TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ MÔN NHI CHUYÊN ĐỀ HUYẾT HỌC RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN NẶNG Học viên : Trần Thị Oanh Lớp : Cao học - Nhi 23 HÀ NỘI - 2016 CÁC CHỮ VIẾT TẮT APTT : Activated partial thromboplastin time (thời gian thromboplastin phần hoạt hóa) DIC : Disseminated Intravascular coagulation (Đông máu rải rác lòng mạch) FDP : Fibrinogen Degradation Products (Sản phẩm thoái giáng fibrinogen) FFP : Fresh Frozen Plasma (Plasma tươi đông lạnh) Gram (-) : Gram âm Gram (+) : Gram dương Hb : Hemoglobin HSCC : Hồi sức cấp cứu KTC : Khối tiểu cầu MODS : Multiple organ dysfunction syndrome (Hội chứng suy đa quan) NKH : Nhiễm khuẩn huyết NKN : Nhiễm khuẩn nặng NKQ : Nội khí quản PAF : Platelet aggregation factor (yếu tố ngưng tập tiểu cầu) PT : Prothrombin time (Thời gian prothrombin) rAPTT : APTT bệnh/chứng RLĐM : Rối loạn đông máu SIRS : Systemic Inflammatory response syndrome (Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống) SLTC : Số lượng tiểu cầu SNK : Sốc nhiễm khuẩn TTNT : Tình trạng nhiễm trùng VTMK : Vitamin K MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ I NHIỄM KHUẨN NẶNG Ở TRẺ EM .2 1.1 Các khái niệm 1.2 Căn nguyên gây NKN 1.3 Vị trí ổ nhiễm khuẩn II QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU .5 2.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu 2.2 Giai đoạn đông máu 2.2.1 Các yếu tố đông máu 2.2.2 Cơ chế đông máu 2.3 Sinh lý trình tiêu fibrin 2.3.1 Các yếu tố tham gia hệ thống tiêu fibrin 12 2.3.2 Quá trình tiêu fibrin 13 III RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN NẶNG 14 3.1 Thay đổi hệ thống đông máu bệnh nhân NKN 3.2 Các biểu rối loạn đông máu NKN: 3.2.1 Xuất huyết: 19 3.2.2 Thay đổi số lượng tiểu cầu : 19 3.2.3 Đông máu rải rác lòng mạch bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng 20 IV ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU Ở BỆNH NHÂN NKN .21 4.1 Kiểm soát nhiễm khuẩn 21 4.2 Điều chỉnh thăng điện giải, tình trạng sốc nhiễm toan .21 4.3 Điều chỉnh rối loạn đông máu 21 4.3.1 Điều trị thay 22 Truyền tiểu cầu: .22 - Chỉ định: truyền khối tiểu cầu TC < 20 G/l < 50 G/l có chảy máu nặng .22 Liều lượng: đơn vị khối TC/10kg cân nặng/ngày 22 Theo dõi: đếm số lượng TC 6h/lần 22 Plasma tươi đông lạnh (Fresh Frozen Plasma) : 22 Chỉ định: chảy máu liên quan tới PT APTT kéo dài nhằm giữ cho PT khoảng 2-3 giây so với chứng Fibrinogen > g/l 22 Liều lượng: 10-15 ml/kg Nếu cần, truyền ml/kg/6 .22 Theo dõi: PT giờ/lần để trì PT 2-3 giây so với chứng Fibrinogen > g/l 22 Tủa lạnh (Cryoprecipitate): 22 Chỉ định: Fibrinogen máu giảm < g/l 22 Liều lượng: 1-4 đơn vị/10kg 22 Theo dõi: kiểm tra Fibrinogen sau 30-60 phút 6h/lần 22 4.3.2 Liệu pháp Heparin 22 4.3.3 Điều trị khác: .23 LIỆU THAM KHẢO 24 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, có nhiều tiến y học, đặc biệt vaccine dược lý học, bệnh lý nhiễm trùng gây tình trạng nhiễm trùng (TTNT), nhiễm khuẩn nặng (NKN), sốc nhiễm khuẩn (SNK) cuối tử vong tiếp tục vấn đề lớn trẻ em Ở nước ta nước phát triển, bệnh nhiễm khuẩn bệnh đứng hàng đầu mô hình bệnh tật Trong NKN SNK nguyên nhân phải nhập viện gây tử vong đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) NKN TTNT toàn thân nặng, bệnh tỷ lệ tử vong cao mà để lại nhiều di chứng nặng nề Kết điều trị phụ thuộc vào kiểm soát nhiễm khuẩn, đảm bảo huyết động điều chỉnh rối loạn chức năng, có rối loạn chức hệ thống đông máu Tuy nhiên, điều chỉnh rối loạn đông máu (RLĐM) cách