1 ĐĂT VÂN ĐÊ Xơ cứng bì hệ thống (systemic- sclerodema-SSc) là một bệnh tự miễn thường gặp đứng hàng thứ hai sau Lupus ban đỏ hệ thống [1] Đây là một bệnh mạn tính kéo dài chưa rõ nguyên gây tổn thương toàn bộ tổ chức liên kết, đặc trưng bởi tình trạng viêm, xơ hóa và những thoái triển ở da, bao hoạt dịch, tổn thương mạch máu và các quan nội tạng ống tiêu hóa, tim, phổi, thận Do vậy, bệnh thường nặng và tỷ lệ tử vong cao [2],[3] Bệnh thường biểu hiện với các triệu chứng dầy da, căng cứng kém đàn hồi, teo da và rối loạn sắc tố Song điều thực sự nguy hiểm dẫn tới tử vong là tình trạng tổn thương thực thể không hồi phục của các quan nội tạng gây tăng huyết áp ác tính, trụy tim mạch, tràn dịch màng ngoài tim, suy tim xung huyết, suy hô hấp, xơ hóa thận, kém hấp thu ở ruột và suy mòn Mức độ tổn thương da và quan nội tạng thay đổi ở các bệnh nhân khác Dựa vào tổn thương da xơ cứng bì (XCB) được chia thành hai nhóm: Xơ cứng bì hệ thống (XCBHT) và xơ cứng bì khu trú [4] Đa số quốc gia thế giới cho tần xuất xơ cứng bì toàn thể khoảng 2,3 10 bệnh nhân 1.000.000 người dân [5] Tỷ lệ mắc XCB thế giới, cũng ở Việt Nam ngày càng tăng Thời gian sống phụ thuộc vào mức độ tổn thương nội tạng đặc biệt liên quan đến tổn thương phổi, tim, hoặc thận [6] Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về nguyên nhân, chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị XCB Nhưng cho đến việc điều trị bệnh vẫn gặp nhiều khó khăn Mục đích điều trị vẫn là điều trị triệu chứng và làm giảm quá trình xơ hóa Thuốc được xử dụng có nhiều nhóm và theo các chế khác thuốc ức chế miễn dịch, thuốc giãn mạch, thuốc giảm quá trình xơ hóa…Tuy nhiên, hiệu quả của các nhóm này vẫn còn rất hạn chế Hiện corticoid vẫn là một thành phần chính điều trị XCBHT, việc phối hợp corticoid với các thuốc ức chế miễn dịch cũng đã được ghi nhận Ở Việt Nam, đã có những nghiên cứu điều trị phối hợp corticoid với methotrexat chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị corticoid phối hợp với azathioprine bệnh XCBHT Tại khoa Da Liễu - Dị ứng, Bệnh viện Trung ương Quân Đội 108 số lượng bệnh nhân XCBHT đến điều trị nội trú ngày càng tăng Để góp phần đánh giá hiệu quả về chẩn đoán, tiên lượng và điều trị bệnh XCBHT chúng thực hiện đề tài: “Điều trị xơ cúng bì hệ thống bằng azathioprine phối hợp với corticoid tại Bệnh viện Trung ương Quân Đội 108”, nhằm mục tiêu sau: Khảo sát số yêu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh xơ cúng bì hệ thống điều trị nội trú tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ tháng 6/2010 đến 6/2015 Đánh giá hiệu quả của azathioprine phối hợp corticoid điều trị xơ cứng bì thống Chương TỞNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh xơ cứng bì hệ thống 1.1.1 Lịch sử bệnh quan niệm bệnh xơ cứng bì hệ thống Xơ cứng bì là bệnh đã được biết đến từ thời cổ đại, bệnh đã được mô tả gần 3000 năm trước công nguyên Sau đó khoảng 400 năm trước công nguyên (TCN) Hippocrates (460-370 TCN) đã mô tả trường hợp “một bệnh nhân người Athen có da dày và không thể cấu lên được” Đến năm 130 - 299 Galen đã mô tả một bệnh có đặc điểm: “phần nào tắc lỗ chân lông với những tổn thương cứng, điểm trắng, xạm da và sự thiếu vắng tuyến mồ hôi” [1],[7] Đến năm 1753 Carlo Curzio mô tả triệu chứng của bệnh đầy đủ có liên quan đến triệu chứng