BÔ Y TẾ KỸTHUÂT SAN XUÂT DIF0C PHÂM SÁCH ĐÀO TẠO Dược SỸ ĐẠI □ □ HỌC □ mm •»Jnnnnn r A V J □ □□ Ịí _ □ □ □ □ □ □ □ BÔ Y TÊ KỸ THUẬT SẢN XUẤT Dược PHẨM TẬ P I I I CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT CÁC DẠNG THUỐC SÁCH ĐÀO TẠO DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC Mà SỐ: D.20.Z.09 Chủ biên: PGS.TS TỪ MINH KOÓNG NHÀ XUAT BẢN Y HỌC HÀ NỘI - 2009 CHI ĐẠO BIÊN SOẠN Vụ K hoa học Đào tạo , Bộ Y tê CHỦ BIÊN PGS.TS Từ Minh Koóng NHỮNG NGƯỜI BIÊN SOẠN TS Nguyễn Thanh Hải TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS Nguyễn Thị Thanh Duyên ThS Lê Thị Thu Hoà ThS Nguyễn Thị Trinh Lan ThS Nguyễn Văn Hân THAM GIA TỔ CHỨC BẢN THẢO ThS Phí Văn Thâm TS Nguyễn Mạnh Pha © Bản quyền thuộc Bộ Y tê (Vụ Khoa học Đào tạo) LỜI GIỚI THIỆU Thực sô điêu Luật Giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo Bộ Y tê ban hành chương trình khung đào tạo Dược sĩ Đại học Bộ Y tế tổ chức biên soạn tài liệu dạy - học môn sở, chuyên môn chuyên ngành theo chương trình nhằm bước xây dựng sách chuẩn chuyên môn đê đảm bảo chất lượng đào tạo nhân lực y te Sách kiKỹ th u ậ t s a n x u ấ t d c p h m Tập Iir^ bien soạn dựa theo chương trình cua Trường Đại học Dược Hà Nọi sở chương trình khung phê duyệt Sách nhà giao giàu kinh nghiẹm tâm huyết vói cơng tác đào tạo biên soạn theo phương châm: Kiến thức bản, hệ thong; nọi dung xác, khoa học, cập nhật tien khoa học, kỹ thuật hiẹn đại thực tien Việt Nam Sách ^Kỹ th u ả t sả n x u ấ t d c p h ấ m Tảp Iir^ Hội đồng chuyên môn Thẩm định Sách Tai liệu dạy - học Chuyên ngành Dược SI Đại học Bộ Y tê thẩm định vào năm 2008 Bộ Y tê ban hành làm tài liệu dạy học đạt chuan chuyên môn ngành Y te giai đoạn Trong trình sử dụng, sách phải chỉnh lý, bổ sung cập nhật Bộ Y tê xin chân thành cảm ơn PGS TS Từ Minh Koóng giảng vien Bộ môn Cong nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nọi aa dành nhieu công sức hồn thành cn sách Cảm ơn GS Lê Quang Tồn, GS.TS • し e Quan Nghiệm đọc, phản biẹn đê cn sách hồn chỉnh, kịp thơi phục vụ cho công tác đào tạo nhân lực y te Vì lần dầu xuat ban, chủng toi mong nhạn dược ý kien đóng gop đồng nghiệp, bạn sinh viên độc giả để lần xuất sau hoàn thiện VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TÊ LỜI NĨI ĐẦU Cn giáo trình “Kỹ th u ậ t sản x u â t dược ph ẩm ” biên soạn để giảng dạy cho sinh viên Dược vào học ký 8, xuất lần thứ năm 2001, gồm tập Do yêu cầu chung vê đổi mỏi đào tạo dược sĩ, Bộ môn Công nghiệp Dược biên soạn lại đê xuất giáo trình thành tập, với hai nội dung chính: Sản xuất nguyên liệu làm thuốc Sản xuất dạng thuốc thành phẩm Nội dung thứ hai biên soạn tập 3: uCông nghệ sản xuất dạng thuoc Tập biên soạn tương đốỉ toàn diện, nhằm giúp người học hiểu biết cận kẽ vê yêu cầu kỹ thuật công nghệ để bào chê chê phẩm thuốc qui mô công nghiệp Người học cung cấp kiến thức trình cơng nghệ thiết bị bào chê công nghiệp ：sản xuất nước tinh khiết, lọc, khuấy trộn, làm giảm phân đoạn kích thưóc tiểu phân, tạo hạt, sấy, tiệt khuẩn; công nghệ sản xuất sơ dạng thuốc điển hình; bao bì đóng gói dược phẩm nguyên tắc đê thực hành tôt sản xuất thuôc Với khôi lượng kiến thức đa dạng tống quát công nghiệp bào chê biên soạn tập này, giáo trình khơng đỏi hỏi người học phải thuộc, mà yêu cầu sau đọc tài liệu nắm nguyên lý trình cơng nghệ: Cơng nghệ sản xuất dạng thuốc; lựa chọn bao bì đóng gói thích hợp; ngun tắc tố chức, xây dựng vận hành nhà máy sản xuất dạng thuôc; yêu cầu vê thiết kê xây dựng nhà máy; trang thiet bị cần thiêt thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) So vỏi lần xuất trước, tác giả biên soạn cố gắng chắt lọc kien thức chủ yếu đế cung cấp cho người học, giúp hieu ngành khoa học quan trọng, vừa hấp dẫn vừa mang lại lợi ích kinh tê cao Tuy nhiên với nội dung phong phú, kiến thức thuộc nhieu lĩnh vực khoa học, thơi lượng hạn chê nên không thê trình bày sâu nội dung được, thiếu sót giáo trình Bộ mơn mong nhận góp ý độc giả đế chỉnh sửa cho lần xuất sau