có hiệu không đánh giá xác đầy đủ rối loạn Ngày nay, nhờ tiến lĩnh vực nghiên cứu đông cầm máu, tác giả chứng minh bệnh nhân NKN có tượng kích hoạt hệ thống đông máu suy yếu hệ thống chống đông máu tác động vi khuẩn độc tố vi khuẩn thông qua vai trò tế bào nội mạc, tiểu cầu, bạch cầu, chất kích hoạt cytokin, tiêu thụ tiểu cầu yếu tố đông máu Các RLĐM hay gặp giảm số lượng tiểu cầu giảm yếu tố đông máu tiêu thụ Thể nặng RLĐM đông máu rải rác lòng mạch (Disseminated Intravascular coagulation - DIC) Theo Williams Hematology (2010) bệnh lý nhiễm khuẩn nguyên nhân hàng đầu dẫn đến DIC Đặc biệt tỷ lệ cao bệnh nhân NKH SNK, tỷ lệ chiếm khoảng từ 30-50% I NHIỄM KHUẨN NẶNG Ở TRẺ EM 1.1 Các khái niệm Dựa theo hội nghị thống số định nghĩa nhiễm khuẩn suy đa tạng năm 1992 năm 2001 người lớn, Hội nghị thống nhiễm khuẩn trẻ em năm 2002 (International Pediatrics Sepsis Consensus Conference - IPSCC-2002) San Antonio, Texas, Hoa Kỳ, thống đưa định nghĩa hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, nhiễm trùng, tình trạng nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn, tiêu chuẩn chẩn đoán suy chức đa quan • Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic inflammatory response symdrome - SIRS): Có 2/4 tiêu chuẩn, tiêu chuẩn bắt buộc có bất thường thân nhiệt bạch cầu máu ngoại vi: - Thân nhiệt trung tâm > 38o5 < 36oC - Nhịp tim nhanh, độ lệch chuẩn (SD) theo tuổi - Tần số thở SD theo tuổi phải thông khí nhân tạo tình trạng bệnh cấp, không liên qua đến bệnh nhân thần kinh thuốc gây mê - Bạch cầu máu tăng giảm theo tuổi • Nhiễm trùng (Infection): Gợi ý có chứng nhiễm trùng với nguyên nhân có cấy máu dương tính, nhuộm soi tươi, PCR có hội chứng lâm sàng liên quan đến khả nhiễm trùng cao Bằng chứng nhiễm trùng bao gồm dấu hiệu lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh xét nghiệm (như có bạch cầu dịch vô khuẩn thể, thủng tạng, X-quang lồng ngực có hình ảnh viêm phổi, ban xuất huyết tử ban) • Tình trạng nhiễm khuẩn (Sepsis): SIRS + gợi ý có mặt nhiễm trùng • Nhiễm khuẩn nặng (Severe sepsis): Có tình trạng nhiễm khuẩn dấu hiệu sau: Suy tuần hoàn, hội chứng suy hô hấp cấp nguy kịch, suy chức từ tạng trở lên • Sốc nhiễm khuẩn (Septic shock): Có tình trạng nhiễm khuẩn + suy tuần hoàn • Định nghĩa suy đa tạng - Suy tuần hoàn: có dấu hiệu sau truyền tĩnh mạch ≥ 40ml/kg dịch đẳng trương + Hạ huyết áp < bách phân vị theo tuổi huyết áp tâm thu < độ lệch chuẩn theo tuổi + Cần phải sử dụng thuốc vận mạch để trì huyết áp giới hạn bình thường (dopamine > 5µg/kg/phút dobutamine, epinephrine norepinephrine liều nào) + Hai triệu chứng sau: Toan chuyển hóa không giải thích được, kiềm thiếu hụt > 5mEq/l Tăng lactate máu động mạch lần giới hạn Thiểu niệu: Bài niệu < 0,5ml/kg/giờ Thời gian làm đầy mao mạch kéo dài > giây Chênh lệch nhiệt độ trung tâm / ngoại biên 3°C - Suy hô hấp: có dấu hiệu sau: + PaO2/FiO2 < 300 mmHg, không áp dụng bệnh tim bẩm sinh tím bệnh phổi trước + PaCO2 > 65 mmHg 20mmHg giới hạn trước + Cần FiO2 > 50% để trì SpO2 > 92% + Phải thông khí nhân tạo xâm nhập không xâm nhập - Suy thần kinh trung ương: có dấu hiệu sau: + Điểm Glasgow < 11 điểm + Thay đổi tinh thần cấp mà có giảm điểm Glasgow ≥ điểm so với trước - Rối loạn huyết học: có dấu hiệu sau: + Tiểu cầu < 80000/mm³ giảm xuống 50% so với giá trị trước ngày kết cao (cho bệnh nhân bệnh máu mạn tính ung thư) + Chỉ số bình thường hóa quốc tế (International Normalization Ratio INR) > - Suy thận: Creatinine huyết ≥ lần giới hạn theo tuổi