30 Hancock B C., Parks M (2000), "What is the true solubility advantage for amorphous pharmaceuticals?", Pharmaceutical Research, 17, pp 397–404 31 Handa S S., Sharma A (1990), "Hepatoprotective activity of andrographolide from Andrographis paniculata against carbon tetrachloride", Indian Journal of Medical Research, 92, pp 276-283 32 Hu, S Y., Zhang Z H., et al (2013), "Study on andrographolide solid dispersion vectored by hydroxyapatite", China journal of Chinese materia medica, 38(3), pp 341-345 33 Huojun, Zheng, Jianyun, et al (2007), "Literature Analysis of Allergic Reactions Caused by Lianbizhi Injection in 87 Cases ", China Pharmaceuticals, 9, p 25 34 Joe J H., Lee W M., Park Y.-J., et al (2010), "Effect of the solid-dispersion method on the solubility and crystalline property of tacrolimus", International Journal of Pharmaceutics, 395(1), pp 161-166 35 Kannan K., Puratchikody A., Masilamani K., et al (2010), "Solubility enhancement of poorly soluble drugs by solid dispersion technique–A review", Journal of Pharmacy Research, 3(9), pp 51-59 36 Kawabata Y., Wada K., Nakatani M., et al (2011), "Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: basic approaches and practical applications", International Journal of Pharmaceutics, 420(1), pp 1-10 37 Kohli K., Chopra S., Dhar D., et al (2010), "Self-emulsifying drug delivery systems: an approach to enhance oral bioavailability", Drug Discovery Today, 15, pp 958–965 38 Lai W P (2009), "Preparation and characterization of spray dried inclusion complex between andrographolide and cyclodextrins" 39 Loftsson T., Duchêne D (2007), "Cyclodextrins and their pharmaceutical applications", International Journal of Pharmaceutics, 329(1), pp 1-11 40 Loftsson T., Jarho P., Masson M., et al (2005), "Cyclodextrins in drug delivery", Expert opinion on drug delivery, 2(2), pp 335-351 41 Lu H., Zhang X Y., Al E (2010), "Toxic actions of andrographolide sodium bisulfite on kidneys of mice and rabbits", ChinJPharmacol, 3, p 12 42 Meili C., Xie C., Liu L (2010), "Solubility of Andrographolide in Various Solvents from (288.2 to 323.2) K", J Chem Eng Data, 55, pp 5297–5298 43 Minghua Y., Junsong W., Kong L (2012), "Quantitative analysis of four major diterpenoids in Andrographis paniculata by 1H NMR and its application for quality control of commercial preparations ", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 70, pp 87-93 44 Modi A., Tayade P (2006), "Enhancement of dissolution profile by solid dispersion (kneading) technique", AAPS pharmscitech, 7(3), pp E87-E92 45 Murali G V., Babu M., Prasad C D S., et al (2002), "Evaluation of modified gum karaya as carrier for the dissolution enhancement of poorly water-soluble drug nimodipine", International Journal of Pharmaceutics, 234, pp 1–17 46 Nagalekshmi R., Menon A., Chandrasekharan D K., et al (2014), "Hepatoprotective activity of Andrographis paniculata and Swertia chirayita", Food Chem Toxicol, 49(12), pp 3367-3373 47 Naik.Sr A H (2009), "Evaluation of immunomodulatory activity of an extract of andrographolides from Andographis paniculata", Planta Med, 75(8), pp 785791 48 Newa M., Bhandari K H., Oh D H., et al (2008), "Enhanced dissolution of ibuprofen using solid dispersion with poloxamer 407", Archives of pharmacal research, 31(11), pp 1497-1507 49 Nokhodchi A., Talari R., Valizadeh H., et al (2007), "An investigation on the solid dispersions of chlordiazepoxide", Int J biomed sci, 3(3), pp 211-216 50 O'neil M J (2006), The Merk index: an encyclopedi of drug, and biologicals 51 Panossian A., "Pharmacokinetic Hovhannisyan and oral A., Mamikonyan bioavailability of G., et al andrographolide (2000), from Andrographis paniculata fixed combination Kan Jang in rats and human", Phytomedicine, 7(5), pp 351-364 52 Parijat J., Samuel, Yalkowsky H (2007), "Solubilization of poorly soluble compounds using 2-pyrrolidone", International