Xin chân thành cảm ơn Hà Nội， ngày 01 tháng năm 0 Bộ m ôn C ông n ghiệp Dược T rư ờn g Đại học Dược Hà Nội MỤC LỤC Lời giới thiệu Lời nói đầu Chương Một sơ q trìn h cơng nghệ 11 TS Nguyễn Thanh Hải B ài Kỳ thuât sản xuấ t nước tinh khiết 11 Đặc điểm nước sản xuất thuốc 12 Một sô’ phương pháp tinh lọc nưỏc 12 Kiểm soát chất lượng nước 16 B ài 2: Kỹ thuật loc 17 Lọc dung dịch 17 Lọc khí 20 Một sơ loại vật liệu lọc 21 B ni Kỹ thuảt làm giảm p h ả n đoan kích thước tiểu p h ả n 24 Vai trị u tơ" kích thước tiểu phân công nghệ dược phẩm 24 Các kỹ thuật làm giảm kích thước tiểu phân 25 Dài Kỹ thuật khuấy trộn 32 Khuấy trộn chất lỏng 32 Kỹ thuật trộn chất rắn 35 B i Kỹ thuât tao hat 41 Vai trò tạo hạt sản xuất dược phẩm 41 Các phương pháp tạo hạt 41 B i Kỹ th u ậ t sấy 54 Vai trị q trình sấy sản xuât dược phẩm 54 Kỹ thuật sấy dùng khí khơ 55 Kỹ thuật sấy nhị nhiệt độ cao 55 Kỹ thuật sấý thăng hoa (đông khô) 58 B i Kỹ thuật tiệt k h u ẩ n 60 Giới thiệu 60 Quá trình tiệt khuẩn 60 Đánh giá độ nhiễm khuẩn chê phẩm 70 C hương 2: Kỷ th u ật sản xu ất dạng thuốc 72 B i Kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm 72 TS Nguyễn Thanh Háiy ThS Lê Thị Thu Hồ Giói thiệu 72 Kỹ thuật sản xuất thuôic tiêm 73 B i Kỹ thuật sản xuất thuốc viên tròn 90 ThS Nguyễn Thị Thanh Duyên, ThS Nguyễn Thị Trinh Lan Đại cương 90 Thành phần thuốc viên tròn 91 Kỹ thuật sản xuất thuốc viên tròn 94 Tiêu chuẩn chất lượng 100 Một số ví dụ 102 B i Kỹ thuật sản xuát thuốc viên nén 104 TS Nguyễn Thanh Hải Đại cương 104 Thành phần dạng thuốc viên 105 Các phương pháp sản xuất thuốc viên 108 B ài Kỹ th u ả t bao viên 127 ThS Nguyễn Văn Hân, ThS Nguyễn Thị Thanh Duyên Đại cương 127 Bao đường 128 Bao phim 138 Bao viên máy dập viên 156 Tiêu chuẩn chất lượng viên bao 157 Đóng gói bảo quản nhăn thuốc viên 158 Bai Kỹ thuật sản xuất thuốc viên n a n g 160 ThS Lê Thị Thu Hoà ， ThS Nguyễn Thị Trinh Lan Đại cương 160 Viên nang mểm 161 Sản xuất thuốc viên nang cứng 168 Tiêu chuẩn phương pháp đánh giá viên nang 179 Một số ví dụ thuốc nang 179 B ài Bao bì n g gói dươc p h ẩ m 181 TS Nguyễn Ngọc Chiến, ThS Nguyễn Thị Thanh Duyên Đại cương 181 Nguyên liệu dùng làm bao bì 184 Phụ lục 203 Phụ lục 203 Phụ lục 204 Phụ lục 206 C hư ơng 3: T hực h àn h tô t sản x u â t th u ố c nh ữ ng nguyên tắ c hản tro n g sản x u â t dược phẩm 211 ThS Nguyễn Thị Trinh Lan Giới thiệu 211 Các nội dung hướng dẩn thực hành tôt sản xuât thuốc 212 CHƯƠNG MỘT SỐ QUÁ TRÌNH CƠNG NGHỆ BÁN B ài KỶ THUẬT SẢN XUẤT NƯỚC TINH KHIẾT MỤC TIÊU Trình bày loại, đặc điểm vai trò nước sử dụng sản xuất thuốc Trình bày phương pháp thiet bị đ ể sản xuất nước dùng sản xuất thuốc Trình bày tiêu chuẩn phương pháp đánh giá chất lượng nước dùng sản xuất thuốc Nước loại nguyên liệu dùng nhiều sản xuất thuốc, Dược điển nêu hai loại nước sử dụng là: - Nưỏc tinh khiết 一 Nưóc dùng pha tiêm Hai loại nước khác chủ yếu vê tieu chuan tinh khiet sinh học, nưốc dùng pha tiem ngoai tieu chuan tinh khiet hóa học cịn phải đạt tiêu chuẩn tinh khiet sinh học Ngoài nước uong dân dụng cần quan tâm, thực te dùng đế uô"ng thuốc pha dạng thuốc bột, hỗn dịch dùng uong Nưóc tinh khiet sản xuát từ nước sinh hoạt bàng phương pháp thích hợp, chủ yeu phương pháp lọc trao aoilon Phương pháp để sản xuất nước dùng pha tiêm cất nưóc, thường c a t hai lần Dược đien Mỹ cho phép dùng nưốc lọc thẩm thau ngược nhieu gia] đoạn cho mục tieu pha tiem 11 ĐẶC ĐIẾM CỦA NƯỚC TRONG SẢN XUÂT THUỐC Nưỏc loại nguyên liệu sản xuất thuốc, nhien khác nguyên liệu sản xuất thành lô mẻ khác, sản xuất nước dùng sản xuất thuốc, đặc biệt đê pha chê thuốc tiêm có sơ" đặc điếm ： - Nước khơng sản xuất thành lơ mẻ riêng thê khơng lấy mầu đê phân tích riêng cho lô mẻ loại nguyên liệu khác 一 Ngay có kết phân tích mẫu nước, mẫu khơng cịn đạt tieu chuan Vì phải kiểm tra đặn chất lượng cửa nưỏc đề khẳng định chắn nưóc sản xuất đạt chất lượng định Sau cat, nước cát pha tiem không nên bao quản giơ nhiẹt độ phọng, thời gian bảo quản