1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc giảm đau chống viêm không steroid (CVKS) – NSAID’s (Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs) nhóm thuốc sử dụng rộng rãi giới Số đơn thuốc CVKS kê hàng năm Mỹ 75 triệu đơn thuốc 25 triệu đơn Vương quốc Anh Và có gia tăng nhanh chóng NSAIDs đơn từ năm 1973 (27.5 triệu USD) đến 1983 (66.7 triệu USD) Mỹ [2] Thuốc sử dụng nhiều, tai biến thuốc dễ xảy Một chế chống viêm thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin (PG) tổ chức viêm Song đa số thuốc CVKS lại đồng thời ức chế PG có vai trò bảo vệ dày Do đó, thuốc gây tổn hại dày – tá tràng (DD-TT) chủ yếu vùng hang vị Năm 1986,” Bệnh lý dày thuốc CVKS”(NSAID’s –induced gastropathy) Roth đề xướng Từ đến nay, bệnh lý nhiều nhà nghiên cứu quan tâm Một tỷ lệ lớn người cao tuổi (trên 65 tuổi) sử dụng thuốc NSAID, chiếm khoảng 90% tất thuốc NSAID Là nguyên nhân gây tổn thương đường tiêu hóa, tỷ lệ gây loét NSAID 10% đến 30%, 15% đến 35% tất ổ loét dày tá tràng Tăng nguy biến chứng đường tiêu hóa NSAID sử dụng 3% đến 5% Tỉ lệ (chảy máu nặng, thủng) khoảng 1% đến 1.5% [5] Ở bệnh nhận lớn tuổi(trên 60 tuổi) nguy tăng lên đến lần so với nhóm kiểm soát, nguy bệnh nhân trẻ một nửa Số tử vong bệnh DD - TT thuốc CVKS năm 1998 Mỹ 16.500 trường hợp Ngoài tổn thương loét chiếm ưu thế, bệnh lý DD-TT dùng thuốc CVKS biểu tổn thương phần bề mặt niêm mạc dạng nhiều vết trợt xước dài, thường gặp vùng hang vị, chu vi môn vị Một dạng đặc trưng vệt loét dài tạo thành hình sọc đỏ (hình chấm tập trung lỗ môn vị Vết loét kép vùng hang vị (một ổ mặt trước, ổ mặt sau - đối xứng) coi hình ảnh đặc trưng Nhiều trường hợp, nhà nội soi thấy phần lại viên thuốc CVKS chưa tan hết vùng loét Tổn thương thuốc gây chủ yếu da dầy thường đạt vào ngày thứ khoảng 3,5 điểm bảng hệ thống kết hợp điểm nội soi (Lanza), giảm khoảng 1,5 vào ngày thứ 14 Chảy máu niêm mạc tăng vào ngày thứ khoảng 88% hanh vị Trên thực tế thực hành, nghiên cứu tổn thương DD-TT thuốc CVKS thường sử dụng tiêu chuẩn Lanza-1975 Trong năm gần đây, có nhiều nhà nghiên cứu nhiều quốc gia khác quan tâm đến vấn đề Ở Việt Nam chưa có nhiều số liệu nói việc sử dụng Nsaid tai biến, nói có nghiên cứu đánh giá tác dụng phụ thuốc mặt lâm sàng số nghiên cứu mô tả tổn thương DD - TT thuốc CVKS Cần phải có nghiên cứu toàn diện nhằm xác định tỉ lệ tổn thương, nhận biết đặc điểm tổn thương DD - TT thuốc CVKS, sở đề xuất biện pháp phòng ngừa Do vậy, tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu tổn thương niêm mạc dày tá tràng sau dùng thuốc chống viêm giảm đau non steroid người cao tuổi” nhằm mục tiêu sau: Phân loại tổn thương niêm mạc dày theo Lanza bệnh nhân dùng thuốc chống viêm giảm đau không Steroid/ Người cao tuổi Đối chiếu tổn thương niêm mạc dày – hành tá tràng theo bảng điểm Lanza với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tuổi, giới, bệnh lý kèm theo, điều trị thuốc phân nhóm Chương TỔNG QUAN 1.1 THUỐC CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID(CVKS) [9] Thuốc CVKS nhóm thuốc bao gồm nhiều dẫn suất có cấu trúc hóa học khác song có đặc điểm chung:không chứa nhân steroid, có hoạt tính chống viêm nhờ chế ưc chế ức chế chất trung gian hóa học gây viêm, đặc biệt