gấp lần so với giá trị - Suy gan: tiêu chuẩn sau: + Bilirubine toàn phần ≥ mg/dl (không áp dụng cho trẻ sơ sinh) + ALT gấp lần giới hạn theo tuổi 1.2 Căn nguyên gây NKN Căn nguyên gây NKN đa dạng, bao gồm vi khuẩn Gram (-), Gram (+), nấm, virus ký sinh trùng Trong nghiên cứu gần thấy rằng, cấy máu dương tính khoảng 30 – 50% bệnh nhân NKN - Các vi khuẩn Gram (-) nguyên nhân thường gặp NKN, chiếm tỷ lệ 50-60% đa số nghiên cứu Ở Việt Nam, vi khuẩn Gram (-) thường gặp là: E.coli (7,59-18,4%), Klebsiella (20,75%), Proteus (0,88-12%), P.aeruginosa (5,66 – 7,1%) gặp Salmonella, A.cinetobacter, Neisseria meningitides, H.influenzae… - Các vi khuẩn Gram (+): nghiên cứu gần cho thấy vi khuẩn Gram (+) có xu hướng tăng chiếm tỷ lệ ngày cao vi khuẩn Gram (-) Các vi khuẩn Gram (+) hay gặp là: tụ cầu, liên cầu, phế cầu… - Các vi khuẩn kỵ khí như: liên cầu kỵ khí, clostridium, bacterioides fusobacterium - Ngoài ra, nhiễm nấm ký sinh trùng chiếm 2-10% trường hợp - Nghiên cứu Linde-Zwirble W.T cộng năm 2004, vi khuẩn tìm thấy bệnh nhân NKN, vi khuẩn Gram (+) chiếm 52,1%, vi khuẩn Gram (-) chiếm 37,6%, nhiễm nấm 4,6% 1.3 Vị trí ổ nhiễm khuẩn Vị trí ổ nhiễm khuẩn gây NKN đường hô hấp (37,2%), nhiễm khuẩn máu tiên phát (25%) Nhiễm khuẩn máu tiên phát xuất nhiều nhóm trẻ sơ sinh (41,8%), trẻ lớn 18,9% Ngược lại vị trí nhiễm khuẩn hô hấp lại cao trẻ lớn 45,9% so với 16,9% trẻ sơ sinh Trong nghiên cứu A Wolfler cộng Italy cho thấy vị trí nhiễm khuẩn hô hấp nhiều (47,2%), tử vong lại thấp (7,8%) Trong nhiễm khuẩn máu chiếm 24% tỷ lệ tử vong lại cao (30,5%) II QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU Cầm máu trình sinh lý phức tạp bao gồm phản ứng thể làm ngừng chảy máu nơi tổn thương để ngăn chảy máu thành mạch phục hồi mạch máu tổn thương đảm bảo lưu thông cho mạch máu Quá trình cầm máu diễn giai đoạn chính: - Giai đoạn cầm máu ban đầu: giai đoạn tạo thành nút cầm máu ban đầu - nút tiểu cầu - Giai đoạn đông máu: giai đoạn tạo thành cục fibrin - Giai đoạn tiêu sợi huyết: giai đoạn tan cục sợi huyết, trả lại lưu thông mạch máu 2.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu Giai đoạn bao gồm trình hình thành nhanh nút tiểu cầu nơi bị tổn thương quan trọng để cầm máu từ mao mạch, động mạch tĩnh mạch nhỏ Trong giai đoạn này, tiểu cầu đóng vai trò trung tâm, có vai trò thành mạch số yếu tố huyết tương (các protein kết dính) Khi mạch máu bị tổn thương làm phá vỡ lớp nội mô, bộc lộ lớp nội mô collagen Để tạo thành nút cầm máu học nơi mạch máu bị tổn thương, tiểu cầu trải qua phản ứng bao gồm: kết dính tiểu cầu, phản ứng giải phóng, ngưng tập tiểu cầu, cung cấp thành phần có hoạt tính đông máu Tiểu cầu kết dính vào lớp nội mô với có mặt yếu tố von Willebrand (vWF) Sau tiểu cầu kết dính, tiểu cầu kết tụ Quá trình kết tụ tiểu cầu có tham gia số chất có hạt đặc tiểu cầu, tiểu cầu phóng thích ra, chất adenosine diphosphat (ADP) Quá trình phóng thích hoạt hóa phospholipase, sinh acid arachidonic oxy hóa cyclooxygenase để tạo prostaglandin thromboxan A2 thúc đẩy kết tụ tiểu cầu 2.2 Giai đoạn đông máu Đông máu trình máu chuyển từ thể lỏng thành thể đặc, chuyển fibrinogen thành fibrin không hòa tan làm máu đông lại Cục máu đông hình thành có tác dụng bịt kín tổn thương cách vững Sự cân yếu tố đông máu yếu tố ức chế đông máu bản, bị phá vỡ làm chảy máu gây huyết khối Quá trình đông máu gồm giai đoạn chính: - Giai đoạn 1: Hình thành thromboplastin hoạt hóa - Giai đoạn 2: Hình thành thrombin - Giai đoạn 3: Hình thành lưới sợi