dày da vùng quanh miệng và cổ của một phụ nữ trẻ Sau đó, năm 1818 Jlaliber tại Paris là người đầu tiên ghi nhận bệnh với tên gọi “Sclermia Circumscripia” Năm 1847 thuật ngữ “Scleroderma” được Grisol dùng đầu tiên xuất phát từ từ “scleros”, tiếng Hi lạp nghĩa là cứng da Grisol phát hiện bệnh tại Paris [8] Năm 1862 Maurice Raynaud quan sát và mô tả khá chi tiết hiện tượng co mạch và nhận xét hiện tượng này gặp ở hầu hết các bệnh nhân xơ cứng bì với triệu chứng cảm giác tê ở đầu ngón vào mùa đông và hiện tượng dày da ở vùng này cũng tăng dần theo thời gian Sau này hiện tượng này đã mang tên ông và gọi là hiện tượng Raynaud Một thời gian dài sau đó những rối loạn chủ yếu của bệnh xơ cứng bì được mô tả chỉ là những tổn thương da, sự tiến bộ chậm chạp đó đã kìm hãm những hiểu biết đầy đủ về các hình thái tổn thương bệnh, đặc biệt là những biểu hiện nội tạng [8] Năm 1941, Klemperer và Tuzzanell D đưa khái niệm “bệnh Collagen” để chỉ nhóm bệnh có biểu hiện chung mà đó xơ cứng bì là một bệnh tiêu biểu sau lupus ban đỏ hệ thống Năm 1945, Guitz mô tả tổn thương nội tạng những trường hợp khám nghiệm tử thi và đưa một hội chứng gồm có calci hóa, Raynaud, xơ cứng thực quản, xơ cứng đầu chi, giãn mao mạch Sau này hội chứng được gọi là hội chứng CREST [9] Trong những năm 50 của thế kỷ trước có rất nhiều tiến bộ nghiên cứu về các bệnh tạo keo (Collagen) Tính chất tự miễn của bệnh được chứng minh và các thể bệnh được phân loại với bước ngoặt là sự phát hiện kháng thể kháng nhân năm 1948 Khi đó, Hagraves lần đầu tiên phát hiện tế bào đa nhân trung tính ăn nhân của tế bào khác máu của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống và được gọi là tế bào Hagraves Phát hiện này đã có một tác động sâu sắc y học lâm sàng thời đó [10] Thời gian gần có rất nhiều nghiên cứu đã khẳng định bệnh xơ cứng bì không chỉ có tổn thương ở da mà còn có những tổn thương quan, nội tạng khác khớp, hệ thống tiêu hóa, tim, phổi, thận… Do vậy, ngày bệnh được gọi là: “xơ cứng hệ thống” (Systemic Sclerosis) [1] 1.1.2 Đặc điểm dịch tễ Xơ cứng bì hệ thống gặp ở mọi giới, mọi lứa tuổi, mọi lục địa Tuy nhiên, có sự khác giữa các nghiên cứu ở các quốc gia khác Ngày bệnh có xu hướng tăng và đứng hàng thứ hai các bệnh tạo keo [15],[16] Theo Gilliland và Gernald [8] bệnh hay gặp ở các nước châu Phi, châu Âu ít gặp các nước ở châu Á, đặc biệt ở Trung Quốc, Ấn Độ, Malayxia Tại Mỹ, tỷ lệ mắc bệnh hàng năm khoảng 20 trường hợp/1 triệu dân [17] Ở Việt Nam, hàng năm có khoảng 27 người mắc triệu dân, vậy mỗi năm nước ta có khoảng 200 bệnh nhân xơ cứng bì mới [18].Trên thực tế tỷ lệ mắc có thể cao bỏ sót những bệnh nhân ở giai đoạn đầu và những bệnh nhân không có triệu chứng Khởi phát bệnh hiếm thấy ở thời thơ ấu và nam giới trẻ Tỷ lệ mắc bệnh cũng tăng theo tuổi, cao nhất ở độ tuổi từ 30-50 Phụ nữ nói chung bị bệnh gấp lần nam giới và phổ biến độ tuổi sinh sản (cao tới mức 15/1) [19] Xơ cứng bì khu trú gặp ít xơ cứng bì toàn thể Xơ cứng bì khu trú gặp ở nữ nhiều nam, da trắng gặp nhiều da đen Xơ cứng bì toàn thể nữ gặp nhiều nam, da đen nhiều da trắng Có sự khác giữa các nghiên cứu ở các quốc gia khác Một nghiên cứu ở Mỹ cho thấy nữ mắc bệnh gấp lần nam, có tác giả nêu nữ/nam có tỉ lệ 3-6/1 Tuổi bị bệnh ở nữ giới thường gặp từ 20-40 tuổi Nam giới tuổi bị bệnh thường cao Chung