Nghiên cứu đồng trùng hợp metacrylic axitmetyl metacrylat thử nghiệm ứng dụng Nguyễn Trung Đức Trường Đại học Khoa học tự nhiên Luận văn ThS ngành: Hóa hữu cơ; Mã số: 60 44 27 Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thanh Tùng Năm bảo vệ: 2013 Abstract Nghiên cứu ứng dụng polyme dùng tá dược; trùng hợp gốc tự phương pháp trùng hợp đồng trùng hợp; yếu tố ảnh hưởng đến trình đồng trùng hợp; đồng trùng hợp axit metacrylic metyl metacrylat Trình bày thực nghiệm; Tìm hiểu kết thực nghiệm: yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất trình phản ứng; nghiên cứu xác định số đồng trùng hợp r1,r2; xác định khối lượng phân tử copolyme MAA-MMA phương pháp sắc ký thẩm thấu gel (GPC) Keywords Hóa hữu cơ; Polyme; Axit; Đồng trùng hợp Content MỞ ĐẦU Hiện thuốc sản xuất nước có những bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm Việt Nam Nhưng nhìn chung thuốc Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh với thuốc ngoại nhập.Việc thâm nhập thị trường nước ngoài, đặc biệt nước phát triển kho khăn có thể nói gần chưa thể Ngành công nghiệp hóa dược nước ta non trẻ, mức đóng góp cho kinh tế chưa cao, qui mô nhỏ bé, nghèo nàn chủng loại sản phẩm Giá trị sản phẩm ngành hóa dược thấp, sử dụng công nghệ lạc hậu, chậm phát triển, sản lượng ngành hóa dược không cân xứng với nhu cầu đòi hỏi ngày tăng xã hội Năm 2008 giá trị tiền sử dụng thuốc Việt Nam đạt 1.360 triệu USD [1] Hiện nước có khoảng gần 600 sở sản xuất thuốc Giá trị sản xuất thuốc nước năm 2008 đạt 700 triệu USD, ước đạt 50% nhu cầu sử dụng, hầu hết nguyên liệu để phục vụ cho sở phải nhập ngoại Theo thống kê năm 2008 nước ta nhập nguyên phụ liệu cho ngành dược đạt 160 triệu USD Cũng theo số liệu thống kê tổng cục thống kê năm 2010 nước ta nhập 186,555 triệu USD nguyên phụ liệu phục vụ ngành dược dược phẩm nhập 1.242,958 triệu USD [2] Như nhu cầu nguyên phụ liệu cho sản xuất thuốc lớn ngày tăng Ở nước ta, tá dược nói chung tá dược bao phim nói riêng sử dụng phổ biến những năm gần Sự có mặt tá dược loại giúp làm tăng độ ổn định an toàn chế phẩm, tăng cường hiệu thuốc dạng uống vốn có thời gian bán thải ngắn, hạn chế việc phải dùng nhiều lần ngày gây phiền phức, khó tuân thủ chế độ điều trị, đặc biệt những thuốc có phác đồ điều trị phức tạp (ví dụ kiểm soát hen đêm) [3-5] Tuy nhiên, hầu hết loại tá dược sử dụng bào chế nhập từ nước Công nghệ sản xuất loại tá dược cao cấp (tá dược bao phim) mẻ nước ta Hàng năm phải nhập loại tá dược với số lượng không nhỏ Việc nghiên cứu để tự sản xuất tá dược bao phim đạt chất lượng dược dụng theo tiêu chuẩn dược điển châu Âu đòi hỏi nghiên cứu toàn diện, từ trình tổng hợp đến xây dựng quy trình, tinh chế sản phẩm hướng đầy triển vọng Trên sở đó, Chúng lựa chọn đề tài tốt nghiệp: ‘‘Nghiên cứu đồng trùng hợp metacrylic axit- metyl metacrylat thử nghiệm ứng dụng” CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Ứng dụng polyme dùng tá dƣợc 1.1.1 Các yêu cầu chủ yếu tá dược Trình bày yêu cầu polyme dung tá dược 1.1.2 Độc tính