fibrin 2.2.1 Các yếu tố đông máu Đa số yếu tố đông máu có mặt huyết tương dạng tiền men chưa hoạt động, chúng hoạt hoá chuyển thành dạng men hoạt động kích thích gây đông máu Theo đề nghị Koller, năm 1954, Ủy ban Danh pháp Quốc tế dùng số La mã để đặt tên ký hiệu từ I đến XIII, thứ tự chữ số có ý nghĩa lịch sử ý nghĩa chức Tuy nhiên sau có thay đổi: số yếu tố bị bỏ yếu tố III, IV, VI không tương ứng với protein riêng biệt nào, bên cạnh 13 plasminogen tách số peptid nhỏ tạo thành lys-plasminogen, dễ bị hoạt hóa có tính cao với fibrin - Plasmin: có phổ tác dụng rộng, không phân hủy fibrin fibrinogen mà phân hủy yếu tố V, VIII, XIIIa, yếu tố Von willerbrand, số thành phần bổ thể hệ liên võng nội bào - Các chất hoạt hóa plasminogen: Plasminogen muốn phát huy tác dụng phải hoạt hóa để chuyển thành plasmin Có nhiều chất thực việc hoạt hóa + Chất hoạt hóa plasminogen tổ chức (tissue plasminogen activator=t-PA) t-PA serin protease sản xuất chủ yếu tế bào nội mạc tĩnh mạch, mao mạch, động mạch phổi Nó thải trừ qua gan chủ yếu dạng có liên kết với yếu tố ức chế hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1) Ngoài t-PA thải trừ tế bào thuộc hệ liên võng nội mô + Urokinase (human urokinase - type plasminogen activator = u - PA) sản xuất tế bào thận dạng tiền chất pro-urokinase tiết nước tiểu Urokinase có tác dụng hoạt hóa plasminogen Tác dụng xảy dù có hay fibrin 2.3.2 Quá trình tiêu fibrin + Hoạt hóa plasminogen thành plasmin Khi fibrin cục máu đông xuất xảy tượng kích hoạt plasminogen Fibrin chất kích thích chủ yếu quan trọng để khởi phát hoạt hóa plasminogen từ dẫn đến trình tiêu fibrin Các chất hoạt hóa plasminogen (t-PA, u-PA) hoạt động theo chế cắt mối liên kết peptid vị trí Arg 561 Val 562 để tạo thành plasmin Do cấu trúc đặc thù nên t-PA plasminogen gắn lên fibrin nên phản ứng hoạt hóa plasminogen thành plasmin xảy chỗ Plasmin tạo thành để thực tiêu sợi fibrin đó, plasmin tự lưu hành 14 + Tác dụng plasminogen lên trình tiêu fibrin Plasmin làm phân hủy fibrin không hòa tan tạo thành sản phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tử thấp, hòa tan Plasmin có tác dụng không với fibrin mà với fibrinogen Sự thoái giáng fibrin diễn nhiều giai đoạn Giai đoạn sớm tạo sản phẩm X Y Các sản phẩm ức chế trùng hợp monomer fibrin Giai đoạn muộn (sau 24 giờ) tạo sản phẩm D E Chất D E có tác dụng làm tăng hiệu lực xúc tác chất hoạt hóa plasminogen Tất FDPs có hiệu lực chống ngưng tập tiểu cầu Quá trình tiêu fibrin điều hòa chất ức chế hoạt hóa plasminogen (PAI-1, PAI-2) chất kháng plasmin sinh lý α2 antiplasmin (α2- AP) III RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN NẶNG 3.1 Thay đổi hệ thống đông máu bệnh nhân NKN Bình thường thể, hệ thống đông máu tiêu fibrin trạng thái cân động toàn enzym tiêu protein, đồng yếu tố enzym chất ức chế Một có tác động yếu tố bệnh nguyên: nội độc tố vi khuẩn Gram (-) hay ngoại độc tố vi khuẩn Gram (+) vào khâu hệ thống xảy RLĐM Nếu tác động tạo số lượng lớn thrombin plasmin với phạm vi không khu trú (lan tỏa) dẫn đến RLĐM trầm trọng DIC tiêu sợi huyết Bất thường đông máu phân hủy fibrin thường gặp NKN SNK, đặc biệt DIC Nhiễm khuẩn nguyên nhân phổ biến gây DIC biến chứng thường xuyên NKN Qua thực nghiệm, tác giả nhận thấy RLĐM xảy có can thiệp nhiều yếu tố chia thành hai nhóm: 15 - Nhóm yếu tố phát động cần thiết như: nội độc tố vi khuẩn gram (-), ngoại độc tố vi khuẩn gram (+), chất trung gian vi khuẩn tiết có vai trò khởi động đường đông máu nội sinh ngoại sinh phát