ức chế Prostaglandin(PG) Đa số thuốc nhóm có tác dụng hạ sốt giảm đau Thuốc làm giảm triệu chứng viêm mà không loại trừ nguyên nhân gây viêm không làm thay đổi tiến triển trình bệnh lý 1.1.1.Tác dụng chế thuốc CVKS Tác dụng chống viêm Các thuốc CVKS có tác dụng chống viêm chủ yếu nhờ ức chế sinh tổng hợp PG, thông qua ức chế hoạt tính enzym cyclooxygenase (COX) Cơ chế Vane CS đề xuất năm 1971 Đây đặc tính chung thuốc thuộc nhóm Khả tác dụng thuốc CVKS đánh giá hàm lượng enzym COX đo in vitro huyết tương bệnh nhân dùng thuốc CVKS Các PG (Goldblatt, 1933 ; Vol Euler, 1934) phát Chúng coi “hormon” chỗ, có mặt hầu hết mô thể người Các PG có tác dụng sinh học mạnh, có tác dụng sinh lý đa dạng CƠ CHẾ TÁC DỤNG CHÍNH CỦA THUỐC CVKS CVKS (-) Cyclo-oxygenase Prostaglandin TC viªm Phospholipid màng Acid arachidonic (+) CVKS (-) Cyclo-oxygenase Prostaglandin G2 Prostaglandin H2 Prostaglandin (+) Synthetase Prostaglandin E Prostacyclin Thromboxan Prostaglandin F2 Thành mạch Tiểu Cầu Prostaglandin D2 Prostaglandin I2 Dạ dày thận Hình 1.1 Cơ chế tác dụng thuốc CVKS (Theo Jouzeau [10]) Năm 1976, (Hemler Lands,1976 ; Miyamoto,1976) Đã phát cyclo-oxygenase (COX) Cuối năm 1980, (Simmons, 1989 Herschman, 1989) phân lập đồng dạng (isoforme) enzym phân chia thành COX-1 COX-2 COX-1: COX-1 hay prostaglandin G/H synthetase-1 enzym cấu tạo (constitutive enzym), tham gia tổng hợp PG có tác dụng "bảo vệ", ổn định nội môi bảo vệ niêm mạc dày, chống ngưng tập tiểu cầu, giữ cho hoạt động sinh lý thận bình thường Do đó, COX-1 gọi “enzym giữ nhà" ("house keeping" enzym) COX-2: COX-2 hay prostaglandin G/H synthetase-2 enzym cảm ứng (induced enzyme) Các kích thích viêm hoạt hoá COX-2 bạch cầu nhân, đại thực bào, tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn Enzym xúc tác trình tổng hợp PG gây triệu chứng viêm Cả hai enzym có kích thước tương tự (71 kDa), có động học enzym gần y hệt tương đồng tới 75% acid amin, tương đồng dự trữ vị trí xúc tác với hoạt động COX peroxydase Cả hai enzym mã hoá gen nằm nhiễm sắc thể khác nhau: nhiễm sắc thể với COX-1 nhiễm sắc thể COX-2 Các thuốc CVKS tác dụng chọn lọc COX kết hợp với Arginin vị trí 120 chuỗi Đây vị trí xúc tác COX-1 COX- Do vậy, thuốc ngăn cản acid arachidonic đến vị trí xúc tác dẫn đến giảm tổng hợp PG COX-1 COX- Do khác biệt amino acid đơn vị trí 523 gần với Arginin 120 enzym đồng dạng COX-1 COX- mà thuốc CVKS có tác dụng ức chế chọn lọc COX- hay không Tại COX-1, vị trí 523 phân tử isoleucin, COX- phân tử isoleucin thay Valin Phân tử Valin nhỏ phân tử isoleucin nhóm Methyl Phân tử Valin tạo túi bên chuỗi COX- 2, vị trí kết hợp với thuốc mà vị trí COX-1 Các thuốc CVKS ức chế chọn lọc COX-2 kết hợp với enzym đồng dạng vị trí phân tử Valin, ngăn cản acid arachidonic đến vị trí xúc tác, ngăn chặn chuyển acid arachidonic thành PG phản ứng viêm, đạt hiệu chống viêm Ngược lại, thuốc CVKS kết hợp với COX-1, không ngăn cản acid arachidonic đến vị trí xúc tác COX-1, PG “giữ nhà” tổng hợp bình thường, hạn chế tác dụng không mong muốn Tác dụng giảm đau Từ 1971, Vane khám phá chế tác dụng thuốc CVKS ức chế enzym cyclooxygenase(COX), làm giảm tổng hợp prostaglandin(PG) Do dẫn đến giảm tính cảm thụ đầu dây thần kinh cảm giác với