lâu phai bao quản bình kín chong bụi sinh vật, trì nhiẹt độ nưỏc > 80°c Mặc dù nước cất có độ tinh khiết cao có hai loại tạp mức vi lượng có ảnh hưởng nhieu đen độ ổn định dược chat là: - Oxy hồ tan: nhiệt độ phịng khoảng ml oxy / lit nưỏc, nồng độ oxy hòa tan nước tuân theo định luật Henry Sự phụ thuộc oxy nưóc vào áp suất riêng phần, tuân theo phương trình: c = k.p đó: c nong độ dung dịch hoà tan p áp suất riêng phần khí hồ tan bể mặt dung dịch k hệ số tỷ lệ Đẽ loại oxy hịa tan nước, phvíơng pháp thvíờng áp dụng sán xuất thuoc tiem sục khí nitơ vào nưỏc nạp khí nitơ vào ong với thuoc - Tạp kim loại nặng: Kim loại nặng nưỏc xúc tác làm đẩy nhanh phân huy thuôc Đe loại bỏ tác dụng bát lợi loại tạp này, phương pháp sản xuất nưóc (ca thùng chưa) ngày cai tien, hoàn chỉnh đê giảm tối đa lượng tạp kim loại nặng nưóc, m ặt khác can thiet kê công thưc thuoc tiêm phù hợp đê loại bỏ tác động bat lơi MỘT SỐ PHƯƠNG PH Á P TINH LỌC NƯỚC 2.1 Nưởc sinh h o ạt Từ nguồn nước khác nhau, nước xử lý (bang phương pháp lọc, đánh phèn, xử lý hóa chất ) để đạt tiêu chuẩn nưóc sinh hoạt (ví dụ tieu chuẩn nưỏc uong chấp nhận mức cho phép có thê tìm thấy 500 vi sinh vật ml) Đe sử dụng sản xuất thuốc, nước cần xử lý ae đạt tieu chuan phù hợp 12 Các phịng nên bơ trí theo thử tự logic công việc nhàm tránh phải vận chuyển bán thành phẩm cách vô lý Một vấn đê lỏn cần quan tâm sản xuất dược phẩm tránh nhiễm bẩn sản phẩm thc, nhiễm bẩn nguyên nhân khác nhau: + Do tiểu phân bav bụi + Do vi sinh vật + Do thuôc khác (được gọi nniem chéo) - Tránh nguy nhiễm bụi bẩn: Nhà xưởng cần thiết kê để giảm thiểu nguy nhiễm bẩn: Dễ dàng vệ sinh, khép kín cung cấp lượng khơng khí tuần hồn thích hợp + Tương, sàn trần nên nhẵn đường ông hệ thông phụ trợ nên thiết kế, bọc bảo vệ cho vệ sinh cách thuận lợi tránh nhiễm bấn + Hệ thơng điều hồ khơng khí nên có màng lọc đê loại bỏ tiểu phân vi sinh vật không khí - Tránh nguy nhiễm khuẩn: + Cần vệ sinh nhà xưởng đế tránh nguy nhiễm khuẩn nhà xưởng + Cần ý đến khả nhiễm khuẩn từ mơi trường bên ngồi + Khơng khí cấp cho phòng cần lọc đê loại bỏ bụi vi sinh vật (dùng màng lọc HEPA - High Efficiency Particulate Air - filters) + Đe tránh đột nhập khơng khí chưa lọc vào phịng, phịng nên đóng kín (ví dụ khơng mở lùa cửa số) - Tranh nguy nhiễm chéo: + Sự nhiễm chéo cần tránh vỏi sản phẩm, thuốc có hoạt tính cao cần phải ý + Một sô thuôc cần ý đặc biệt trình sản xuất như： Hormon, estrogen; thuốc chơng ung thư (rất độc hại); nhóm beta lactam Các thuôc nhạy cảm tác dụng chúng phụ thuộc vào nồng độ, trí lượng nhỏ gây tác dụng phụ nghiêm trọng + Đê tránh nguy nhiềm chéo cần phải cách ly sản phẩm khác phòng khác nhau, tốt phải sản xuất nhà khác Một điều cần ưý khu vực sản xuất phải cấp khí hệ thông riêng， sản xuất thiết bị riêng Đê tránh bay bụi từ buồng sang buồng khác xương sản xuất 214 dạng thuôc rán, áp suất khơng khí khu vực sản xuất cần thấp (10 15 Pa) so với phòng liền kề, vối nhà xưởng sản xuất thc vơ khuẩn, áp suất phòng cần cao so với mơi trường ngồi •Ngồi đê hạn chê yếu tô môi trường ảnh hưởng đến chất lượng thuốc (nhiệt độ; độ ẩm; ánh sáng) cần sử dụng hệ thống điều hồ khơng khí Tóm lại vấn đê sau cần tiến hành đánh giá vối tất nhà xương, khu vực báo quản, phịng sản xuất phịng thí nghiệm: + Vị trí phù hợp đê tránh nhiễm bẩn từ mơi trường + Đủ rộng đế lắp đặt, thay thê thiết bị xử lý nguyên phụ liệu + Tách riêng hoạt động có thê gây nhiễm chéo sản phẩm + Sàn nhà, tường trần cần thuận lợi đế vệ sinh (sử dụng vật liệu trơ bê mặt nhẵn) + Cơng nước phù hợp khơng có rãnh hở + uần hồn khơng khí phù hợp, khơng khí cấp vào phịng lọc + Hệ thơng điều hồ phù hợp Các điều kiện phịng phải thích hợp với loại công việc tiến hành sản phẩm sản xuất Vì thê khu vực có thê đòi hỏi điểu kiện đặc biệt khác Một sô khu vực đặc biệt là: 2.2.1 K hu vực bảo q u ả n cá c n gu y ên liêu thô c c n g u y ên liêu d ó n g gói 一 Được bó trí đe đạt hiẹu q tách riêng theo thứ tự loại nguyên liẹu khác cho