cho cả hai giới thì có tới 85% trường hợp mắc bệnh từ 20-60 tuổi [5] Nguyên nhân gây tử vong thường tổn thương nội tạng tăng áp lực động mạch phổi gây tử vong chiếm khoảng 12%, xơ hóa phổi và bệnh tim chiếm 9% [5] 1.1.3 Căn nguyên chế bệnh sinh 1.1.3.1 Căn nguyên Nguyên nhân xơ cứng bì hiện còn chưa rõ,nhưng nhiều tác giả đã đưa một số yếu tố có liên quan đến bệnh bao gồm: - Yếu tố nội tiết: Ảnh hưởng của hormone giới tính đặc biệt là yếu tố nội tiết nữ có liên quan đến quá trình bệnh sinh của bệnh Người ta thấy rằng bệnh xơ cứng bì có tỷ lệ nữ cao gấp nhiều lần nam giới Có nghiên cứu tỷ lệ nữ/nam là 3-6 nữ/1nam và cá biệt có nghiên cứu tỷ lệ là 50 nữ/1 nam Một nghiên cứu so sánh bệnh xơ cứng bì trước và sau 45 tuổi cho thấy: tỷ lệ nữ/ nam trước 45 tuổi là 15/1 (phụ nữ chưa tắt kinh) và sau 45 tuổi là 1,75/1 (phụ nữ đã tắt kinh) [5] Ngoài người ta còn thấy bệnh thường khởi phát, phát triển bệnh sau sinh đẻ, thai nghén, sảy thai liên tiếp, tiền mãn kinh, rối loạn kinh nguyệt [8],[20],[21] Một số ít nghiên cứu cho thấy vai trò của Prostaglandin sự tăng Prostaglandin E ở xơ cứng bì hệ thống [4] Những kết quả gợi ý rằng nội tiết là yếu tố thuận lợi cho việc khởi phát bệnh cũng đối với chế bệnh sinh của xơ cứng bì - Yếu tố di truyền: Yếu tố di truyền được đề cập phát hiện những gia đình có nhiều thành viên bị xơ cứng bì hoặc các bệnh tự miễn khác Những bất thường về NST xuất hiện ở tên 90% bệnh nhân xơ cứng bì bao gồm đứt đoạn NST, và NST vòng được phát hiện ở khoảng 30% số tế bào gián phân và những yếu tố làm đứt đoạn NST được tìm thấy huyết bệnh nhân xơ cứng bì [5] Tính chất di truyền của bệnh xơ cứng bì vẫn chưa được khẳng định những bất thường về protein huyết và tỷ lệ xuất hiện kháng thể kháng nhân cao ở họ hàng bậc một của bệnh nhân, cùng với tăng tỷ lệ HLA -B8 ở những trường hợp nặng gợi ý rằng yếu tố gene cũng đóng một phần vai trò làm bệnh nguyên Người ta thấy mối liên quan giữa bệnh xơ cứng bì với một số yếu tố hòa hợp tổ chức HLA-DR1, -DR2,-DR3, -DR5 [22],[23] Ngoài ra, vai trò của các tự kháng thể C4allotyp, receptor của tế bào lympho T và trạng thái đa dạng của DNA được xác định một số nghiên cứu bệnh của tổ chức liên kết [7] Trong những cặp sinh đôi cùng trứng bị bệnh và không bị bệnh thì tự kháng thể bất thường tế bào T và nguyên bào xơ bất thường đáp ứng với kích thích của tế bào đơn nhân chỉ được tìm thấy ở những cặp sinh đôi bị bệnh [24] - Yếu tố môi trường: Trong một số nghề nghiệp rất hay xuất hiện các trường hợp xơ cứng bì Theo Eramus L 1975, Rodnan G 1967, tần số mắc xơ cứng bì cao số các bệnh nhân là thợ mỏ than và vàng, nhất là những người tiếp xúc nhiều với bụi silic dioxit (silica) Tỷ lệ xơ cứng bì ở những công nhân này thường gấp đôi những công nhân không làm nghề mỏ Điều này gợi ý rằng bụi silic có thể là yếu tố khởi phát bệnh xơ cứng bì Công nhân tiếp xúc thường xuyên với polyvinyl chloride có thể bị hội chứng Raynaund, loãng xương các đầu chi và các thương tổn da giống bệnh xơ cứng bì Ngoài ra, ở những người này cũng phát triển xơ hóa gan và các sacom mạch (angiosarcome) Sự phát triển của xơ cứng bì cũng liên quan đến sự phơi nhiễm vinylchlorid, nhựa epoxy và các hydro cacbon thơm (benzyn, toluen) Những thương tổn xơ cứng phát triển lớp bì và các tổ chức dưới da cũng được gặp ở những người điều trị