chất gây đau bradykinin, histamin, serotonin Thuốc CVKS có hiệu tốt với đau khớp, viêm cơ, đau Khác với morphin, thuốc không gây ngủ, không gây cảm giác khoan khoái không gây nghiện Điều lại đươc khẳng định (1978) Moncada Vane Ngoài ra, số tác giả khác thấy CVKS có tác dụng giảm đau nơron ngoại biên trung ương(Gebhart cộng sự, 1994) Tác dụng hạ sốt Các tác nhân gây sốt ngoại lai xâm nhập vào thể kích thích bạch cầu sản xuất chất gây sốt nội cytokin(IL1, IL6), interferon Chất hoạt hóa prostaglandin synthetase, làm tăng tổng hợp PG(đặc biệt PG E1, E2 ) từ acid arachidonic vùng đồi gây sốt Thuốc CVKS, ức chế tổng hợp PG, lặp lại thăng cho trung tâm điều nhiệt vùng đồi Do đó, thuốc có tác dụng hạ sốt, tác dụng nguyên nhân gây sốt Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu thuốc CVKS liên quan đến ức chế enzyn thromboxan synthetase, làm giảm tổng hợp throboxan A2- chất gây đông vón tiểu cầu 1.1.2 Các tác dụng không mong muốn thuốc CVKS Trên đường tiêu hóa Thường gặp tác dụng phụ nhẹ buồn nôn, đau thượng vị, ỉa chảy, táo bón Có thể gặp biến chứng nặng loét, chảy máu thủng dày(thường ỏ hang vị, bờ cong lớn) tá tràng Một số đối tượng dễ có biến chứng tiêu hóa CVKS: tiền sử loét cũ, người cao tuổi, điều trị thuốc chống đông Thuốc thường gây tăng transaminase sử dụng kéo dài Cần ngừng dùng thuốc transaminase tăng gấp lần bình thường Các tác dụng không mong muốn thường phục hồi sau ngừng thuốc Đối với quan tạo máu Thuốc CVKS gây hội chứng xuất huyết, rối loạn đông máu tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu gây giảm bạch cầu, suy tủy tác dụng độc tế bào Tại thận Thuốc nhóm gây viêm thận mô kẽ, hoại tử nhú thận Cũng gặp số trường hợp suy thận cấp chức năng, thuốc ức chế PG có vai trò gây giãn mạch thận, trì thể tích lọc qua thận Trên hệ thần kinh Khi dùng indomethacin có gây đau đầu, chóng mặt Giảm liều ngừng thuốc triệu chứng Ù tai giảm ngưỡng nghe xảy dùng aspirin liều Các tác dụng phụ khác Mọi CVKS có khả gây hen giả tỷ lệ người hen không chịu thuốc cao la CVKS ức chế cyclooxygenase nên làm tăng chất chuyển hóa theo đường lipooxygenase(tăng leucotrien), tăng huyết áp giữ nước- muối Có số tai biến dị ứng xảy người nhạy cảm, thường gặp dùng aspirin 1.1.3 Cơ chế gây tổn thương niêm mạc dày thuốc CVKS [11] Tổn thương DD-TT thuốc CVKS gây nên cân yếu tố công (chủ yếu acid chlohydric pepsin) yếu tố bảo vệ chỗ niêm mạc dày (bicarbonat chất nhầy) Các thuốc CVKS, mặt, tác động chỗ,tác dụng trực tiếp lên niêm mạc dày; mặt khác, tác động toàn thể thông qua ức chế COX-1 ảnh hưởng đến vi tuần hoàn dày Do có tính chất acid mà thuốc CVKS tích lũy tế bào biểu mô niêm mạc dày Chúng làm thay đổi tính thấm niêm mạc, cản trở tổng hợp PG D2 I2, PG có nhiệm vụ bảo vệ niêm mạc DD-TT Các PG có vai trò tiết chất nhầy bicarbonat, tăng sinh tái tạo niêm mạc, đảm bảo lưu lượng tuần hoàn niêm mạc DD-TT (do có tính chất giãn mạch), điều tiết chất tăng trưởng Khi thiếu hụt PG bảo vệ dày, xảy tượng giảm lượng máu vi tuần hoàn dày, rối loạn điều hòa phân tử kết dính nội bào CD11/CD18, tăng kết dính bạch cầu đa nhân Điều dẫn đến thiếu máu cục giải phóng gốc tự men tiêu protein, tăng khuyếch tán ion H+ pepsine; hậu gây trợt xước vùng biểu mô ban đầu, dẫn