phép luân chuyến nguyên vật nẹu theo nguyên tác: First in first out Phòng biệt trữ cho hàng hố (như phịng bảo quản an tồn) cho ngun liệu khơng sử dụng trưóc phép phòng kiểm tra chất lượng (thường dán nhãn đặc biẹt ae phân biẹt) Các khu vực can cô lập cho nhu cau biẹt chư đặc biệt ： a) Các chất sản phẩm cần bảo quản nhiệt độ thấp (bảo quản lạnh - 8°C) b) Các chat độc hoạt tính cao chất sán phẩm nguy hiem; chất gây nghiện c) Các chất có nguy cháy nổ d) Các chất bị loại bỏ thu hồi 2 C án cấ p p h t - Cân nên tien hành phịng lập đế tránh nhiem chéo Nếu cần thiẻt phịng nên aieu hồ nhiẹt độ (đọ am tương aoi thap) 215 2.2.3 K hu vực sản xu ấ t Liên với khu vực sản xuất cần có phịng thay thê lắp đặt bơ trí với tiện nghi liên quan đến loại công việc cần tiên hành - Cạnh phòng sản xuất phải có sẵn phịng vệ sinh rửa dụng cụ vệ sinh cần - Trong phịng sản xuất thc nước phải lắp đật hệ thong cơng phù hợp - Trong khu vực sản xuất thuôc viên nên phân thành phòng riêng biệt, xáp xêp theo thứ tự trật tụ thao tác - Từ khu vực sấy trỏ đi, đọ am tương đôi nên đồng ôn định Phần lớn độ am tương đôl 60% phù hợp, vỏi khu vực sản xuất viên sủi bọt cần phải nhỏ 30% - Trong phịng sản xuất thc viên nang độ ẩm tương đơi khơng khí nên sơ (40% nhỏ hơn) Khi nhieu bụi phát q trình sản xuất, phịng nên cung cấp hệ thông tách hụi chung cục theọ - Đê sản xuất thuốc vô khuẩn đo đạc đặc biệc yêu cầu, phần lớn hưỏng dẫn GMP có riêng chương loại (trừ WHO) 2.4 K h u vực d ó n g gói Giai đoạn q trình sản xuất giai đoạn có nhiều nguy nhầm lẫn thuốc ngun liệu đóng gói Vì vị trí theo trật tự thiet bị sơ đồ đưòng nguyên liệu sản phẩm yếu tô ban cần đươc thê hiên chi tiết Điều kiện môi trường xử lý không khí phụ thuộc vào sản phẩm sản xuất 2.3 T h iết bị Với yếu tô thiết bị cần đặc biệt ý tới vấn đê ： - Thiết kê câu trúc - Sụ láp đặt vị trí - Vệ sinh bảo trì + Thiết kẻ cấu trúc: Thiết kê cấu trúc thiết bị cần đảm bảo đế nguyên liệu chê tạo thiêt bị không gây tác hại tỏi sản phẩm thuôc Thiết bị không tác động vào thuôc vê mặt hố học; khơng sinh tiêu phân mài mịn; khơng hấp thụ thành phần từ thuôc Thép không gỉ thường lựa chọn đê chê tạo thiết bị chúng có giá cao Các ông nôi chất dẻo nên chê tạo 216 teflon silicon Các nguy gây nhiễm bẩn từ máy nhiễm bẩn chất làm lạnh chất bôi trơn (từ trục máy, từ ông dẫn ) cần ý đẻ phòng Các màng lọc có the nhả sợi chúng có thê hấp thụ hoạt chất Khi sử dụng nguyên liệu dễ cháy sản xuất, thiết bị nên gắn Ị)hận chơng nơ tĩnh điện + Vị trí láp đặt: Vị trí láp đặt có vai trị quan trọng đê tránh nguy gây nhiễm chéo nhám lãn nguyên liệu, tắc nghẽn dây truyền sản xuất Mỗi chi tiết thiết bị nên đánh dấu đê theo dõi quản lý hồ sơ lô sản phẩm + Vệ sinh bảo trì: Được tiên hành lịch trình qui trình cụ thể Vệ sinh báo trì cần tính toán từ khâu láp đặt cho dễ dàng dề tiếp cận tới phần máy quan trọng hệ thông ông dẫn 2.4 Vệ sinh Đây vấn đê có tính chất bao qt đê cập đến nhiều nguồn có nguy làm nhiễm bấn sả n phẩm Các yếu tô" sau cần xem xét tìm hiếu vê hưống dẫn vê vệ sinh: 一 Vệ sinh cá nhân - Vệ sinh nhà xương 一 Vệ sinh thiết bị 一 し ac nguyên liệu bao bì sủ dụng sản xuất Vẻ s in h cá n h n Vệ sinh cá nhân tơt điều kiện chủ yếu, thê khu vực làm việc cầc phai thiet kê san khu tám rửa phù hợp loi vào Khi vào khu vực tám rửa, cá nhan phai qua phịng thay quan áo bao hộ thích hợp Quan áo bảo hộ đặc biẹt gom mù găng tay cho khơng có tiep xúc trực tiep tay V Ơ I hoạt chat thuoc sản phấm Chỉ người có sức khoẻ tơ"t mối phép làm việc, người lao động bị ơm có thê gây tác dụng bất lợi cho chất lượng sản phẩm Khi có nghi ngị vê tình trạng sức khoẻ nên làm việc khu vực khơng tiếp xúc với sản phâm hớ (ví dụ giai đoạn đóng gói dán nhãn) So làm viẹc phịng nên mức thap có the, người có trách nhiệm vào Những cán phải di chuyên từ phòng sang phòng (kiem sốt vien phịng Kiem tra chất lượng), có the ngun nhân gây nhiem chéo Vì thê trước vào phòng khác họ 217 nên thay đối quần áo bảo hộ, điêu cần thiêt thực tê vởi