Journal of Pharmaceutics,, 342(1), pp 1-5 53 Pawar A (2012), "Novel techniques for solubility, dissolution rate and bioavailability enhancement of class II and IV drugs", Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences, 2(13), p 54 Pholphana N., Rangkadilok N., Thongnest S., et al (2004), "Determination and variation of three active diterpenoids in Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees", Phytochem Anal, 15(6), pp 365-371 55 Pramyothin P E A (1993), "Hepatoprotective effect of Andrographis paniculata and its constituent, andrographolide, on ethanol hepatotoxicity in rats", Asia Pacific Journal of Pharmacology, 9, pp 73-78 56 Qin L.-H., Hu Q.-H., Zheng X.-Q (2011), "Effect of Poloxamer Solid Dispersion on the Dissolution of Andrographolide [J]", China Pharmacy, 27, p 014 57 Rawat S., Jain S K (2004), "Solubility enhancement of celecoxib using βcyclodextrin inclusion complexes", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 57(2), pp 263-267 58 Reddy M N., Rehana T., Ramakrishna S., et al (2004), "β-Cyclodextrin complexes of celecoxib: molecular-modeling, characterization, and dissolution studies", Aaps Pharmsci, 6(1), pp 68-76 59 Rodriguez-Aller M., Guillarme D., Veuthey J.-L., et al (2015), "Strategies for formulating and delivering poorly water-soluble drugs", Journal of Drug Delivery Science and Technology, 30, pp 342-351 60 Schultheiss N., Newman A (2009), "Pharmaceutical cocrystals and their physicochemical properties", Crystal Growth Design, 9, pp 2950–2967 61 Sekiguchi K., Obi N (1961), "Studies on absorption of eutectic mixture I A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole andthat of ordinary sulfathiazole in man", Chem Pharmaceut Bull, 9, pp 866-872 62 Serajuddin A T (2007), "Salt formation to improve drug solubility", Advanced Drug Delivery Reviews, 59(7), pp 603-616 63 Sheeja K., Kuttan G (2007), "Activation of cytotoxic T lymphocyte responses and attenuation of tumor growth in vivo by Andrographis paniculata extract and andrographolide", Immunopharmacology and Immunotoxicology, 29(1), pp 8193 64 Singha P K., Roy S., Dey S (2003), "Antimicrobial activity of Andrographis paniculata", Fitoterapia, 74, pp 692-694 65 Stephenson G A., Aburub A., Woods T A (2011), "Physical stability of salts of weak bases in the solid-state", Journal of Pharmaceutical Sciences, 100, pp 1607–1617 66 Subramanian R., Asmawi M Z., Sadikun (2008), "A In vitro alpha-glucosidase and alpha-amylase enzyme inhibitory e!ects of Andrographis paniculata extract and andrographolide", Acta Biochim Pol,, 55, pp 391-398 67 Surender V., Aruna R., Mahima K., et al (2011), "Solid disperision: A strategy for solubilyty enhancement", International Journal of Pharmacy and technology, 3(2), pp 1062-1099 68 Swami G., Koshy M., Pandey M., et al (2010), "Preparation and characterization of Domperidone-β-cyclodextrin complexes prepared by kneading method", International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences, 1(1) 69 Teofilo V., Bruno S., Paulo C (2007), "Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailbility of poor water soluble druds", Drug Discov Today, 12(23/24), pp 1068-1075 70 The State Pharmacopoiea Commission of the P.R China (2005), Pharmacopoeia of people's republic of China, People's Medical Publishing house 71 The State Pharmacopoiea Commission of the P.R China (2000), "Pharmacopoiea of the people's Republic of China, Beijing, China ", Chemical Industry Press, pp 96-97 72 Thingale A D., Shaikh K S., Channekar P R., et al (2015), "Enhanced hepatoprotective activity of andrographolide complexed with a biomaterial", Drug delivery, 22(1), pp 117-124 73 Thisoda P., Rangkadilok N., Pholphana N., et al (2006), "Inhibitory e!ect of Andrographis paniculata extract and its active diterpenoids on platelet aggregation", Eur J Pharmacol(553), pp 39-45 74 Vasconcelos