động trình ngưng tập tiểu cầu - Nhóm yếu tố thuận lợi như: ứ trệ vi tuần hoàn, suy giảm chức tổng hợp yếu tố đông máu chất ức chế đông máu bệnh gan, suy giảm chức thực bào hệ liên võng nội mô * Khởi động đường đông máu nội sinh Khi vi khuẩn xâm nhập vào tuần hoàn, độc tố vi khuẩn nội độc tố vi khuẩn Gram (-) (lipopolysaccharide) nằm vách tế bào vi khuẩn, phức hợp lypoteichoic acid peptidoglycan vi khuẩn Gram (+), có tác động hoạt hóa trực tiếp yếu tố XII (yếu tố Hagemann) thành XIIa, từ khởi động đường đông máu nội sinh Mặt khác nội độc tố vi khuẩn làm tổn thương tế bào nội mạc thúc đẩy trình chuyển prekallikrein thành kallikrein, có tác động gián tiếp hoạt hóa yếu tố XII thành XIIa khởi động dòng thác đông máu theo đường nội sinh - Nội độc tố vi khuẩn kích hoạt bổ thể, qua trung gian bạch cầu hạt làm tổn thương tế bào nội mạc, từ khởi động đường đông máu nội sinh Ngoài yếu tố XIIa, kallikrein có vai trò kích hoạt C5 bạch cầu hạt, từ qua vai trò bradykinin làm giảm huyết áp, giãn mạch, tăng tính thấm mao mạch đưa đến SNK làm nặng thêm tình trạng RLĐM * Khởi động đường đông máu ngoại sinh Đây đường quan trọng xảy nhanh, việc tạo thrombin ngắn trực tiếp đường nội sinh Nội độc tố vi khuẩn gram (-) hay ngoại độc tố vi khuẩn gram (+) khởi động đường đông máu ngoại sinh thông qua việc bộc lộ yếu tố tổ chức có màng tế bào monocyte hoạt hóa tế bào nội mạc bị tổn thương 16 * Vai trò monocyte hoạt hóa việc khởi động đường đông máu ngoại sinh Dưới tác động kích hoạt nội độc tố vi khuẩn gram (-) ngoại độc tố vi khuẩn gram (+), tế bào monocyte hoạt hóa bộc lộ yếu tố tổ chức có màng tế bào mình, tạo điều kiện thuận lợi cho việc gắn phức hợp prothrombinase vào đó, thúc đẩy trình chuyển prothrombin thành thrombin huyết tương bệnh nhân Qua đầu tiếp nhận lipopolysaccharide hệ thống tế bào thực bào CD14, sau kết hợp với glycoprotein bình thường có huyết tương (LPS bindingprotein), monocyte hoạt hóa tiết số chất trung gian có cytokine quan trọng yếu tố hoại tử khối u (TNF) interleukin (IL-1), từ lại hoạt hóa kích thích yếu tố trung gian khác yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), bổ thể, hệ thống đông máu kellikrein - kinin + Yếu tố hoại tử khối u (TNF) polypeptide, TNF tồn dạng TNFa TNFb, TNFa gọi chất gây suy kiệt (cachectin) TNFb gọi độc tố lympho bào (lymphotoxin) TNF có tác dụng hoạt hóa tế bào viêm, kích thích giải phóng cytokine khác, thúc đẩy việc dính bạch cầu trung tính vào tế bào nội mạc làm thuận lợi cho trình DIC TNF có tác dụng giãn mạch, toan chuyển hóa, hoạt hóa đông máu + Interleukin (IL-1): IL-1 polypeptide có dạng ILa ILb, IL-1 có nhiệm vụ liên lạc tế bào có khả miễn dịch với nhau, kích thích tế bào lympho T, tác động lên bạch cầu đa nhân làm bạch cầu đa nhân dễ dính vào thành mạch ILb kích hoạt tế bào nội mạc tổng hợp phân tử làm kết dính bạch cầu kết dính với nhau, sản xuất yếu tố hoạt hoá tiểu cầu (PAF) tiết prostaglandin làm tổn thương tế bào nội mạc, tiền đề cho trình RLĐM DIC IL-1 làm tăng tác 17 dụng chất hoạt hoá plasminogen, yếu tố tổ chức chất ức chế hoạt hoá plasminogen-1 (PAI-1), đồng thời làm giảm hoạt hoá protein C việc ức chế tác dụng thrombomodulin + Interleukin (IL-8): làm dính bạch cầu trung tính vào tế bào nội mạc gây tổn thương tế bào nội mạc, tạo điều kiện thuận lợi cho việc bộc lộ yếu tố tổ chức, khởi phát trình đông máu + Yếu tố hoạt hoá tiểu cầu: có tác dụng hoạt hoá tiểu cầu làm tăng tính thấm thành mạch Hiệu lực thành phần thúc đẩy trình đông máu xảy làm giảm điều