khu vực sản xuất tồn trữ nguyên liệu nhạy cảm độc Cũng cần phải nhấn mạnh hút thuốc, ăn uông, phải cấm khu vực sản xuất Vệ s in h n h x n g 一 一 Nhà xưởng thiết kê từ đầu đê chúng làm vệ sinh cần tiệt khuẩn cách thuận lợi Quá trình vệ sinh cần phai tuân theo chương trình qui trình thơng Kê hoạch phương pháp vệ sinh cần miêu tả chi tiêt tai liẹu tác - Trong trường hợp cần tiệt khuẩn cần dùng xen kẽ chất sát khuân khác (ví dụ fenol, amonium bậc 4, formalin) 一 Phòng thay quần áo, phòng tắm rửa phòng vệ sinh phải liền với khu vực làm việc Vê s in h thiết bị - Vệ sinh bao trì thiet bị can tien hành theo chương trình qui trình soạn thảo nêu rõ tần suat phương pháp áp dụng cho moi loại thiet bị 一 Các thiết bị hệ thông đường ống nên láp đặt đế chúng làm vệ sinh bảo trì thuận lợi 4.4 Vệ s in h n g u y ên liẹu bao bì 一 Đây có thê nguồn nhiem bắn nham lẫn dễ thay neu khơng có qui trình vệ sinh thích hợp 一 Các nguy nhiễm khuân lỏn thứdng dơ oáe liguyêlì ilhân bao bì gỗ, chèn, đệm, lót, vận liệu nên tháo bo trước nguyên liệu đưa vào phòng sản xuat - Phương pháp tô»t nguyên liệu chuyến qua khu thùng chứa có thê làm bên ngoai tháo bo VỊÍC N guyên lieu ban dầu - Danh mục nguyên liẹu cân liệt kê mieu ta tóm tắt tieu 一 一 218 Nhà cung cấp nên lựa chọn cẩn thận, uy tín họ yêu tố quan trọng de đánh gia chat lượng cua sản phẩm Nguyên liệu cần lấy mẫu với so iượng thích hợp Kêt phân tích, trình bày trên, phần thơng tin đánh giá chất lượng lơ san pham Khi nhận nguyên liệu cần kiêm tra, ghi nhận nhãn hư hỏng có Mỗi đơn vị đóng gói ghi nhãn đầy đủ, thê có thê coi lơ đơn Chúng cần ghi nhãn biệt trữ, sau lấy mẫu kiểm tra chất lượng ^so lượng mẫu có thùng y[n trường hợp s〇x đơn vị nhieu trường hợp số đơn vị nhieu), cần ghi nhãn cụ thề thùng lấy mẫu Sau kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn đă soạn thảo đạt yêu cầu nguyên liệu phép sử dụng Phòng kiêm tra chất lượng dán nhãn cho phép sử dụng thùng chứa Nguyên liệu bị loại bỏ cần ghi nhãn rõ ràng và bảo quản riêng, chúng nên huỷ bỏ trả lại dưối giám sát cúa phòng QC thời gian sốm Các nguyên liệu ban đầu cần bảo quản theo yêu cầu chúng (ví dụ nhiệt độ thấp bảo quản tránh âm), c ầ n đặc biệt ý trình dán nhãn có thê xảy lẫn lộn dễ dàng hậu có thê nguv hiẻm: Các thuốc bị dán nhãn nhầm Việc cấp phát nguyên liệu ban đầu nên tiến hành người có thẩm định, theo qui trình thống Trong trình cần ý đến sô công việc ：S3 lượng, thùng chứa dán nhăn thích hợp (có đủ thơng tin cho người sử dụng: Tên, số lô nguyên liệu tên thuôc dự định đê sản xuất) Cả lượng tồn kho lại lượng cung cấp nên ghi nhận đê biet lượng tồn kho thời điểm Tất nguyên liệu nên cấp phát theo nguyên tắc first in first out, nhung có thê có sơ chất bảo quản thời gian dài (do vững) nên dược đưa vào khu biệt trữ phân tích lại Vì thê thịi gian báo quản tơi đa chấp nhận nên nêu tiêu chuẩn 2.8 Qui t r ì nh sẩn x u â t Khi tìm hiểu hướng dẫn GMP qui trình sản xuất, có hai vấn đề lớn cần ý là: 一 Xâv dựng qui trình sản xuất giai đoạn nghiên cứu phát triển - Tuán thủ qui trình giai đoạn sản xuất Như có hai khía cạnh mặt chất lượng chất lượng thiết kê qui trình chất lượng tuân thủ giai đoạn thực hiẹn sản xuất theo qui trình Chất lượng thiet kê qui trình phai có đầy au qui trình xây dựng hoàn chỉnh; Chất lượng tuân thủ giai đoạn thực sản xuất theo qui trình: - Sự tuân theo xác qui trình sản xuất - Co kê hoạch ghi chép so hẹu quan trọng sai lệch neu có 219 * Xây dựng qui trình: Qui trình sản xuất xây dựng tơt sỏ kích thước lơ thực tê, khơng cần tính tốn tiếp theo, ngun nhân có thê gây sai lầm Cơng thức qui trình ban đầu gọi cơng thức gốc, cán quản lý sản xuất quản lý kiêm nghiệm duyệt Trước thực hiện, qui trình phải phê chuẩn Qui trình sử dụng hàng ngày, thê đám báo lơ sán xuất có chất lượng Khi có thay đối ảnh hưởng dến chất lượng sản phẩm ci qui trình cần phải phê chuẩn lại Các sô liệu ghi chép kết rác thao tác sản xuất cần thiết đê đánh giá tính phù hợp qui trình sản xuất Các hướng dẫn