bằng pentazocine - một loại thuôc giảm đau Thuốc chống ung thư Bleomycine cũng gây nên các thương tổn xơ hóa nốt, tăng sắc tố hình dải, rụng tóc, hoại tử các ngón và xơ phổi chủ yếu vùng đáy [18] Điều đáng quan tâm là bệnh xơ cứng bì thường gặp ở những người bệnh mới được tiêm vacxin: đậu mùa, thương hàn… hoặc sau chiếu tia Ronghen Vai trò trực tiếp của yếu tố nhiễm trùng cúm, viêm họng, viêm phổi còn được xem xét [3] 1.1.3.2 Cơ chế bệnh sinh của xơ cứng bì Hình 1.1 Cơ chế sinh bệnh học tiến triển của XCBHT (Nguồn: Abraham và Distler, 2007)[79] Xơ cứng bì là một bệnh tự miễn dịch của mô tổ chức liên kết Đến nay, đa số tác giả thống nhất rằng thành phần bị chế tự miễn chống lại là các tế bào nội mạc của mạch máu, các tế bào sợi non dẫn đến các tổn thương teo tắc mạch và tăng sinh sợi collagen [5] - Rối loạn miễn dịch: Trong xơ cứng bì có cả những bất thường về miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể + Thay đổi miễn dịch tế bào: Miễn dịch tế bào có vai trò quan trọng sự phát triển xơ hóa Người ta thấy những đám thâm nhiễm tế bào bạch cầu quanh mạch máu ở giữa các thương tổn da bắt đầu mắc bệnh Các thâm nhiễm này gồm các tế bào T, tương bào và đại thực bào Còn ở giữa các thương tổn mạn tính chủ yếu là các nguyên bào sợi xơ và các tổ chức bào Bằng phương pháp sử dụng kháng thể đơn dòng đã phát hiện tỉ lệ TCD4/TCD8 tăng giảm số lượng TCD8 máu ngoại vi [3],[25] Tăng mức IL-2, các receptor, các kháng nguyên CD4 Adenin deaminase ở bệnh nhân xơ cứng bì chứng tỏ sự hoạt hóa tế bào Th Các tế bào lympho T hoạt hóa sản xuất các lymphokin IL-4, IL-6 có khả kích thích tăng sinh nguyên bào sợi, tổng hợp collagen và hoạt hóa các tế bào có thẩm quyền miễn dịch khác [40] Theo giả thuyết của một số tác giả, các tế bào lympho T sẽ bị mẫn cảm bởi các cấu trúc kháng nguyên có thành mạch bị tổn thương hay bởi các nhóm quyết định kháng nguyên khác tổ chức da Các tế bào T được mẫn cảm sẽ sản xuất các lymphokin có tác dụng thu hút và hoạt hóa các tế bào bạch cầu đơn nhân, đại thực bào đến nơi tổn thương Các monokin này sẽ tấn công vào nội mô, tổ chức kẽ gian bào và kích thích các fibroblat [41],[42],[43] Như vậy, miễn dịch qua trung gian tế bào có vai trò quan trọng chế bệnh sinh của bệnh XCBHT + Thay đổi miễn dịch dịch thể: tăng gammaglobulin và kháng thể kháng nhân rất hay gặp, xuất hiện kháng thể kháng màng tế bào của nguyên bào sợi, kháng thể kháng collagen tuýp I và IV Theo một số tác giả có sự tăng gammaglobulim ở 50% các trường hợp [3] Các Immunoglobulin tăng chủ yếu là IgG (G3, G4), Ig A và IgM Yếu tố dạng thấp xuất hiện với tần số không cao ANA xuất hiện huyết bệnh nhân xơ cứng bì: 40 90% Kháng thể kháng Ds-DNA không xuất hiện hoặc với tỷ lệ rất thấp [3] Kháng thể kháng RND phát hiện ở 20% kháng thể kháng Cardiolipin chiếm 37,5% bệnh nhân Không tìm thấy kháng thể kháng Sm - Rối loạn chuyển hóa collagen: Collagen được tổng hợp từ các nguyên bào sợi, là một chất rất quan trọng của mô liên kết Tình trạng xơ cứng da và các tạng là sự tăng sinh và tích tụ quá mức của chất collagen Ở bệnh nhân xơ cứng bì quá trình điều hòa sự phát triển của các nguyên bào sợi bị rối loạn, các nguyên bào sợi ở trạng thái hoạt hóa vĩnh viễn tạo số lượng quá mức collagen Nguyên nhân còn chưa rõ ràng và hiện được giải thích bằng giả thuyết kháng thể kháng nhân làm cho tế bào sợi tăng sinh nhiều lại mất khả tự điều chỉnh [5] Người ta nhận thấy tăng tỷ lệ collagen tuýp I, III, VI và VII Các collagen này có vai trò việc lắng đọng và bám dính đồng thời với sự xuất hiện quá mức các fibronectin và các glycosaminoglycan Các Thụ thể (receptor) của yếu tố tăng trưởng từ tiểu cầu PDGF và tăng trưởng chủn dạng ß (TGFß) được bợc lộ ở mức cao các nguyên bào sợi, kích thích tăng sinh nguyên bào sợi Ngoài ra, còn có sự tăng protocolagen prolin hydroxylase, một loại enzyme xúc tác cho quá trình chuyển prolin thành hydroprolin chất protocolagen - tiền chất cuả collagen [26],[27] Sự tăng sinh và tích đọng quá mức collagen mô liên kết làm thay đổi cấu trúc dẫn đến thay đổi các đặc tính lý hóa và cuối cùng ảnh hưởng tới chức quan - Tổn thương mạch máu: Tổn thương mạch máu và viêm tổ chức liên kết là hậu quả chính của bệnh xơ cứng bì Các tổn thương mạch máu quan sát được ở các động mạch nhỏ, tiểu động mạch và mao mạch ở da, ống tiêu hóa, thận, tim và phổi gây các biểu hiện lâm sàng: Hội chứng Raynaud, hoại tử 10 đầu chi, tăng áp động mạch phổi và rối loạn mao mạch nếp móng Những biến đổi về tổ chức học, rối loạn vận mạch và các bất thường nội mạch đưa đến quan đích bị kém nuôi dưỡng, loạn dưỡng và dần dần rối loạn hoạt động, suy chức của quan Nguyên nhân gây tổn thương nội mô hiện vẫn chưa rõ song huyết của một số bệnh nhân xơ cứng bì có một số yếu tố gây độc tế bào nội mô, enzyme serin proteinase tế bào lympho T hoạt hóa tiết ra, và yếu tố hoại tử u đã được tìm thấy Các yếu tố này còn có khả kích thích xơ hóa, co thắt mạch máu và góp phần gây tổn thương nội mô Tại các mạch máu bị tổn thương có giải phóng các yếu tố gây co mạch, giảm giải phóng các chất gây giãn mạch tại chỗ và giảm yếu tố giãn mạch giải phóng từ tế bào nội mô Ở bệnh nhân có tổn thương mạch thận thì tăng tiết Renin - angiotensin là chất gây co mạch thận Ở các động mạch nhỏ và mao mạch các tế bào nội mạch bị phình lên, thoái hóa, chết hoặc bong Sự tổn thương và gián đoạn của lớp tế bào nội mạc dẫn đến kết dính tiểu cầu, tăng sinh tế bào của thành mạch và xơ hóa Cuối cùng các mạch máu mất khả co giãn, hẹp lòng mạch và bị tắc Người ta thấy yếu tố co thắt mạch Endothelin-1 tế bào nội mô giải phóng nhiễm lạnh tăng lên ở bệnh nhân xơ cứng bì Và yếu tố Von willebrand tăng kết hợp với lớp dưới nội mô dẫn đến sự bám dính và ngưng kết tiểu cầu Tiểu cầu được hoạt hóa sẽ giải phóng các yếu tố làm tăng tính thấm mạch và các yếu tố tiền đông máu Tăng tính thấm thành mạch tổn thương nội mạc gây phù tổ chức kẽ, kích thích nguyên bào sợi và tăng tạo xơ của tổ chức xung quanh Do vậy, giai đoạn sớm của bệnh được đặc trưng bởi phù nề tổ chức tiếp đến là xơ hóa Số lượng các mao mạch ở da giảm quá trình xơ hóa Các mao mạch còn lại giãn và tăng sinh để bù trừ dinh dưỡng cho nuôi dưỡng mô, quan và giãn mao mạch có thể nhìn thấy được đặc biệt rõ ở vùng mầm chân móng tay Sưng bàn tay, ngón tay □ □ Đọc run lưỡi các phụ âm □ □ Ngắn hãm lưỡi □ □ Calci hóa dưới da □ □ Giãn mạch □ □ Bất thường sắc tố vùng bụng □ □ Điểm chảy máu ở da □ □ Raynauld □ □ Sẹo rỗ đầu ngón □ □ Hoại tử đầu ngón □ □ Loét đầu ngón □ □ Độ nắm ngón tay tối đa Phải mm Trái mm Độ mở ngón tay tối đa Phải mm Trái mm Độ mở miệng 3.4 Cơ xương khớp (1 = có; = không) - Đau khớp - Biến dạng