tới chảy máu chỗ Chính từ vùng thiếu máu hoại tử, vết loét hình thành Do thuốc CVKS tác động cách ức chế COX nên gây tăng chuyển hóa lypoxygenase Thông qua chuyển hóa lypoxygenase mà số chất tổng hợp: leucotrien B4 (yếu tố công hóa học bạch cầu đa nhân trung tính); C4, D4 (các chất co mạch) gốc hoạt động oxy Hậu trình thiếu máu cục bộ, kết dính bạch cầu đa nhân (BCĐN) làm tính nguyên vẹn niêm mạc dày BCĐN trung tính kết dính vào mao mạch tĩnh mạch nhỏ sau mao mạch gây tắc mạch, nguyên nhân gây thiếu máu cục Chúng giải phóng enzym tiêu protein gốc hoạt động oxy, gây tổn thương nội mô nội mạc mao mạch, gây gia tăng tình trạng thiếu máu cục Như vậy, thiếu máu cục đóng vai trò lớn bệnh sinh tổn thương dày Bất thuốc CVKS gây tác dụng không mong muốn Tuy nhiên, niêm mạc dày thích nghi với tác nhân công Hiện tượng thích nghi xảy dùng thuốc CVKS liên tục, kết hợp với tính bền vững niêm mạc, cho phép dày bình phục tổn thương chừng mực 1.2 BỆNH LÝ DẠ DÀY DO THUỐC CVKS Ngay từ năm 460-377 TrCN, Hyppocrates người coi ông tổ nghành y, phát tác dụng giảm đau hạ sốt nước chiết xuất từ vỏ liễu (còn gọi thùy dương) Năm 1899, viên aspirin hãng dược phẩm Bayer tổng hợp Cho tới 100 năm đời, aspirin trọng dụng với nhiều tác dụng hứa hẹn: phòng chống nhồi máu tim, giảm tỷ lệ mắc ung thư đai trực tràng PhenyIbutazone thuốc CVKS aspirin tổng hợp năm 1949 Tiếp theo đời hàng loạt hệ thuốc NSAID khác như: Ibuprofen (1969), Piroxicam (1981) Ngày thời đại ngành công nghiệp dược phẩm thuốc CVKS khổng lồ Thuốc CVKS cứu cánh bệnh nhân mắc bệnh khớp, song tiềm ẩn nhiều nguy cơ, có nguy gây chết người Năm 1938, mô tả nội soi tổn thương ống tiêu hoá sau dùng aspirin công bố Năm 1986, thuật ngữ “Bệnh lý dày thuốc CVKS (NSAIDs induced gastropathy”) lần Roth sử dụng Từ đó, thuật ngữ thức công nhận sử dụng rộng rãi … Do có khác biệt với bệnh lý DD-TT nguyên nhân khác, bệnh lý sử dụng tiêu chuẩn đánh giá tổn thương nội soi riêng biệt Đó tiêu chuẩn nội soi Lanza 1975, nay, nhà nội soi thừa nhận Tổn thương mô bệnh học nhóm bệnh lý nghiên cứu Và “bệnh lý dày thuốc CVKS” xếp vào thể đặc biệt phân loại Sydney 1990 [12] phân loại Sydney chỉnh lý 1994 [13] 10 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng bệnh DD-TT thuốc CVKS Các triệu chứng lâm sàng bệnh viêm loét DD-TT nguyên nhân khác thường gợi ý triệu chứng đau thượng vị có tính chất chu kì Ngoài có triệu chứng kèm theo ợ hơi, ợ chua khiến bệnh nhân đến khám bệnh [14] Tuy nhiên, với bệnh nhân dùng thuốc CVKS, thường xảy trường hợp tai biến nặng thủng, xuất huyết tiêu hoá mà triệu chứng báo trước Các tổn thương DD-TT phát nội soi thường có đặc điểm lan toả với vết trợt xước, xung huyết diện rộng Sau nghiên cứu tiên phong Roth năm 1986, nhiều tác giả nghiên cứu bệnh lý dày thuốc CVKS Triệu chứng lâm sàng bệnh nhận định tương đối khác theo tác giả Moore CS -2001 [15] tổng kết số liệu đa quốc gia Armstrong CS- 1987: nhận xét số loét “câm” (không có biểu lâm sàng) chiếm tới 40-85% tổng số bệnh nhân có loét dùng thuốc CVKS Có lẽ tác dụng giảm đau thuốc CVKS mà nhiều bệnh nhân không cảm nhận triệu chứng tiêu hoá thông thường, người không dùng loại thuốc cảm nhận Một nghiên cứu Lanza CS -1981 [16] người khoẻ mạnh bình thường, tình