lình vực là: - Tính phù hợp qui trình phụ thuộc chuyên gia, nhà quản lý phận sản xuất, phận quản lý chất lượng, đòi hỏi thực hướng dẫn nêu qui trình gốc - Quá trình sản xuất phải thực bơi người khoẻ mạnh đào tạo đầy đủ vê thao tác liên quan tuân theo nguyên tác 一 Trước tien hành sán xuất, phải kiên tra điểu kiẹn đế đảm báo thiết bị vệ sinh (và tiệt khuẩn cần) khơng có ngun liệu (thiết bị) tài liệu khác loại cần cho qui trình - Cán dán nhãn thiet bị, thùng chứa đê phân biẹt sản phẩm sản xuất nguyên liệu sử dụng Khơìig san xuất đồng thơi §án phẩm khác loại phòng, trừ trường hợp cách ly thích hợp Các sán pham nhạy cảm nguy hiem cần phai sản xuất khu vực neng biệt — Cần có quần áo bảo hộ phù hợp với đặc điểm công việc 一 Cần ghi nhật ký cơng việc điều giúp người làm có ý thức công viẹc mà họ làm, làm làm phương tiẹn cho kiem soát vien, kiem nghiệm vien đánh gia tuan thủ qui trình cách thuận tiẹn Hơn nưa việc cần thiết để có hồ sơ hồn chỉnh q trình sản xuất lơ, đế tra cứu, tra lại sau Vì việc giữ ghi chép có thê dễ dàng trở thành thao tác tự động, kiem sốt vien ln có họi xem lại xem qui trình có tien hành thích hợp bơi thực hiẹn hay khơng 一 Các thong so quan trọng bắt buộc ghi lại (khuyên khích ghi lại cách tự động) sơ trường hợp, ví dụ nhiẹt độ áp suat nồi hấp nhiệt độ thiết bị chứa nguyên liệu nhạy cảm nhiệt 220 - Sô lượng thực cần phải ghi chép giai đoạn sản xuất đế so sánh với sô lượng lý thuyết bước qui trình thao tác gơc Vì thê thiếu hụt bất thường phát sớm Mọi chênh lệch phải chấp thuận cán quản lý sản xuất nên thê hồ sơ lô 2.7 Sán x ưâ t th u ô c vô khuân Trong hướng dẫn WHO khơng có chương riêng vê sản phẩm vơ khn, có số chun luận ngán phần chung vê trình sản xuất Trong hướng dẫn khác đêu có chương riêng vê sản xuất thuốc vô khuẩn điểu dường cần thiết sản xuất thuốc vơ khuẩn có vấn đề đặc biệt, cần phép đo đạc đặc biệt ý đặc biệt Sản xuất thuôc vô khuấn cần ý nhiều đến kỹ năng, vào huấn luyện thái độ người cần dự phòng đặc biệt Chương nhấn mạnh đến khía cạnh nhà xưởng, điều kiện làm việc cần chặt chẽ đê đám bảo tính vơ khuẩn sản phẩm Các thc vơ khuẩn có thê chia làm hai loại: 一 Các sán phẩm dược tiệt khuẩn bao bì kết thúc 一 Các sán pham sán xuat aieu kiẹn vô trùng (do chúng không chiu phương pháp tiẹt khuân thông thường) Như cần phân biệt phịng phịng vơ trùng: Phịng phòng sử dụng đế sản xuất sản phẩm tiệt khuẩn sau cịn phịng vơ trùng thường đế sản xuất thc vơ trùng sau không cần tiệt khuân Khác biệt hai loại phịng chất lượng khơng khí, thường giới hạn sơ tiểu phân nhiều cho phép có m5khơng khí (hoặc feet khơi) Sự xác định xác sơ lượng tiểu phản tiến hành cách sử dụng thiết bị phức tạp, tất nhiên trở ngại lớn Trên thực tê giỏi hạn vói cấp phịng vơ khuẩn chặt chẽ nhieu s o VƠI cap phòng Đê đánh gia mức độ vơ khuẩn phịng thường sử dụng phep thử đơn gian có kha tien hành cách đận Ví dụ kiem tra nhiem ban be mặt cách sử dụng mau gạc lau, chat lượng khơng khí có the kiem sốt cách đặt đĩa Petri chứa moi trường nuoi cấy khoảng thơi gian nhat định Phương pháp hoàn chỉnh thử nghiẹm mô phỏng, sủ dụng sỏ lượng thích hợp đơn vị sản pham nạp canh thang aieu kiẹn làm viẹc bình thường Cac đơn vị sau ủ kiem tra vô trùng Yêu cau chung VƠI sản pham vô trùng khơng có nhieu so triệu đơn vị bị nhiem khuẩn, nhien đóng canh thang tỷ lệ nhiễm khuẩn cực đại phép vào khoảng 1000 221 c ả với phịng phịng vơ khuẩn khơng khí cần phải dược lọc qua màng lọc giữ vi trùng, thường sử dụng màng lọc HEPA (High Efficiency Particulate Air filter) khác nhau, loại có hiệu suất lọc cao loại có khả giữ 9,997% tiểu phân Một sô yếu tô phải thực sản xuất sản phẩm vô trùng là: 一 一 Cá nhân tham gia nên chọn lọc có sức khoẻ tơ"t Khi vào phịng phịng vơ trùng cần thay đồ mặc quần áo bảo hộ đặc biẹt gồm ca mủ giav So lượng nên mức nhat có the 一 Quần áo bảo hộ cần phải tiệt khuẩn chế tạo từ vật liệu không phát bụi - Không đeo ao trang sức đồng hồ 一 Khu vực sản xuất thuốc vô khuẩn nên cách biệt vối khu vực khác, uac