T., Sarmento B (2007 ), "Costa P Solid disperssions as strategy to improve oral bioavailability of poor water solute drugs", Drug Discov Today, 12(23/24), pp 1068-1075 75 Veiga M a D., Ahsan F (2000), "Influence of surfactants (present in the dissolution media) on the release behaviour of tolbutamide from its inclusion complex with β-cyclodextrin", European journal of pharmaceutical sciences, 9(3), pp 291-299 76 Verma S., Rawat A., Kaul M., et al (2011), "Solid dispersion: a strategy for solubility enhancement", International journal of pharmacy and technology, 3(2), pp 1062-1099 77 Vervaet C., Remon J (1997), "Bioavailability of hydrochlorothiazide from pellets, made by extrusion/spheronisation, containing polyethylene glycol 400 as a dissolution enhancer", Pharm Res, 14, pp 1644-1646 78 Vippagunta S R., Wang Z., Hornung S., et al (2007), "Factors affecting the formation of eutectic solid dispersions and their dissolution behavior", J Pharm Sci, 96(2), pp 294–304 79 Wongkittipong R., Prat L., Damronglerd S., et al (2004), "Solid-liquid extraction of andrographolide from plants - experimental study, kinetic reaction and mode ", Separation and Purification Technology, 40, pp 147-154 80 Xing J., Chen L., Song J., et al (2012), "Separation and determination of resibufogenin and cinobufagin in Chansu using reversed‐phase liquid chromatography with γ‐cyclodextrin as mobile‐phase modifier", Journal of separation science, 35(15), pp 1884-1892 81 Yadav P S., Kumar V., Singh U P., et al (2013), "Physicochemical characterization and in vitro dissolution studies of solid dispersions of ketoprofen with PVP K30 and D-mannitol", Saudi Pharmaceutical Journal, 21(1), pp 77-84 82 Yang G., Yuan C., Wan, et al (2004), "Determination of Andrographolide Sodium Bisulfte in Lianbizhi Injection and Lianbizhi for Injection by HPLC", Chinese Journal of Pharmaceuticals, 35(3), pp 168-169 83 Yoopan N (2007), "Cardiovascular effects of 14-deoxy-11,12- didehydroandrographolide and Andrographis paniculata extracts", Planta Med, 73(6), pp 503-511 84 Yu B., Hung C R., Chen W C., et al (2003), "Antihyperglycemic effect of andrographolide in streptozotocin-induced diabetic rats", Planta Med, 69, pp 1075-1079 85 Yu B T., Zhang Z R., Liu W S., et al (2002), "Study on stability in vitro of Andrographolide", Chinese Traditional Patent Medicine, 24, pp 331- 333 86 Yu X., Valmikinathan C., Wang J., et al (2011), "Electrospun nanofibers for bioengineering applications", Encyclopedia of nanoscience and nanotechnology, American Scientific Publishers, pp 559-583 87 Zhou J., Zhang S., Ong C N., et al (2006), "Critical role of pro-apoptotic Bcl-2 family members in andrographolide-induced apoptosis in human cancer cells", Biochemical Pharmacology, 72(2), pp 132–144 88 Who (2002), " Herba Andrographidis, WHO monographs on selected medicinal plants Geneva, Switzerland" PHỤ LỤC A Phổ hồng ngoại Phổ hồng ngoại mẫu andrographolid Phổ hồng ngoại mẫu HHVL Phổ hồng ngoại mẫu HPTR bào chế phƣơng pháp dung môi Phổ hồng ngoại mẫu HPTR bào chế phƣơng pháp nghiền Phổ hồng ngoại mẫu HPTR bào chế phƣơng pháp đun chảy – dung môi Phổ hồng ngoại mẫu HPTR bào chế phƣơng pháp đun chảy B Phổ nhiễu xạ tia X Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Andro d=5.658 5000 4000 d=3.327 Lin (Cps) 3000 d=1.671 d=1.836 d=1.805 d=1.783 d=1.930 d=1.996 d=2.128 d=2.074 d=2.208 d=2.381 d=2.655 d=2.599 d=2.577 d=2.856 d=3.037 d=3.422 d=3.284 d=3.203 d=3.538 d=3.930 d=3.685 d=4.027 d=4.813 d=4.748 d=4.632 d=4.501 d=5.095 d=6.011 d=5.542 d=6.435 d=6.256 d=9.055 1000 d=5.032 d=7.397 2000 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: Andro.