nguyện dùng số thuốc CVKS, có nội soi trước sau, không tìm thấy mối liên quan biểu lâm sàng tiêu hoá hình ảnh nội soi DD-TT Sự biểu triệu chứng lâm sàng tiêu hoá đối tượng dùng thuốc CVKS nhận định cách khác Janssen CS-1994 [17] cho triệu chứng giá trị dự báo tổn thương DD-TT 33 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO Hungin, A.P and W.F Kean (2001), Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: overused or underused in osteoarthritis? Am J Med, 110(1A): p 8S-11S Gabriel, S.E and R.A Fehring (1992), Trends in the utilization of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the United States, 1986-1990 J Clin Epidemiol, 45(9): p 1041-4 Ono, S., et al (2007), Diagnostic imaging of NSAID ulcers Nihon Rinsho, 65(10): p 1792-800 Tenenbaum, J (1999), The epidemiology of nonsteroidal antiinflammatory drugs Can J Gastroenterol, 13(2): p 119-22 Laine, L (2002), The gastrointestinal effects of nonselective NSAIDs and COX-2-selective inhibitors Semin Arthritis Rheum, 32(3 Suppl 1): p 25-32 Frank L, Lanza MD (1998), A guideline for the treatment and prevention of NSAID in duced ulcers American Journal of Gastroenterology 93, 2037-2046 Singh, G (1998), Recent considerations in nonsteroidal antiinflammatory drug gastropathy Am J Med, 105(1B): p 31S-38S JW Konturek, A Dembinski (1994), Mucosal adaptation to aspirin induced gastric damage in humans…Gut Step, 35(9)1197-1204 Đào Văn Phan (1998), Thuốc hạ sốt giảm đau chống viêm, Dược lý học, NXB YH, tr144-163 10 Jouzeau B H., Netter J Y P., Jeandel C (2000), Les anti-inflammatoires non steroidiens inhibiteurs selectifs de la cyclooxygenase 2, Rev Med Interne,(21), pp 78-88 11 Chauvelot-Moachon L (1996), Mécanismes des effets secondaires des anti-inflammatoires non stéroïdiens sur le tube digestif Semaine des hôpitaux; 72 : nO 17-18 : 517-521 12 Misiewicz J J (1991), The sydney system: Anew classification of gastritis, Journal of gastroenterology and hepatology,6, pp 207-208 13 Dixon M.F., Path F.R.C., Genta R.M., Yardley J.H (1994) , Correa P and the Participants in the International Workshop on the Histopathology of Gastritis Houston , Classification and grading of gastritis, The updated Sydney System Am J Surg Pathol, Vol.20, (10), pp 1161-1181 14 Nguyễn Khánh Trạch, Phạm Thị Thu Hồ (2001), Loét dày tá tràng, Bài giảng bệnh học nội khoa, TII, NXB Y học, tr 209-216 15 Moore A.R., Philips J., Pellissier J., Kong S (2001), Heath economic comparisons of rofecoxib versus conventional nonsteroidal antiinflammatory drugs for osteoarthritis in the united kingdom, Journal of Medical Economics; 4, pp 1-17 16 Lanza F.L., Hubsher J.A., Walker B.R (1981), Gastroscopic evaluation of the effect of aspirin and oxaprozin on the gastric mucosa, J Clin Pharmacol,Apr;21(4), pp 157-61 17 Janssen M., Dijkmans B.A., Lamers C.B., Zwinderman A.H., Vandenbroucke J.P (1994), A gastroscopic study of the predictive value of risk factors for non-steroidal anti-inflammatory drug-associated ulcer disease in rheumatoid arthritis patients, May;33(5), pp 449-54 18 Feldman M., Cryer B., Mallat D., Go M.F (2001), Role of Helicobacter pylori infection in gastroduodenal injury and gastric prostaglandin synthesis during long term/low dose aspirin therapy: a prospective placebo-controlled, double-blind randomized trial, Am J Gastroenterol, Jun; 96(6), pp 1751-7 19 Kimmey M B (1998), Role of endoscopy in nonsteroidal antiinflammatory drug clinical trials The american journal of medicine, Am J Med., Nov 2;105(5A), pp 28S-31S 20 Delmotte J.S (1997), Aspect endoscopique des lésions digestives liées aux AINS, AINS et tube digestif, Médica-Press International, pp 66-88 21 Florent C.