hoà trình tiêu fibrin * Vai trò bạch cầu đoạn trung tính Dưới tác động nội độc tố vi khuẩn, bạch cầu đoạn trung tính dính vào tế bào nội mạc Hiện tượng gây tổn thương trầm trọng tế bào nội mạc, tạo điều kiện thuận lợi để khởi phát trình đông máu thể dẫn đến RLĐM Quá trình cảm ứng gây dính có tham gia đắc lực chất tiết từ monocyte (TNF, IL-1, IL-8), C5a chất tạo từ đường hoạt hoá bổ thể, leukotrien B4 (LTB-4) chất bạch cầu đoạn trung tính tiết yếu tố ngưng tập tiểu cầu (PAF) yếu tố sản xuất bạch cầu đoạn trung tính, đại thực bào tế bào nội mạc Ngoài ra, bạch cầu đoạn trung tính sau hoạt hóa sản xuất elastase protease khác, thành phần làm tổn thương tế bào nội mạc, thúc đẩy trình đông máu tiêu sợi huyết cách trung hoà thoái giáng protein ức chế trình * Vai trò tế bào nội mạc Tế bào nội mạc đóng vai trò vô quan trọng chế cầm máu, chúng tạo nên lớp mạch máu, có vai trò đệm lót 18 ngăn cách máu tổ chức mà có vai trò điều hoà dòng máu chảy cách kiểm soát hệ thống cầm máu, kiểm soát tương tác tế bào tế bào, kiểm soát trương lực mạch máu Do tác động nội độc tố vi khuẩn chất trung gian gây viêm nên tế bào nội mạc bị tổn thương, điều dẫn đến việc đảo lộn hoàn toàn chức sinh lý tế bào nội mạc kiểm soát trình cầm máu (cân cầm máu), ức chế ngưng tập tiểu cầu, ức chế đông máu (hoạt tính chống huyết tương khối) tạo điều kiện thuận lợi cho RLĐM Bình thường yếu tố tổ chức tế bào nội mạc, trường hợp tế bào nội mạc bị tổn thương, chúng sản xuất làm bộc lộ bề mặt chúng yếu tố tổ chức, tạo điều kiện thuận lợi cho việc tiếp xúc yếu tố tổ chức với yếu tố đông máu, lúc yếu tố tổ chức phát huy tác dụng kết hợp với phospholipid đồng yếu tố hoạt hoá yếu tố VII thành VIIa khởi động đường đông máu ngoại sinh cách nhanh chóng * Phát động tượng dính ngưng tập tiểu cầu Cũng tác động nội độc tố vi khuẩn, thành mạch bị tổn thương bộc lộ tổ chức nội mạc collagen, màng nền, vi sợi yếu tố phát động dính ngưng tập tiểu cầu phần thể tích máu vùng bị tổn thương Sự dính tiểu cầu vào collagen tượng xảy nhanh nhất, tức khắc, không cần có mặt ion canxi yếu tố đông máu huyết tương Tiểu cầu bị ngưng tập hoạt hoá, thay đổi hình dạng, tiểu cầu co rút phóng thích thành phần bên tiểu cầu bao gồm hàng loạt yếu tố như: ADP, serotonin, adrenalin, histamin, yếu tố tiểu cầu, 5-hydroxy tryptamin, nucleotis số men khác tạo điều kiện tối ưu cho việc tương tác yếu tố đông máu Có thể nói dính ngưng tập tiểu cầu xảy tức khắc khởi đầu cho trình 19 RLĐM rầm rộ Dòng máu tiếp tục đưa thêm tiểu cầu đến, SLTC hoạt hoá mà không ngừng tăng lên, làm tình trạng RLĐM nặng nề Ngoài ra, thành phần vách tế bào vi khuẩn peptidoglycan tụ cầu vàng, có khả gây ngưng tập tiểu cầu tự phát chế bệnh sinh DIC tác giả Kessler cộng chứng minh invitro invivo 3.2 Các biểu rối loạn đông máu NKN: 3.2.1 Xuất huyết: Nội độc tố chất trung gian gây viêm làm tổn thương tế bào nội mạc gây tổn thương thành mạch, tạo ban xuất huyết vết bầm da Biểu xuất huyết da kiểu chấm, nốt hay mảng bầm máu, xuất huyết niêm mạc hay xuất huyết tạng rối loạn tiểu cầu rối loạn yếu tố đông máu Rối loạn thường gặp NKN vi khuẩn Gram (-), đặc biệt não mô cầu 3.2.2 Thay đổi số lượng tiểu cầu : Số lượng tiểu cầu bình thường 150-400.000/ mm3 • Tăng số lượng tiểu cầu: SLTC > 400.000/ mm3 Trong giai đoạn đầu NKN thường thấy tăng SLTC phản ứng (hiện tượng tăng tiểu cầu bù tủy xương) • Giảm số lượng tiểu cầu: SLTC < 150.000/ mm3 NKN làm giảm SLTC giảm sinh tủy, tăng phá hủy tiểu cầu chế miễn dịch ĐMRRTLM Mức độ xuất huyết lâm sàng phụ thuộc phần vào mức độ giảm tiểu cầu • Giảm độ ngưng tập tiểu cầu: độc tố vi khuẩn làm tổn thương màng tiểu cầu nơi cung cấp phospholipid, yếu tố tiểu cầu, GPIIb/IIIa, yếu tố von Willebrand cần thiết cho trình ngưng tập tiểu cầu 20 3.2.3 Đông máu rải rác lòng mạch bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng • Khái niệm đông máu rải rác lòng mạch + Đông máu rải rác lòng mạch (Disseminated Intravascular Coagulation - DIC) trình bệnh lý có đặc điểm hình thành nhiều cục máu đông lòng mao mạch, tiêu thụ nhiều yếu tố đông máu tiểu cầu, gây tình trạng chảy máu Vì DIC bệnh đông máu tiêu thụ  Triệu chứng lâm sàng: - Chảy máu, xuất huyết - Nghẽn mạch huyết khối - Thiếu máu - Shock - Rối loạn chức thận - Rối loạn chức gan - Ngoài thấy tổn thương phổi, hệ tiêu hóa, hệ thần kinh • Chẩn đoán xác định DIC: Theo Hội đông máu tắc mạch giới - ISTH - International Society on Thrombosis and Haemostasis (Taylor FB Js, Toh CH, Hoots WK cộng sự): Chẩn đoán DIC cách cho điểm : - Đánh giá nguy cơ: Bệnh nhân có rối loạn gây nên DIC xác định - Các xét nghiệm: SLTC, PT, APTT, Fibrinogen, fibrin monomer hòa tan SFM, sản phẩm giáng hóa fibrin - FDPs - Cho điểm xét nghiệm đông máu sau: + SLTC: > 100.000 = điểm; 50.000-100.000 = điểm; 1g/l = điểm; g/l  Tủa lạnh (Cryoprecipitate): - Chỉ định: Fibrinogen máu giảm < g/l - Liều lượng: 1-4 đơn vị/10kg - Theo dõi: kiểm tra Fibrinogen sau 30-60 phút 6h/lần 4.3.2 Liệu pháp Heparin - Mục đích: ngăn chặn lan rộng huyết khối - Chỉ định: DIC điều trị thay thất bại - Liều: + Dùng Heparin theo đường truyền tĩnh mạch liên tục + Liều bắt đầu: 5-10 đơn vị/kg/giờ + Có thể truyền liên tục 10-15 đơn vị/kg/giờ DIC có xuất huyết 23 bộc phát nặng + Duy trì cho giá trị APTT khoảng 1,5 – 2,5 lần so với chứng - Theo dõi: dựa vào xét nghiệm APTT, lấy sau 4-6 kể từ bắt đầu truyền Heparin 4.3.3 Điều trị khác: - Vitamin K - Acid folic 24 LIỆU THAM KHẢO Trần Văn Bé (1998), “Đông cầm máu”, Lâm sàng huyết học, Nhà xuất y học, trang 23-48 Trần Văn Bé (1998), “Đông máu nội mạch lan toả đông máu tiêu thụ”, Lâm sàng huyết học, Nhà xuất Y học, trang 266-269 Trần Văn Bé (1998), “Rối loạn đông máu bệnh nhiễm”, Lâm sàng huyết học, Nhà xuất Y học, trang 305-309 Đỗ Thị Minh Cầm (2004), “Nghiên cứu rối loạn cầm máu – đông máu trẻ bị nhiễm khuẩn huyết bệnh viện Nhi trung ương”, Luận án Tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội Đỗ Thị Minh Cầm, Nguyễn Công Khanh (2004), “Nghiên cứu rối loạn cầm máu trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn huyết”, Tạp chí Y học Việt Nam, 302 (9), trang 227-234 Trần Thị Chuyên (2011), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng rối loạn đông – cầm máu trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn huyết khoa sơ sinh bệnh viện Nhi trung ương”, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội Trần Minh Điển, Lương Thị San (2003), “Nhận xét tình hình nhiễm khuẩn huyết năm 1997-1998 khoa hồi sức cấp cứu bệnh viện Nhi trung ương”, Y học thực hành số 462, 116-119 Trần Minh Điển (2009), “Nghiên cứu kết điều trị số yếu tố tiên lượng tử vong shock nhiễm khuẩn trẻ em”, Luận án tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội Trần Minh Điển, Phạm Văn Thắng, Lê Nam Trà (2009), “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng suy đa tạng shock nhiễm khuẩn trẻ em”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 13 (6), trang 106-111 25 10 Võ Công Đồng, Bạch Văn Cam, Hà Mạnh Tuấn (1996), “Nhiễm khuẩn huyết trẻ em, chẩn đoán điều