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 58.970 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 14 s - 2-Theta: 5.000 ° - Theta: 2.500 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: 0.0 mm - Y: Phổ nhiễu xạ tia X andrographolid Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - CD 1200 1100 d=9.904 1000 900 d=7.142 800 d=7.027 600 d=1.558 d=1.785 100 d=1.872 d=2.214 d=2.585 d=2.511 d=2.806 d=3.023 d=2.962 d=3.302 d=3.129 d=3.677 d=3.559 d=3.477 d=4.706 d=4.564 d=4.445 d=4.273 d=4.206 d=5.771 d=5.542 d=5.294 d=5.210 d=5.019 d=4.935 d=9.183 200 d=7.629 300 d=6.067 d=8.349 400 d=6.575 d=3.927 500 d=14.217 Lin (Cps) 700 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: CD.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 12 s - 2-Theta: 5.000 ° - Theta: 2.500 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: 0.0 mm - Y: 0.0 Phổ nhiễu xạ tia X β-CD Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - PEG4000 1500 d=3.837 1400 1300 d=4.659 1200 1100 1000 800 700 600 500 d=1.865 d=2.046 d=2.028 d=2.273 d=2.487 d=2.561 d=2.910 d=3.414 100 d=3.280 d=3.212 d=4.048 d=6.578 d=4.315 d=4.219 200 d=7.492 d=8.928 300 d=6.090 d=5.906 400 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: PEG4000.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 12 s - 2-Theta: 5.000 ° - Theta: 2.500 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: 0.0 mm - Phổ nhiễu xạ tia X PEG 4000 6000 5000 4000 Lin (Cps) Lin (Cps) 900 3000 2000 1000 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: HHVL.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 13 s Y + 20.0 mm - File: CD.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time St Y + 40.0 mm - File: Andro.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 58.970 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Phổ nhiễu xạ tia X HHVL andrographolid với β-CD 60 6000 5000 Lin (Cps) 4000 3000 2000 1000 10 20 30 40 50 60 2-Theta - Scale File: Nghien.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 13 s Y + 25.0 mm - File: CD.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time St Y + 50.0 mm - File: Andro.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 58.970 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Phổ nhiễu xạ tia X HPTR andrographolid bào chế phƣơng pháp nghiền 6000 5000 Lin (Cps) 4000 3000 2000 1000 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: Dunchay.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 12 Y + 30.0 mm - File: PEG4000.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) Y + 60.0 mm - File: Andro.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 58.970 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Phổ nhiễu xạ tia X HPTR andrographolid bào chế phƣơng pháp đun chảy 60 8000 7000 6000 Lin (Cps) 5000 4000 3000 2000 1000 10 20 30 40 50 60 2-Theta - Scale File: DC-DM.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 13 s Y + 25.0 mm - File: PEG4000.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) Y + 50.0 mm - File: CD.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time St Y + 75.0 mm - File: Andro.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 58.970 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Phổ nhiễu xạ tia X HPTR andrographolid bào chế phƣơng pháp đun chảy – dung môi 6000 5000 Lin (Cps) 4000 3000 2000 1000 10 20 30 40 50 60 2-Theta - Scale File: SayphunCD.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: Y + 25.0 mm - File: CD.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time St Y + 50.0 mm - File: Andro.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 58.970 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Phổ nhiễu xạ tia X HPTR andrographolid bào chế phƣơng pháp dung m i [...]