(1998), Epidémiologie des lésions digestives dues aux AINS, AINS et sphère digestive, ISBN: 2-9506625-01, pp 18-63 22 Soll A.H., McCarthy D (1999), NSAID-related gastrointestinal complications, Clin Cornerstone;1(5), pp 42-56 23 Baskin W.N., Ivery K.J., Krause W.J., et al (1976), Aspirin induced ultrastructural change in human gastric mucosa, Ann Intern Med, 85:299303, Description of ASA-microscopic alterations in gastric epithelial cell 24 Florent C., Le Loet X., Bardin T (1996), Facteurs de risque des accidents gastro-duodénaux des AINS, Rev Rhum (Ed Fr),63(2), pp 135-140 25 Florent C (1998), Physiopathologie des lésions digestives dues aux AINS, AINS et sphère digestive, ISBN: 2-9506625-01, pp 64-79 26 Singh G., Triadfilopoulos G (1999), Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications, Rheumatology;26 (l56), pp 56-58 27 Delmotte J.S (1997), Aspect endoscopique des lésions digestives liées aux AINS, AINS et tube digestif, Médica-Press International, pp 66-88 28 Delmotte J.S (1998), Aspect endoscopiques des lésions gastroduodénales aux AINS, AINS et sphère digestive, ISBN: 2-9506625-01, pp 80-91 29 Friedman H., Seckman C., Schwartz J.H., Lanza F.L., Royer G.L., Stubbs C.M (1989), The effects of flurbiprofen, aspirin, cimetidine, and antacids on the gastric and duodenal mucosa of normal volunteers An endoscopic and photographic study, J Clin Pharmacol, Jun;29(6), pp 559-62 30 Aabakken L., Larsen S., Osnes M (1990), Visual analogue scales for endoscopic evaluation of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced mucosal damage in the stomach and duodenum, Scand J Gastroenterol, May;25(5), pp 443-8 31 Delmas' P D., Lambert' R., Capron' M H (1994), Le misoprostol dans la prévention des érosions gastriques dues aux anti-inflammatoires non stéroidiens, Rev Rhum.[Ed Fr],61(2), pp 126-131 32 Hawkey C., Lain L., Simon T (2000), Comparison of the effet of rofecoxib (a cyclooxygenase inhibitor), ibuprofen, and placebo on the gastroduodenal mucosa of patients with ostheoarthritis, Arthritis & Rheumatis, Vol 43, (2), February, pp 370-377 33 Lanza F.L (1998), Prophylaxis against nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated ulcers and erosions: A commentary on the new data, Am J Med.,Mar 30;104(3A), pp 75S-78S 34 Lanza F.L., Aspinall R.L., Swabb E.A., Davis R.E., Rack M.F., Rubin A (1988), Double-blind, placebo-controlled endoscopic comparison of the mucosal protective effects of misoprostol versus cimetidine on tolmetin-induced mucosal injury to the stomach and duodenum, Gastroenterology, Aug;95(2), pp 289-94 35 Lanza F.L., Hubsher J.A., Walker B.R (1981), Gastroscopic evaluation of the effect of aspirin and oxaprozin on the gastric mucosa, J Clin