trình thao tác cần tách biệt vối nhau: Chuan bị thành phần, pha chê dung dịch, lọc, đóng ong, tiệt khuẩn Các bề mặt tường, sàn nhà trần cần phải nhẵn, dễ dàng vệ sinh tiẹt khuẩn 一 Các tranh viẹc bơ trí cơng nước bồn nưóc khu vực, nêu khơng tránh phai thièt ke để vệ sinh thuận lợi 一 Các phịng vơ trùng nên cap không ap suat dương lọc qua màng lọc tương ứng V Ơ I yêu cau cua phịng, áp suat khong khí cần trì cao (10 15 Pa) so với bên Phần lớn chê phẩm vô trùng dung dịch nước phương pháp chọn đế tiệt khuẩn hấp 15 20 phút Nếu nhiệt độ tiệt khuan can thấp lý độ tm thơi gian can dai Qua trinh tiẹt khuẩn thuận lợi mức nhiễm khuẩn ban đầu thấp Vì thê vấn đề bán sản xuất thuoc vô khuẩn là: mơi trưịng làm viẹc tot nhát có the; nguyên liẹu sứ dụng có độ nhiem khuân thap co the thiet bị cần (ỉược tiệt khuẩn 121°c Thời gian chờ trước tiệt khuẩn nên ngắn để giảm thiếu nguy tăng sinh vi sinh vật Vì thê dung dịch sau pha che nên lọc qua màng lọc vi khuấn trước đóng sau đóng cần tiẹt khuan , Đê tránh ngu>^ nhầm lan sản pham tiẹt khuan sán phẩm chưa tiệt khuẩn nên sử dụng nồi hấp hai cửa Tiệt khuẩn nhiệt khô sử dụng cho dụng cụ bao bì thuỷ tinh, phương pháp sử dụng đê tiẹt khuan dung dịch aau, thường nhiệt độ yêu cầu 170°c 999 Các bao bì chất déo dụng cụ có thê tiệt khuẩn tia xạ Tuy nhiên phương pháp phải thực bơi chuyên gia tơ chức có giấy phép Tiệt khuẩn khí (ethylen oxyd) phương pháp khác áp dụng cho bao bì chất dẻo địi hỏi điều kiện đặc biệt có giấy phép có liên quan Tuy nhiên phương pháp trở nên lạc hậu vấn đê dư lượng khí độc cịn lại sản phẩm phân huỷ khó loại bỏ Lọc khơng phải phương pháp tiệt khuẩn nghĩa cần loạt điều kiện vô trùng khác đế tránh nhiễm khuẩn Tuy nhiên cách đê sản xuất dung dịch vô trùng chất khơng bên với nhiệt 2.8 Đóng gói dán nh ản Trong so hướng dẫn (ví dụ GMP WHO), đóng gói dán níian qui định thành chương riêng, sỏ hướng dẫn lại coi giai đoạn sản xuất Trong thực tê điều phụ thuộc vào dạng thuốc phân liêu vào cách phân biệt Nạp thuôc vào ông vô trùng chắn phải giai đoạn trình sản xuất, dán nhãn có thê tiên hành nơi khác Các siro thc có thê dán nhãn đóng gói vào hộp dây chuyên sản xuất sau nạp thuốc vào lọ Đóng gói viên nén viên nang vào chai vỉ tiến hành dây chuyền sản xuất cần điêu kiện làm việc riêng, cần giai đoạn bảo quản trung gian bán thành phẩm khu vực biệt trữ Một sô qui định chung cần ý: Cấp phát nguyên liệu đóng gói nhãn vừa đủ với sơ lượng sản phẩm để có thê kiem sốt, có thê ngăn chặn phát đóng gói dán nhãn nhầm Lượng nhăn thừa lô cần huỷ bỏ để tránh nhầm lẫn - Trước thực hoạt động đóng gói dán nhãn cần tra dây truyển sản xuất đê đảm bảo khơng cịn tồn dư nhăn, thùng carton sản phẩm khác loại Quá trình gọi làm dây chuyển sản xuất, điều bản, cần ghi lại hồ sơ lô hồ sơ đóng goi 一 Các sản phẩm có hình thức tương tự khơng tiên hành đồng thịi phịng, trừ có tách biẹt thích hợp giửa dây truyền Kiem soát sản xuất cần tien hành ghi chep tuân theo qui trình viet san 一 Các mẫu ngun liệu đóng gói cần lưu lại hồ sơ đóng gói sản pham 223 2,9 Hệ th ô n g kiềm tr a c h â t lượng Nhiệm vụ phòng kiểm tra chất lượng đảm bảo có sản phẩm đạt chất lượng mối xuất xưởng Đê hồn thành nhiệm vụ phịng kiêm tra chất lượng liên quan đến loạt hoạt động khác nhau, có liên hệ mật thiết với phòng sản xuất ： 一 Ban hành ký duyệt tiêu chuẩn hướng dẫn thực - Cùng phân xương sản xuất kiem tra tuân thủ viẹc thực hiẹn hướng dẫn - Quvết định sử dụng nguyên liệu ký xuất kho sản phẩm cuốỉ Các công viẹc giai thích chi tiet sau: a Ban hành ny duyệt tieu chuản hướng dẫn thực hiẹn: Chất lượng nguyên nẹu ban đầu sản pham CUOI can thê tiêu chuẩn (chẳng hạn chuyên luận dược aien) Đê chứng minh phù hợp chất thuốc với tiêu chuẩn, qui trình cụ the cần xây dựng ae lảy mẫu từ lô sản phẩm đế thực hiẹn phân tích Các qui trình can phai qui định trình bao quản cho cảc nguyên liẹu đầu vào, sản pham trung gian sản pham kết thúc, tien hành nghiên cứu vê độ ổn định san phẩm; hạn sử dụng sản pham cần thê