khớp - Hạn chế vận động khớp 3.5 Hô hấp (1 = có; = không) - Ho - Rì rào phế nang giảm - Ran - Tần số thở (lần/phút) 3.6 Tim mạch: (1 = có; = không) - Mạch (nhịp/ phút) - Huyết áp (mmHg) - Đau ngực - Đánh trống ngực - Tiếng tim bất thường (Ghi rõ nếu có: - Khó thở (1 = khơng; = gắng sức; = hoạt động trung bình; = liên tục) 3.7 Thận (1 = có; = không) - Đau ít - Đái máu 3.8 Tiêu hóa (1 = có; = không - Ợ chua - Nuốt khó - Táo bón - Ỉa lỏng Cận lâm sàng 4.1 Công thức máu - Hồng cầu (T/l): - Trung tính (%): - Hb (g/l): - Lympho (%): - Hematocrit (l/l): - Mono (%): - Tiểu cầu (G/l0: - Acid (%): - số lượng bạch cầu (G/l): - Bazó (%): 4.2 Sinh hóa - Ure (mmol/l): - LDL (mmol/l): - Creatimin (mmp;l): - ALT (Ul/l) - Glucose (mmol/l): - CK (Ul/l): - Protein (g/l): - CK (Ul/l): - Albumin (g/l): - Na* (mmol/l): - A/G: - K+ (mmol/l): - Cholesterol (mmol/l): - Cl- (m mel/l): - Triglycerid (mmol): - Ca++ (mmol/l): - HDL (mmol/l): - Ca++ ion (mmol/l): 4.3 Nước tiểu - Protein (g/l): - Hồng cầu (TB/ml): - Glucose (g/l): - Bạch cầu (TB/l): 4.4 XQ tim phổi: - Bóng tim to: (1 = có; = không) - Cung DM phồng (1 = có; = không) - Xơ phổi (1 = có; = không) 4.5 Chức hô hấp - FVC: - FEV1/FVC: 4.6 Điện tâm đồ 4.7 Siêu âm tim - Áp lực động mạch phổi (mmHg): - Tràn dịch màng tim (1 = lít; = vừa; = nhiều; = không) - Tổn thương van tim: (1 = có; 2= không) Xét nghiệm miễn dịch Hiệu giá…UI/l Anti Scl-70 Kết quả HEP-2: Có Không □ □ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MAI DUNG §IỊU TRị XƠ CứNG Bì Hệ THốNG BằNG AZATHIOPRIN PHốI HợP VớI CORTICOID TạI BệNH VIệN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐộI 108 Chuyên ngành : Da liễu Mã số : 60720152 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đặng Văn Em TS: Bùi Thị Vân HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới: PGS.TS Đặng Văn Em và TS Bùi Thị Vân, là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình cho quá trình học tập, nghiên cứu cũng đóng góp những ý kiến quý báu giúp hoàn thành tốt luận văn này Các thầy giáo, cô giáo bộ môn Da Liễu - Trường đại học Y Hà Nội và khoa Da Liễu - Dị ứng bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã giúp đỡ, hướng dẫn, chỉ bảo cho quá trình học tập và nghiên cứu khoa học Các cán bộ công nhân viên Bệnh viện Da Liễu Trung ương bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã giúp đỡ quá trình thu thập số liệu để thực hiện đề tài nghiên cứu này Tôi bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới: Ban giám hiệu, phòng đào tạo Sau đại học, Bộ môn Da liễu Trường Đại học Y Hà Nội Phòng đào tạo Bệnh viện Da Liễu Trung ương Đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình học tập cũng thực hành lâm sàng Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn và tình cảm thân thương nhất tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã cổ vũ, giúp đỡ, khích lệ, động viên và là chỗ dựa vững chắc cho vượt qua những khó khăn suốt thời gian học tập và nghiên cứu để đạt được kết quả ngày hôm Một lần xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 25 tháng 12 năm 2015 Tác giả Nguyễn Thị Mai Dung LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Thị Mai Dung, học viên cao học khóa 22, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Da liễu, xin cam đoan: Đây là luận văn bản thân trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Đặng Văn Em TS Bùi Thị Vân Nghiên cứu này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam Các số liệu và thông tin nghiên cứu hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận của sở nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này Hà Nội, ngày 25 tháng 12 năm 2015 Tác giả luận văn Nguyễn Thị Mai Dung CÁC CHỮ VIẾT TẮT ANA Anti Nuclear Antibodies DLCO Kháng thể kháng nhân Diffusing lung Capacity For Cacbon Monoxide ds-DNA Khả khuyếch tán khí CO Double-stranded deoxyribonucleic acid ELISA Kháng thể kháng chuỗi xoắn kép Enzyme-linked immunosorbent assay FEV1 Xét nghiệm miễn dịch hấp thụ gắn men Forced expirato ry volume in one second FRC Thể tích thở gắng sức giây đầu tiên Functional Re sidual Capa City FVC Dung tích cặn chức Forced Vital Capacity HbsAg Dung tích sống gắng sức Hepatitis B surface antigen HCV HEP-2 Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B Hepatitis C virus (Virus viêm gan C) Human larynx epithelioma cancer cell HLA Tế bào ung thư quản người Human leukocytes antigen IFNα IL MHC Kháng nguyên bạch cầu người Interferon alpha Interleukin Major histocompatibility complex MRSS Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu Modified Rodnan skin score RV Điểm Rodnan cải tiến Re Sidual Volume TLC Thể tích khí cặn Total lung Capacity TNF- α Dung tích toàn phổi Tumor necrosis factor XCBHT Yếu tố hoại tử u Xơ cứng bì hệ thống MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐÊ TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh xơ cứng bì hệ thống 1.1.1 Lịch sử bệnh và các quan niệm về bệnh xơ cứng bì hệ thống .3 1.1.2 Đặc điểm dịch tễ 1.1.3 Căn nguyên và chế bệnh sinh 1.1.4 Đặc điểm lâm sàng của xơ cứng bì hệ thống .11 1.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng xơ cứng bì hệ thống .17 1.1.6 Chẩn đoán và phân loại bệnh xơ cứng bì hệ thống .19 1.1.7 Điều trị xơ cứng bì hệ thống 20 Xơ cứng bì hệ thống cho đến sinh bệnh học vẫn chưa thật rõ ràng nên việc điều trị chưa khỏi hoàn toàn Chủ yếu là hạn chế sự tiến triển của bệnh, kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh ở các mức độ khác [5],[42] Điều trị xơ cứng bì nhằm mục đích sau: 20 1.1.8 Tiến triển và tiên lượng bệnh 21 1.2 Liệu pháp corticoid và azathioprin điều trị XCBHT .21 1.2.1 Liệu pháp corticoid 21 1.2.2 Azathioprin điều trị XCBHT 23 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Đối tượng nghiên cứu .26 2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ cứng bì hệ thống theo ACR 1980 .26 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 26 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ .26 2.2 Phương pháp nghiên cứu 27 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .27 2.2.2 Cỡ mẫu 27 2.2.3 Vật liệu nghiên cứu .28 2.2.4 Kỹ thuật thu thập số liệu 28 2.3 Xử lý số liệu 31 2.4 Cách khống chế sai số nghiên cứu 32 2.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu .32 2.6 Đạo đức nghiên cứu 32 2.7 Hạn chế của đề tài 32 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng XCBHT .33 3.1.1 Một số yếu tố liên quan .33 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 35 3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 41 3.2 Hiệu quả điều trị XCBHT bằng azathioprin kết hợp corticoid .43 3.2.