tá dược Trình bày loại độc tính, nguyên tắc hoạt động polyme dùng tá dược 1.1.3 Các polyme dùng tá dược Trình bày phân loại loại polyme dùng tá dược 1.1.4 Ứng dụng copolyme (MMA-MAA) dùng tá dược Giới thiệu tiêu chuẩn copolyme (MMA-MAA) theo tiêu chuẩn dược điển châu Âu (2005) dùng làm tá dược Giới thiệu tình hình sử dụng copolyme (MMA-MAA) làm tá dược giới Việt Nam 1.2 Trùng hợp gốc tự phƣơng pháp trùng hợp đồng trùng hợp Giới thiệu lý thuyết yếu tố ảnh hưởng đến trình trùng hợp đồng trùng hợp 1.3 Đồng trùng hợp axit metacrylic metyl metacrylat Tổng quan tổng hợp copolyme(MMA-MAA) tác giả giới CHƢƠNG THỰC NGHIỆM 2.1 Hóa chất, dụng cụ 2.1.1 Hóa chất - Metyl metacrylat (Merck): d = 0,94 g/ml, M = 100,12 g/mol - Metacrylic axid (Merck): d = 1,015 g/ml; M = 86,06 g/mol - Chất khơi mào: 2,2 – azobisisobutyronitrile (AIBN) (Merck) CTPT: C8H12N4, M= 164,21 g/mol, d= 1,1 g/ml - Etanol (Trung Quốc): độ tinh khiết 99,7% - Dietyl ete (Trung Quốc): Độ tinh khiết: 99,5%, - Axeton (Trung Quốc): - NaOH (Trung Quốc): - Aspirin: CTPT: C9H8O4, M= 180,16 g/mol, d= 1,4 g/ml - Nước cất: Sử dụng nước cất lần 2.1.2 Dụng cụ - Bình cầu cổ 250ml - Sinh hàn hồi lưu - Bể điều nhiệt - Thiết bị sục khí Nitơ - Máy khuấy từ có gia nhiệt Heidolph, Serial No: 129603072 - Nhiệt kế - Cân phân tích - Hệ thống lọc, hút, kết nối tủ sấy chân không Karl Kolb - Dụng cụ thủy tinh: cốc thủy tinh 100, 250, 400 ml; pipet; phễu lọc; đũa thủy tinh - Bình lọc, giấy lọc 2.2 Các phƣơng pháp phân tích, đánh giá - Xác định độ chuyển hóa phương pháp trọng lượng -Xác định độ chuyển hoá phương pháp chuẩn độ nối đôi - Phổ hồng ngoại Tiến hành đo phổ hồng ngoại polyme vùng 4000 – 500 cm-1 máy IMPACT 400 – Nicolet (Hoa Kỳ) Phòng Phổ hồng ngoại – Viện Hóa học – Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam - Nhiệt vi sai quét ( DSC) - Xác định thành phần monome copoleme thực phương pháp chuẩn độ dung dịch NaOH, chất thị Phenol phatalein - Xác định phân bố khối lượng phân tử khối lượng phân tử trung bình copolyme theo phương pháp thẩm thấu gel GPC - Xác định số đồng trùng hợp r1, r2 phương pháp Kelen- Tudos - Thí nghiệm chế tạo thử nghiệm nhả thuốc Viên nén: Aspirin nhả dung dịch phương pháp phổ UV bước sóng 265 (nm) CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN 3.1 Các yếu tố ảnh hƣởng đến hiệu suất trình phản ứng 3.1.1 Ảnh hưởng nhiệt độ thời gian đến hiệu suất trình phản ứng Để nghiên cứu ảnh hưởng nhiệt độ thời gian đến hiệu suất chuyển hóa chung chuyển hóa tạo thành copolyme (MMA-MAA) trình phản ứng, phản ứng tiến hành điều kiện khác Kết trình bày hình 3.1và 3.2: 100 90 80 80 65oC 70oC 75oC 80oC 65 H(%) 60 70 75 50 80 H(%) 70 60 40 40 20 30 20 10 0 50 100 t(phút) 150 200 250 300 100 200 t(phút) 300 Hình 3.1: Ảnh hưởng nhiệt độ thời Hình 3.2: Ảnh hưởng nhiệt độ thời gian đến độ chuyển hóa copolyme (MMA- gian đến độ chuyển hóa chung phản ứng MAA) 3.1.2 Ảnh hưởng nồng độ monome đến hiệu suất phản ứng Để nghiên cứu ảnh hưởng nồng độ monome đến hiệu suất phản ứng đồng trùng