hiẹn tiêu chuẩn nguyên liệu sản phẩm Kiem soát q trình sản xuất đóng vai trị quan trọng ae quyêt định chất lượng sản phẩm, nên cần có qui trình cụ the cho cơng viẹc b C ùng VƠI cá nhăn có trách nhiẹm san xuất, đieu kiện làm viẹc nên kiem soát chặt chẽ can có biẹn pháp bát buộc tn thủ qui trình làm việc c Phịng quản Ly chat lượng cần có phịng thí nghiẹm trang bị du de có thê đánh gia nguyên liệu, mẫu bán thành phẩm sản phẩm kêt thúc theo tieu chuẩn Đay nhiệm vụ quản ỉý chat lượng, đê định cho phép sử dụng nguyên liệu quyêt định xuất kho sản phẩm CUOI Phịng thí nghiệm phai trang bị đầy đủ, nhân vien phai đào tạo tơ"t, có kinh nhiệm Bên cạnh thử nghiệm cần thiết vật lý hoá học, thử nghiệm vi sinh vật quan trọng Đó vấn đề cơng tác kiểm sốt môi trương để thử nghiệm tinh khiết vi sinh vật cho nguyên liệu ban đầu sản phẩm kết thúc Trong phần lớn dược điên 、 đểu có u cầu vể giỏi hạn tổng sơ vi sinh vật sơng đếm (và khơng có so vi sinh vật đặc biẹt khác - salmonella ché pnam uong khơng có pseudomonas aeruginosa thuoc kem mơj g ml sản phẩm Các thử nghiệm phát enterobacteria có 994 giá trị để chứng minh sản phẩm sản xuất điều kiện vệ sinh thích hợp Nêu phịng thí nghiệm đơn vị khơng đủ điều kiện cần thiết để tiến hành thử nghiệm theo u cầu có thê ký hợp đồng gửi mẫu đến phán tích phịng thí nghiệm khác, nhà sản xuất phải chịu trách nhiệm vê chất lượng sản phấm 2.10 Hổ sơ Các hệ thơng đảm bảo chất lượng u cầu có tài liệu tất thông tin liên quan đến sản xuất, đóng gói kiêm tra chat lượng Các thông tin cần đê ghi chép hồ sơ lô sản phẩm giảm nguy rihầm lẫn thông tin miệng Các hồ sơ làm việc thiểu gồm: Các tiêu chuẩn tất nguyên liệu, vật liệu đóng gói sản phẩm trung gian Các yêu cầu đặc biệt vê điều kiện bảo quản, độ ổn định, sử dụng Các qui trình hưóng dẫn thực hiện: + Có đủ hồ sơ tài liệu cho tất trình sản xuất đóng gói, tốt cho qui mơ lơ, thê khơng cần tính tốn (cơng thức gơc) + Cho tất qui trình thử nghiệm ve hoá lý, sinh học ト Cho tất thao tác không liên quan đến sản phẩm vệ sinh uẹt khuan, bảo trì thiet bị, kiem soát đieu kiẹn làm việc, sử dụng quần áo bảo hộ - Các hồ sơ ghi chép: + Cac ghi chép ve lô san xuat + Cac ghi chép ve đóng gói lơ + Cac ghi chép ve thử nghiẹm, bao gồm ca sô nẹu chép lại + し ac ghi chép ve q trình khơng lien quan aen sản pham Trong tất hướng dẫn GMP chi tiết có đề cập đến vấn đề ：biên soạn, phê chuẩn, bố xung tài liệu làm việc Một đieu quan trọng ho sơ tài liệu tính phù hợp vỏi thực tế Với bước sản xuất sô lượng lý thuyết cần thê qui trình so sánh VƠI so lượng thực tế, sai lệch xảy phai có thê phát hiẹn Nên so sánh đêu đặn so lượng chat lượng lô V Ơ I lô trước thê giam chất lượng giưa lơ củng có the phát 225 1 Tự t nh t r a Tự tra đặn cần thiết đê đánh giá khuyên khích thực công việc theo hướng dẫn GMP hành Cơng việc có thê chun gia độc lập từ phận khác nhà máy tiến hành, đê có hiệu cơng việc cao, tố sản xuất cần gắn hoạt động tự tra với công việc hàng ngày Tài liệu dọc th êm Bộ Y Tế, Cục quản lý Dược Việt Nam, 2004, Hướng dẫn thực hành tôt sản xuất thuốc theo khuyên cáo tổ chức y tê Thê giỏi Cao Minh Quang, Đặng Văn Giáp, 2000, Thực hành sản xuất thuôc tôt ASEAN GMP Tự LƯỢNG GIÁ Trình bày vai trị thực GMP với việc đảm bảo chất lượng thuốc? Trình bày yếu tơ người hưống dẫn GMP? Trình bày nguyên tác vê nhà xưởng, thiết bị hướng dẫn GMP? Trình bày yêu cầu vê vệ sinh hưỏng dẫn GMP? Trình bày yếu cầu vê nguyên liệu ban đầu, qui trình sản xuất, sản xuất thuốc vơ khuẩn, đóng gói dán nhãn hướng dẫn GMP? Trình bày yêu cầu vê hệ thông kiểm tra chất lượng, hồ sơ tài liệu vê công tác tự tra hướng dẫn GMP? 226 NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC KỸ THUẬT SẢN XUẤT Dược PHẨM Tập Chịu trách nhiệm xuất HOÀNG TRỌNG QUANG Biên tập: BS TỒ ĐÌNH Q UỲ Sửd in: T ĐÌN H QUỲ Trinh bày bìa: CHU HÙNG Kt vi tinh: BÙI HUỆ CHI In 1000 cuốn, khổ 19 X 27cm Xưởng in Nhà xuất Y học Giấy phép xuất số: 33 - 2008/CXB/60 - 175/YH In xong nộp lưu chiểu quý I năm 2009•