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu của nhóm .43 3.2.2 Hiệu quả điều trị xơ cứng bì hệ thống 44 BÀN LUẬN 54 4.1 Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 54 4.1.1 Một số yếu tố liên quan .54 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 56 4.2 Hiệu quả điều trị cứng bì hệ thống 65 4.2.1 Một số đặc điểm về đối tượng nghiên cứu của hai nhóm 65 4.2.2 Hiệu quả điều trị của nhóm nghiên cứu .65 4.2.3 So sánh hiệu quả điều trị giữa hai nhóm .72 4.2.4 So sánh tác dụng không mong muốn của nhóm .79 KẾT LUẬN 81 KIẾN NGHỊ 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO .84 DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố XCBHT theo độ tuổi (n = 60) 33 Bảng 3.2 Liên quan giữa giới tính và tuổi (n=60) .33 Bảng 3.3 Tỉ lệ bệnh nhân có rối loạn tự kháng thể (n=60) .42 Bảng 3.4 So sánh đặc điểm của NNC và NĐC trước điều trị 43 Bảng 3.5 So sánh tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR ở hai nhóm 44 Bảng 3.6 Kết quả cải thiện lâm sàng theo ARC (n=28) 44 Bảng 3.7 Hiệu quả điều trị các tổn thương da, mạch máu (n=28) 44 Bảng 3.8 Hiệu quả điều trị dày da theo điểm mRodnan (n=28) 45 Bảng 3.9 Hiệu quả điều trị tổn thương quan khác (n=28) 45 Bảng 3.10 Hiệu quả điều trị tổn thương chức tạo máu (n=28) 47 Bảng 3.11 Hiệu quả điều trị các tổn thương thận và chức thận (n=28) 47 Bảng 3.12.Thay đổi men gan và đạm máu (n=28) .47 Bảng 3.13 Hiệu quả điều trị các tổn thương và khớp (n=28) .48 Bảng 3.14 So sánh cải thiện lâm sàng của nhóm theo ACR 48 Bảng 3.15 So sánh hiệu quả điều trị độ dày da qua điểm mRodnan (n=60) 49 Bảng 3.16 So sánh cải thiện các biểu hiện da khác và mạch máu .50 Bảng 3.17 So sánh hiệu quả điều trị tổn thương hô hấp của nhóm 50 Bảng 3.18 So sánh hiệu quả điều trị tổn thương tim mạch của nhóm 51 Bảng 3.19 So sánh hiệu quả điều trị các tổn thương và khớp của nhóm 51 Bảng 3.20 So sánh hiệu quả điều trị các triệu chứng tiêu hóa của nhóm 52 Bảng 3.21 So sánh hiệu quả điều trị tổn thương chức tạo máu của nhóm 52 Bảng 3.22 So sánh hiệu quả điều trị chức gan của nhóm 52 Bảng 3.23 Tác dụng không mong muốn của thuốc lâm sàng 53 Bảng 3.24 Tác dụng không mong muốn của thuốc xét nghiệm lâm sàng .53 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố XCBHT theo nghề nghiệp (n=60) 34 Biểu đồ 3.2 Phân bố XCBHT theo thời gian mắc bệnh (tuổi bệnh) (n=60)35 Biểu đồ 3.3 Lý vào viện (n=60) 35 Biểu đồ 3.4 Triệu chứng lâm sàng đầu tiên (n=60) 36 Biểu đồ 3.5 Các tổn thương da và mạch máu XCBHT (n=60) 37 Biểu đồ 3.6 Phân bố vị trí tổn thương da XCBHT (n=60) .38 Biểu đồ 3.7 Phân bố theo mức độ bệnh (Theo Clement và cs -1993) (n=60) 38 Biểu đồ 3.8.Triệu chứng lâm sàng các quan khác (n=60) .39 Biểu đồ 3.9 Các quan tổn thương gặp XCBHT (n=60) 40 Biểu đồ 3.10 Các thay đổi huyết học, sinh hóa (n=60) 41 Biểu đồ 3.11 Tổn thương phổi phim X-quang ngực thẳng (n=60) 41 Biểu đồ 3.12 Tổn thương tim siêu âm tim (n=60) .42 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơ chế sinh bệnh học và tiến triển của XCBHT .7 Hình 1.2 Sơ đồ biểu thị mối liên quan giữa các yếu tố chế 11 Hình 1.3 Sơ đồ chuyển hóa azathiopin [81] 24 PHỤ LỤC 1: MỘT SỚ HÌNH ẢNH CỦA BỆNH NHÂN Hình 1: Hình ảnh nan hoa Hình 2: Hình ảnh sẹo rỗ đầu ngón Hình 3: Thay đổi sắc tố da Hình 4: Tổn thương da ở bệnh nhân XCBHT 29,34-42,107 1-28,30-33,43-100,102-106