hợp, phản ứng thực điều kiện: Hàm lượng chất khơi mào 1% so với tổng monome, Hàm lượng monome 15% so với dung môi, nhiệt độ phản ứng 700C Kết trình bày hình 3.3 3.4: 100 90 80 80 70 60 H(%) 50 H(%) 10% 15% 40 10% 60 15% 40 20% 20% 30 20 20 10 0 100 200 100 300 200 300 t(phút) t(phút) Hình 3.3: Ảnh hưởng nồng độ monome Hình 3.4: Ảnh hưởng nồng độ thời gian đến độ chuyển hóa copolyme monome thời gian đến độ chuyển hóa (MMA-MAA) chung phản ứng 3.1.3 Ảnh hưởng nồng độ chất khơi mào đến hiệu suất phản ứng Để nghiên cứu ảnh hưởng nồng độ chất khơi mào đến hiệu suất phản ứng, phản ứng tiến hành điều kiện: Nhiệt độ phản ứng 700C, nồng độ monome 15% so với dung môi, nồng độ chất khơi mào thay đổi từ 1,0 đến 1,6% Kết trình bày hình 3.5 3.6: 120 120 1% 1.20% 1.30% 60 1.50% 1.60% 40 80 H(%) 80 H(%) 100 1% 100 1,2% 1,3% 60 1,5% 1,6% 40 20 20 0 100 t(phút) 200 300 100 200 300 t(phút) Hình 3.5: Ảnh hưởng nồng độ chất Hình 3.6: Ảnh hưởng nồng độ chất khơi khơi mào thời gian đến độ chuyển hóa mào thời gian đến độ chuyển hóa chung copolyme (MMA-MAA) phản ứng 3.2 Nghiên cứu xác định số đồng trùng hợp r1, r2 Hằng số r1 r2 xác định theo phương pháp Kelen – Tudos Kết trình bày bảng 3.1 Bảng 3.1: Hằng số đồng trùng hợp r1, r2 phản ứng Thành phần monome Giá trị số đồng trùng Nồng độ monome nạp vào copolyme hợp STT MAA MMA MAA MMA rMAA rMMA 0.30 0.70 0,25 0,75 0.40 0.60 0,30 0,70 0.50 0.50 0,42 0,58 0,35 1,03 0.60 0.40 0,46 0,54 0.70 0.30 0,52 0,48 3.3 Xác định khối lƣợng phân tử copolyme MAA-MMA phƣơng pháp sắc ký thẩm thấu gel (GPC) Mẫu sản phẩm sau tổng hợp, đem xác định khối lượng phân tử phương pháp thẩm thấu gel GPC Kết trình bày hình 3.7: Hình 3.7: Phổ GPC copolyme (MMA-MAA) 3.4 Đặc trƣng lý hóa copolyme (MAA-MMA) 3.4.1 Phổ hồng ngoại Phổ hồng ngoại monome MMA, monome MAA, homopolyme MMA; homopolyme MAA copolyme (MMA-MAA), trình bày hình 3.8, 3.9; 3.10; 3.11 3.12: Hình 3.8: Phổ hồng ngoại monome MMA Hình 3.9: Phổ hồng ngoại monome MAA Hình 3.10: Phổ hồng ngoại homopolyme( MAA) Hình 3.11: Phổ hồng ngoại homopolyme( MMA) Hình 3.12: Phổ hồng ngoại copolyme (MAA-MMA) 3.4.2 Phân tích nhiệt DSC Giản đồ phân tích nhiệt DSC sản phẩm copolyme (MAA-co-MMA) (theo tỷ lệ MMA/MAA: 50/50), homopolyme MMA, homopolyme MAA trình bày hình 3.13 3.14 3.15 Hình 3.13: Giản đồ DSC copolyme (MMA-MAA) Hình 3.14: Giản đồ phân tích nhiệt DSC PMMA Hình 3.15: Giản đồ phân tích nhiệt DSC PMAA 3.5 Thử nghiệm ứng dụng sản phẩm copolyme (MMA-MAA) 3.5.1 Phân tích chất lượng sản phẩm Sản phẩm sau tổng hợp, tiến hành phân tích tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn dược điển Phòng Khối Phổ Viện Hóa học kết trình bày bảng 3.5: Bảng 3.2: Kết phân tích tiêu chất lượng sản phẩm KQ Phương pháp Tiêu chuẩn Dược STT Chỉ tiêu phân tích Đơn vị phân phân tích điển châu Âu (2005) tích Không 46, Hàm lượng MAA % Chuẩn độ 46,5 không lớn 50,6 Không 50, Độ nhớt mPa.s Nhớt kế quay 120 không lớn 200 Tổng số monome dư % HPLC 0,08 < 0,1 Tro sunfat % Trọng lượng 0,09 < 0,1 Mất nung % Trọng lượng 4,2