trị”, Thời Y dược học, 4, 10-13 11 Nguyễn Thị Thu Hà (1999), “Bệnh lý rối loạn cầm máu tiểu cầu”, Bài giảng tập huấn huyết học truyền máu toàn quân, Cục quân y, 112-133 12 Nguyễn Thị Thu Hà (1999), “Cơ sở lý thuyết xét nghiệm thăm dò trình cầm máu”, Bài giảng tập huấn huyết học truyền máu toàn quân, Cục quân y, 112-133 13 Nguyễn Danh Song (2004), “Nghiên cứu tử vong sốc nhiễm khuẩn trẻ em khoa Hồi sức cấp cứu Bệnh viện Nhi Trung ương năm (01/1999 – 09/2003)”, Luận văn thạc sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội 14 Phạm Văn Thắng (2008), “Nghiên cứu chẩn đoán sớm điều trị sốc nhiễm khuẩn trẻ em”, Báo cáo kết nghiên cứu đề tài cấp bộ, Bộ Y tế 15 Phạm Văn Thắng (1996), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, điều trị sốc có giảm thể tích tuần hoàn trẻ em”, Luận văn Tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội 16 Cao Việt Tùng (2002), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng shock nhiễm khuẩn trẻ em khoa hồi sức cấp cứu viện Nhi”, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 17 Chu Văn Tường, Nguyễn Công Khanh, Trần Qụy, Lê Nam Trà, Cao Quốc Việt (1997), “Nhiễm khuẩn huyết”, Cấp cứu nhi khoa, Nhà xuất Y học, 349-364 18 Nguyễn Anh Trí (2000), “Đông máu lòng mạch lan tỏa”, Đông máu ứng dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, 138-179 19 Nguyễn Anh Trí (2000), “Lý thuyết đông máu ứng dụng”, Đông máu ứng dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, 7-116 20 Cung Thị Tý ( 2004), “Cơ chế đông cầm máu xét nghiệm thăm dò”, Bài giảng huyết học truyền máu, Nhà xuất Y học, Hà Nội, trang 236-242 26 21 Nguyễn Thị Vinh, Nguyễn Đức Hiền, Đoàn Mai Phương cộng (2006), “Báo cáo hoạt động theo dõi đề kháng kháng sinh vi khuẩn gây bệnh thường gặp Việt Nam tháng đầu năm 2006” Trích từ http://www.moh.gov.vn/VNTD/ Products /Nghiencuu baocao /tabid/17 2/pmType/detail ProductID/258/ Default Aspx 22 Al Mondhiry H (1975), "Disseminated intravascular coagulation Experience in a major cancer center Thromb", Diath Haemorrh, 34, p 185-193 23 American college of chest physicians/society of critical care medicine consens conference (1991), Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of inovative therapies in sepsis, Critical care Medicine, p 864-874 24 Augus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al (2001), "Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome and associated cost of care", Crit Care Med; 29: 1303-1310 25 Barak V, Schwartz A, Kalickman I (1998), "Prevalence of hypophosphatemia in sepsis and infection: The role of cytokines", Am J Med, 104, p 40-47 26 Bick RL (1981), "Disseminated intravascular coagulation A clinical laboratory study of 48 patients", Annals New York Acad Sciences, p 843-850 27 Bick RL (1995), "Disseminated intravascular coagulation", Clin appl Thrombosis/Hemostasis, Vol 1(1), p 7-12 28 Bollaert PE, Bauer P, Audibert G, Lambert H, Larcan A (1990), "Effect of epinephrine on hemodynanic and oxygen metabolism in dopamine resistant in septic shock”, Chest, 98: 949-953 27 29 Bone RC (1991), "The pathogenesis of sepsis", Ann Intern Med., 115, p 457-469 30 Brozovic M (1994), "Disseminated Intravascular Coagulation", Manual of clinical Hematology, p 535-541 31 Carcillo JA (2003), “Pediatrics septic shock and multiple organ failure”, Crit Care Clin; 19: 413-440 32 Castellanos OA, Gandarillas G, Teja Barbero JL, et al (1996) " tiêu chuẩn suy đa tạng theo hội nghị thống nhiễm khuẩn trẻ em 2002” (IPSCC - 2002)