Pharmacol, Apr;21(4), pp 157-61 36 Puccetti L., Puccetti R., Scorpinity N., Ciompi M L (1995), Comparative gastro-intestinal toxicity of individual non-steroidal antiinflammatory drug: a meta-analysis of 12 endoscopic studies involving 1725 rheumatic patients, Internal Medicine, pp 11-18 37 Singh G., Triadfilopoulos G (1999), Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications, Rheumatology; 26 (l56), pp 56-58 38 Price A B (1991), The Sydney system: Histological division, Journal of gastroenterology and hepatology,(6), pp 223 39 Bandarage U.K., Janero D.R (2001), Nitric oxide-releasing nonsteroidal anti-inflammatory drugs: novel gastrointestinal-sparing drugs, Mini Rev Med Chem, May;1(1), pp 57-70 40 Whitehead R (1985), Simple (non speccific) gastritis In: Mucosal biopsy of gastrointestinal tract, Saunders, Philadelphia, London, Toronto, pp.33-58 41 Lanza F.L., Aspinall R.L., Swabb E.A., Davis R.E., Rack M.F., Rubin A (1988), Double-blind, placebo-controlled endoscopic comparison of the mucosal protective effects of misoprostol versus cimetidine on tolmetininduced mucosal injury to the stomach and duodenum, Gastroenterology, Aug;95(2), pp 289-94 42 Sonia Hernández-Díaz, MD, MPH; Luis Alberto García Rodríguez, MD, MSc(2000), Association Between Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Upper Gastrointestinal Tract Bleeding/PerforationAn Overview of Epidemiologic Studies Published in the 1990sFREE Arch Intern Med; 160(14):2093-2099 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I HÀNH CHÍNH: Họvà tên:……………………………………Tuổi:………………… Giới: Nam Nữ Địa chỉ:……………………………………ĐT:………………… Ngày làm NS:…………/……… /……………… II KHÁM BỆNH NHÂN TỔN THƯƠNG NIÊM MẠC DD-TT: Lâm sàng: -Triệu chứng lâm sàng - Tiền sử bệnh dầy- tá tràng Cận lâm sàng: 2.1> Công thức máu 2.2>Sinh hóa máu 2.3>Các xét nghiêm cần thiết khác Nội soi đường tiêu hoá trên: 3.1 Vị Trí: - Dạ dày: + Phình vị + Thân vị: + Hang vị: + Môn vị -Tá Tràng: + Hành tá tràng + DI + DII 3.2 Kích thước:…………………………… 3.3 Số lượng:……………………………… 3.4 Tổn thương phối hợp: - Viêm thực quản - Viêm dày - Loét dày - Loét hành-tá tràng - Bình thường 3.5 Chẩn đoán nội soi hệ thống kết hợp điểm nội soi (Lanza)… Tình trạng nhiễm HP - Test urease với thuốc thử Ure-Indol-hãng Delta-West - Quy trình chuẩn hãng Delta-West Thuốc - Thời gian dùng thuốc - Liều lượng thuốc - Loại thuốc chống viêm giảm đau BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ ĐOÀN VĂN SANG NGHIÊN CỨU TỔN THƯƠNG NIÊM MẠC DẠ DÀY TÁ TRÀNG SAU DÙNG THUỐC CHỐNG VIÊM GIẢM ĐAU NON – STERIOD Ở NGƯỜI CAO TUỔI ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ ĐOÀN VĂN SANG NGHIÊN CỨU TỔN THƯƠNG NIÊM MẠC DẠ DÀY TÁ TRÀNG SAU DÙNG THUỐC CHỐNG VIÊM GIẢM ĐAU NON – STERIOD Ở NGƯỜI CAO TUỔI Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 60720140 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Vũ Thị Thanh Huyền HÀ NỘI – 2015 CÁC CHỮ VIẾT TẮT BCDN COX CS CVKS DD DD - TT HP LZ MBH NS NSAID’s : Bạch cầu đa nhân : Cyclo - Oxygenase : Cộng : Chống viêm không Steriod : Dạ dày : Dạ dày – tá tràng : Helicobacter Pylori : Chỉ số Lanza : Mô bệnh học : Nội soi : Non Streriodal Anti Inflammatory Drugs PG TL TS TT VDD : Prostaglandin : Tỷ lệ : Tiền sử : Tổn thương : Viêm dày MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 THUỐC CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID(CVKS) [9] 1.1.1.Tác dụng chế thuốc CVKS 1.1.2 Các tác dụng không mong muốn thuốc CVKS 1.1.3 Cơ chế gây tổn thương niêm mạc dày thuốc CVKS [11] 1.2 BỆNH LÝ DẠ DÀY DO THUỐC CVKS 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng bệnh DD-TT thuốc CVKS .10 1.2.2 Hình ảnh nội soi bệnh DD-TT thuốc CVKS 11 1.2.3 Mô bệnh học bệnh dày thuốc CVKS 17 Chương 21 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 22 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 22 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 22 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu 22 2.2.2.Phương pháp chọn mẫu .22 2.2.3 Các số nghiên cứu 22 2.2.4 Phương tiện công cụ nghiên cứu 23 2.2.5 Thời gian địa điểm nghiên cứu 23 2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU 23 2.3.1 Hỏi bệnh 23 2.3.2 Phương pháp nội soi đọc kết 23 2.3.3 Đánh giá tổn thương hệ thống kết hợp điểm nội soi (Lanza) 24 2.3.4 Sơ đồ nghiên cứu 25 2.3.5 Dự kiến thời gian nghiên cứu 26 2.3.6 Phương pháp thu thập xử lý số liệu 26 2.3.7 Đạo đức nghiên cứu 26 Chương 26 DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27 3.1.1 Triệu chứng lâm sàng .27 3.1.2 Tiền sử bệnh dày 27 3.1.3 Giới 28 3.1.4 Tuổi 28 3.1.5 Thời gian dùng thuốc 28 3.1.6 Liều dùng hàng ngày 28 3.1.7 Nhóm thuốc 29 3.1.8 So sánh số đặc điểm tổn thương 29 3.1.9 Tỉ lệ tổn thương DD- TT 30 3.2 CÁC LIÊN QUAN ĐẾN TỔN THƯƠNG DD – TT THEO PHÂN ĐỘ LANZA 30 3.2.1 Mối liên quan tổn thương biến chứng 30 3.2.2 Mối liên quan tổn thương giới .30 Chương 31 DỰ KIẾN BÀN LUẬN 31 Dựa mục tiêu kết nghiên cứu 31 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 32 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO 34 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tiêu chuẩn xếp loại nội soi Aabakken -1990 [29] .17 Bảng 1.2: Xếp loại viêm dày mạn tính dựa nguyên nhân, định khu hình thái học [13] .20 Bảng 3.1 Triệu chứng lâm sàng 27 Bảng 3.2 Mối liên quan giưa tiền sử dày tá tràng tổn thương 27 Bảng 3.3 Mối liên quan giưa giới tính tổn thương 28 Bảng 3.4 Mối liên quan giưa tuổi tổn thương 28 Bảng 3.5 Thời gian dùng thuốc tổn thương 28 Bảng 3.6 Liều dùng hàng ngày tổn thương 28 Bảng 3.7 Nhóm thuốc tổn thương .29 Bảng 3.8 So sánh số đặc điểm tổn thương niêm mạc dày thuốc CVKS bệnh viêm loét dày (thường HP) .30 Bảng 3.9 Tỉ lệ tổn thương DDTT theo phân độ Lanza 30 Bảng 3.10 Mối liên hệ giưa tổn thương DD-TT theo phân độ Lanza 30 biến chứng .30 Bảng 3.11 Mối liên hệ giưa tổn thương DD-TT theo phân độ Lanza 30 biến chứng .30 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơ chế tác dụng thuốc CVKS (Theo Jouzeau [10]) .4 Hình 1.2: Tiêu chuẩn đánh giá TT niêm mạc dày 11 (Theo Kimmey-1998) [19] 11 Hình 1.3 Tiêu chuẩn đánh giá ổ loét trợt niêm mạc dày .12 Hình 1.4 Tiêu chuẩn đánh giá ổ loét 13 Hình 1.5 Hình ảnh nội soi tổn thương loét viên aspirrin đọng dày (Delmotte [27]) .15 a b 15 Hình 1.6: Hình ảnh nội soi tổn thương loét sọc dài (Delmotte [27]) 15 Hình 1.7 Hình ảnh nội soi tổn .15 hương tàn thuốc (Delmotte [26] .15 Hình 1.8 Hình ảnh viêm dày chảy máu lan toả (Delmotte [26]) 15