... muốn cải thiện độ hòa tan của andrographolid chúng t i tiến hành Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn andrographolid để cải thiện độ hòa tan của viên nén với mục tiêu: 1 Đánh giá ảnh hƣởng của thành phần c ng thức và phƣơng pháp bào chế đến một số đặc t nh hệ phân tán rắn andrographolid 2 Tối ƣu hóa c ng thức bào chế hệ phân tán rắn andrographolid và ứng dụng vào cải thiện độ hòa tan của viên nén 1... năng lƣợng cao hơn nên có khả năng tan tốt hơn dạng tinh thể từ 1,1 - 1000 lần [30], [32] c) Dùng hệ phân tán trong chất mang Trong hệ phân tán rắn độ tan của dƣợc chất khó tan đƣợc cải thiện rõ rệt so với dƣợc chất ban đầu theo nhiều cơ chế nhƣ tạo hỗn hợp eutecti, hệ phân tán rắn, dung dịch rắn [61], [24], [78] Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của hệ phân tán rắn do dƣợc chất ở trạng thái kết... năng hòa tan và thấm tốt, do vậy để nâng cao sinh khả dụng của những hoạt chất khó tan thì vấn đề cải thiện độ tan và độ hòa tan là điều thiết yếu và ngày càng đƣợc quan tâm nghiên cứu nhiều 1.2 Các biện pháp cải thiện độ hòa tan của dƣợc chất trong viên nén Viên nén là dạng thuốc quy ƣớc đƣợc sử dụng phổ biến với nhiều dạng trung gian dùng đƣờng uống chứa dƣợc chất t tan trong nƣớc nhƣ hệ phân tán rắn, ... của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn  Phức hợp giữa dƣợc chất và chất mang  Sự kết hợp của các loại trên 10 1.2.2 Ƣu, nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn a) Ƣu điểm:  Giảm k ch thƣớc tiểu phân dƣợc chất rắn t tan,  Cải thiện t nh thấm m i trƣờng của dƣợc chất rắn t tan,  Tăng độ xốp của khối tiểu phân dƣợc chất rắn,  Dƣợc chất chuyển sang dạng v định hình Do đó HPTR cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan của. .. tạo nên là một trong những lựa chọn hàng đầu để cải tiến độ tan và tốc độ hòa tan của nhiều dƣợc chất trong hơn 50 năm qua 1.2 Hệ phân tán rắn 1.2.1 Khái niệm Hệ phân tán rắn đƣợc nghiên cứu đầu tiên vào năm 1961 bởi Sekiguchi và Obi, đến năm 1971 Chiou và Riegelman định nghĩa: Hệ phân tán rắn là hệ phân tán một hay nhiều dƣợc chất trong chất mang rắn đƣợc chế tạo bằng phƣơng pháp đun chảy, dung m i... ban đầu để chứng minh HPTR có làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dƣợc chất hay không? 1.3 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn andrographolid 1.3.1 Nghiên cứu trong nƣớc Chƣa có nghiên cứu nào 1.3.2 Nghiên cứu ngoài nƣớc Hiện nay, HPTR chứa andrographolid đang đƣợc các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu nhƣ: Qin Ling-hao và cs tiến hành nghiên cứu ảnh hƣởng của HPTR poloxame đến độ tan in vitro của andrographolid... dạng của tiểu phân Tiểu phân có độ phân tán cao, phân bố k ch thƣớc tiểu phân hẹp, độ xốp và tỷ trọng phụ thuộc vào điều kiện phun sấy Arunachalam và cs nghiên cứu hệ phân tán rắn piroxicam với HPMC K100 M bào chế bằng phƣơng pháp phun sấy nhận thấy ở các tỷ lệ piroxicam với chất mang từ 1:1 đến 1:4 đều cải thiện 7 đáng kể kể tốc độ hòa tan của piroxicam so với dƣợc chất ban đầu do k ch thƣớc tiểu phân. .. các kết quả nghiên cứu, lựa chọn HPTR có mức độ và tốc độ hòa tan tốt nhất, đƣợc ứng dụng vào bào chế viên nén a) C ng thức cho một viên nén: Tiến hành bào chế viên AS1 là viên chứa HPTR tƣơng đƣơng với 30 mg hoạt chất, sử dụng thêm các tá dƣợc là Combilac, bột talc, magnesi stearat để hoàn chỉnh c ng thức viên Bên cạnh đó, để có cơ sở đánh giá ảnh hƣởng của HPTR đến mức độ và tốc độ hòa tan andrographolid,... kết quả trung bình f) Đánh giá mức độ và tốc độ hòa tan của andrographolid trong hệ phân tán rắn Mức độ và tốc độ hòa tan của andrographolid nguyên liệu và andrographolid từ HPTR đƣợc xác định bằng phép thử độ hòa tan theo DĐVN IV, thiết bị cánh khuấy với th ng số sau:  Tốc độ cánh khuấy: 100 ± 2 vòng/ phút  Nhiệt độ m i trƣờng hòa tan: 370C ± 0,50C  M i trƣờng hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat... dạng v định hình; giảm k ch thƣớc tiểu phân đến mức độ rất mịn, thậm ch mức độ phân tử, tăng t nh thấm ƣớt nhờ sự có mặt chất mang thân nƣớc và đặc biệt khi hệ phân tán rắn có sử dụng chất diện hoạt Do đó hệ phân tán rắn có thể cải thiện đƣợc độ tan và tốc độ hòa tan của dƣợc chất t tan trong nƣớc [10] d) Tạo phức Dƣợc chất đƣợc tạo phức có thể theo nhiều cơ chế khác nhau nhƣ: tạo liên kết với các